CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

ESTRADERM MX 25; 0,75 mg; 25 µg/24 h; system transdermalny ESTRADERM MX 50; 1,5 mg; 50 µg/24 h; system transdermalny ESTRADERM MX 100; 3 mg; 100 µg/24 h; system transdermalny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Systemy transdermalne zawierają 0,75 mg lub 1,5 mg lub 3 mg estradiolu (Estradiolum) w postaci

estradiolu półwodnego.

Wielkość dawek	Estraderm MX 25	Estraderm MX 50	Estraderm MX 100
Nominalna szybkość uwalniania estradiolu	25 mikrogramów/ dobę	50 mikrogramów/ dobę	100 mikrogramów/ dobę
Zawartość estradiolu	0,75 mg	1,5 mg	3,0 mg
Powierzchnia uwalniania produktu leczniczego	11 cm2	22 cm2	44 cm2
Nadruk (na stronie zewnętrznej)	CG GRG	CG GSG	CG GTG

Substancja czynna uwalniana jest z systemu transdermalnego przez 4 doby.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System transdermalny

ESTRADERM MX jest to cienki, płaski, wielowarstwowy, system terapeutyczny transdermalny

w postaci plastra do stosowania na nieuszkodzoną powierzchnię skóry. Plaster ten jest w kształcie kwadratu o zaokrąglonych rogach, umieszczony na folii ochronnej o większych niż system transdermalny rozmiarach. Warstwa przylepna zawierająca substancję czynną, pokryta jest poliestrową folią zewnętrzną i przylega bezpośrednio do skóry. Substancja czynna przenika przez skórę z warstwy przylepnej i dostaje się bezpośrednio do krwiobiegu.

Przekrój

Folia zewnętrzna



Warstwa przylepna zawierająca substancję czynną

Folia ochronna

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

• Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie.

• Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości, a które nie tolerują lub dla których przeciwwskazane są inne produkty lecznicze stosowane w profilaktyce osteoporozy (Patrz także punkt 4.4).

  Doświadczenie w leczeniu kobiet po 65 roku życia jest ograniczone.

2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku

Podczas rozpoczynania i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy czas (patrz punkt 4.4).

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ), w tym podawanie samych estrogenów lub podawanie estrogenów i progestagenu w leczeniu skojarzonym, należy stosować dopóty dopóki w każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko.

U kobiet, które obecnie nie przyjmują doustnych estrogenów lub u kobiet zmieniających leczenie z zastosowaniem przezskórnie podawanego estriadiolu, leczenie systemem terapeutycznym transdermalnym ESTRADERM MX można rozpocząć w dowolnym czasie. U kobiet, które obecnie przyjmują doustne estrogeny, leczenie systemem terapeutycznym transdermalnym ESTRADERM MX powinno rozpocząć się tydzień po zaprzestaniu doustnej hormonalnej terapii zastępczej lub wcześniej, jeśli w ciągu tego tygodnia pojawią się ponownie objawy menopauzy.

Produkt leczniczy ESTRADERM MX nalepia się 2 razy w tygodniu, tzn. zmieniając go co 3-4 dni. Leczenie należy rozpocząć od zastosowania najmniejszej dawki. Jeśli wybrana dawka nie znosi objawów niedoboru estrogenów, należy zastosować większą dawkę. Napięcie i bolesność piersi, krwawienia miesiączkopodobne, zatrzymanie płynów lub wzdęcia (jeśli utrzymują się dłużej niż

6 tygodni) wskazują na ogół, że dawka jest zbyt duża i wymaga zmniejszenia.

W profilaktyce osteoporozy zaleca się stosowanie produktu leczniczego ESTRADERM MX 50 lub ESTRADERM MX 100. ESTRADERM MX 25 stosuje się tylko u tych pacjentek, które nie tolerują większych dawek.

Schemat leczenia

ESTRADERM MX stosuje się w sposób ciągły (stosowany nieprzerwanie) lub w sposób cykliczny (tj. 3 tygodnie stosowania, po których następuje 1-tygodniowa przerwa w leczeniu).

U kobiet z zachowaną macicą leczenie estrogenem powinno być skojarzone z dodatkowym, podawaniem progestagenu (np. octan medroksyprogesteronu 10 mg, noretysteron 5 mg, octan noretysteronu 1 do 5 mg lub dydrogesteron 20 mg na dobę).

W przypadku cyklicznego stosowania estradiolu, progestagen powinien być przyjmowany co najmniej przez 12-14 ostatnich dni w każdym 3-tygodniowym cyklu, tak aby 4 tydzień był wolny od podawania wymienionych produktów leczniczych.

W przypadku stosowania estradiolu w sposób ciągły, progestagen powinien być przyjmowany co najmniej przez 12-14 ostatnich dni w każdym 4-tygodniowym cyklu (dawkowanie ciągłe sekwencyjne). Krwawienie z odstawienia występuje zazwyczaj po 12 lub więcej dniach podawania progestagenu.

U kobiet z usuniętą macicą progestagen podaje się tylko w przypadku, kiedy obecne są ogniska

endometriozy resztkowej.

W przypadku, gdy pacjentka zapomni nalepić system transdermalny, powinna to uczynić najszybciej jak to tylko możliwe według stosowanego schematu leczenia. Przerwa w leczeniu mogłaby zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia lub plamienia.

Sposób użycia

Niezwłocznie po usunięciu folii ochronnej (patrz rycina poniżej), należy nalepić system transdermalny na czystą, suchą i nieuszkodzoną skórę.





Skóra wybranego miejsca powinna jak najmniej marszczyć się podczas ruchów ciała (np. pośladki, biodra lub skóra brzucha). Powinna być także osłonięta ubraniem, ponieważ należy unikać długotrwałego działania światła słonecznego na system terapeutyczny transdermalny przylepiony na skórę.

Dotychczasowa praktyka wskazuje, że w porównaniu z innymi miejscami stosowania, mniej podrażnień skóry występuje na pośladkach. Z tych względów zaleca się nalepianie systemu transdermalnego na pośladki.

Powierzchnia skóry nie powinna być natłuszczona ani podrażniona.

Systemu terapeutycznego transdermalnego ESTRADERM MX nie należy nalepiać na skórę piersi.

System terapeutyczny transdermalny należy każdorazowo nalepiać w innym miejscu.

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i wątroby.

Wszystkie produkty estrogenowe są przeciwwskazane u pacjentek z ostrą chorobą wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy (patrz punkt 5).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować produktu leczniczego ESTRADERM MX u dzieci i młodzieży.

3. Przeciwwskazania

• Rozpoznany rak piersi, rak piersi w wywiadzie lub podejrzenie tej choroby,

• Rozpoznanie lub podejrzenie zależnych od estrogenów nowotworów złośliwych (np. rak

  endometrium),

• Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych,

• Nieleczony rozrost endometrium,

• Podawana w wywiadzie lub aktualnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

  (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna),

• Znane zaburzenia świadczące o zwiększonej skłonności do powstawania zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny, patrz punkt 4.4),

• Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego),

• Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki testów wątrobowych nie powróciły do normy,

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w

  punkcie 6.1,

• Porfiria.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Hormonalną terapię zastępczą (HTZ) można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów menopauzy niekorzystnie wpływających na jakość życia pacjentki. Przynajmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ i kontynuować leczenie tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko związane z jego stosowaniem.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak z uwagi na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być wyższy niż u pacjentek starszych.

Badanie lekarskie, obserwacja

Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad indywidualny i rodzinny. Badanie przedmiotowe (włącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz na przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące danego produktu leczniczego. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzenie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowywane indywidualnie.

Pacjentki należy poinformować o tym, że wszelkie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce (patrz punkt 4.4 Rak piersi). Badania dodatkowe, w tym odpowiednie techniki obrazowania, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętymi metodami wykonywania badań przesiewowych, w sposób zmodyfikowany zależnie od potrzeb klinicznych danej osoby.

Stany, które wymagają obserwacji

Pacjentkę należy poddać starannej obserwacji w razie obecności wymienionych poniżej stanów w danym momencie lub w przeszłości i (lub) zaostrzenia ich w ciąży lub w trakcie poprzedniego leczenia hormonalnego. Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania produktu leczniczego ESTRADERM MX. Chodzi tu szczególnie o następujące stany:

• mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza,

• czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych (patrz niżej),

• czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów hormonozależnych, np. rak piersi u bliskich krewnych

  (matka, siostra),

• nadciśnienie tętnicze,

• zaburzenia nerek lub wątroby (np. gruczolak wątroby),

• cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez zajęcia naczyń,

• kamica żółciowa,

• migrena lub (ciężkie) bóle głowy,

• toczeń rumieniowaty układowy,

• rozrost endometrium w wywiadzie (patrz niżej),

• padaczka,

• astma,

• otoskleroza.

  Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia:

  Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania oraz w następujących sytuacjach:

• żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby,

• istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego,

• wystąpienie bólów typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości,

• ciąża.

  Rozrost i rak endometrium

  U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższe okresy czasu. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest od 2 do 12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet nie stosujących tych produktów leczniczych, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów (patrz punkt 4.8). Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat.

  Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu 12 dni w miesiącu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą, zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami.

  Dla systemów transdermalnych uwalniających więcej niż 50 μg estrogenów na dzień, ochronne działanie dodatkowych progestagenów na endometrium nie zostało udowodnione.

  W pierwszych miesiącach leczenia może dojść do wystąpienia plamienia lub krwawienia śródcyklicznego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia raka endometrium.

  Stymulacja wyłącznie estrogenami może doprowadzić do transformacji przedrakowej lub złośliwej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego zaleca się dodatkowo podawanie progestagenów u kobiet, które przebyły histerektomię z powodu endometriozy, i u których istnieją resztkowe ogniska endometriozy.

  Rak piersi

  Dane zbiorcze sugerują wzrost wystąpienia ryzyka raka piersi u kobiet stosujących złożone, estrogenowo-progestagenowe produkty lecznicze oraz prawdopodobnie HTZ opartą na podawaniu samego estrogenu, w zależności od czasu trwania HTZ.

  Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

  Wyniki randomizowanego, kontrolowanego placebo badania Women’s Health Initiative (WHI) i obserwacje epidemiologiczne są zgodne co do zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet stosujących HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej, które pojawia się po około 3 latach leczenia (patrz punkt 4.8).

  Monoterapia estrogenami

  Badanie WHI nie wykazało zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. Większość badań epidemiologicznych wykazało niewielkie zwiększenie ryzyka raka piersi. Było ono jednak znacznie mniejsze w porównaniu z ryzykiem dotyczącym pacjentek stosujących terapię skojarzoną estrogenowo-progestagenową (patrz punkt 4.8).

  Zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale

  powraca do normy w ciągu kilku lat (najdalej pięciu) po zaprzestaniu leczenia.

  HZT, a w szczególności złożona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi.

  Nowotwór jajnika

  Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi.

  Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych produktów u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów.

  Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem (patrz punkt 4.8).

  Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

  Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych (patrz punkt 4.8).

  U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

  Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, długotrwałe unieruchomienie, znaczną otyłość (wskaźnik masy ciała WMC > 30 kg/m), ciąża, okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ.

  Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby

  zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia

  pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca przerwanie HTZ na 4 do 6 tygodni wcześniej. Nie

  należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej.

  Kobietom, u których wcześniej nie wystąpiła ŻChZZ, których krewny pierwszego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka C lub białka S bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane.

  U kobiet przewlekle stosujących przeciwzakrzepowe produkty lecznicze należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści.

  Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu leczenia, produkt leczniczy należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeśli stwierdzą u siebie wystąpienie ewentualnych objawów zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny bezzwłocznie zgłosić się do lekarza.

  Choroba wieńcowa (choroba niedokrwienna serca)

  Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet, u których wystąpiła lub nie choroba niedokrwienna serca, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami.

  Terapia skojarzona estrogenowo-progestagenowa

  W trakcie HTZ w postaci terapii estrogenowo-progestagenowej względne ryzyko choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone. W związku z tym, że początkowe, całkowite ryzyko choroby wieńcowej jest silnie uzależnione od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym ilość dodatkowych zachorowań na chorobę wieńcową z powodu stosowania HTZ w postaci terapii skojarzonej estrogenowo-progestagenowej jest bardzo mała, ale będzie zwiększać się wraz z wiekiem.

  Monoterapia estrogenami

  W randomizowanych, kontrolowanych badaniach nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia

  choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię samymi estrogenami.

  Udar niedokrwienny

  Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem oraz terapia samymi estrogenami są związane z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub w miarę upływu czasu od menopauzy. Ponieważ jednak wyjściowe ryzyko udaru jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz punkt 4.8).

  Ciężkie reakcje anafilaktyczne, rzekomoanafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy

  Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych występujących na różnych etapach leczenia estradiolem i wymagających nagłej pomocy medycznej. Reakcje te obejmowały skórę (pokrzywka, świąd, obrzęk twarzy, gardła, warg, języka, skóry i obrzęk okostnej oczodołu) i układ oddechowy (zaburzenia oddychania) lub układ pokarmowy (ból brzucha, wymioty).

  Po wprowadzeniu produktu leczniczego ESTRADERM MX do obrotu obserwowano przypadki obrzęku naczynioruchowego z zajęciem oczu, powiek, twarzy, krtani, gardła, języka i kończyn (dłoni, nóg, kostek i palców rąk), przebiegającego z pokrzywką lub bez i wymagającego interwencji medycznej. Jeśli obrzęk naczynioruchowy obejmuje język, głośnię lub krtań, może dojść do

  niedrożności dróg oddechowych. Pacjentki, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy po leczeniu

  estradiolem nie powinny ponownie stosować produktu leczniczego ESTRADERM MX.

  Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym.

  Inne stany

• Stosowanie estrogenów może prowadzić do zatrzymania płynów w związku, z czym pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek należy starannie obserwować.

• Kobiety z wcześniej istniejącą hipertójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas estrogenowej terapii u kobiet z tym zaburzeniem.

• Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (ang. TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej, mierzonej stężeniem jodu związanego z białkami (ang. PBI), stężeniem T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Dochodzi do spadku wychwytu T3 na żywicy, co jest konsekwencją zwiększonego stężenia TBG. Nie stwierdza się zmian stężenia wolnej T4 i T3. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Nie stwierdza się zmian stężenia hormonów w postaci niezwiązanej lub biologicznie czynnej. Może dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek w osoczu (angiotensynogenu, substratu reniny, alfa-1- antytrypsyny, ceruloplazminy).

• Pacjentki, u których rozwija się uczulenie kontaktowe na którykolwiek składnik systemu terapeutycznego transdermalnego, powinny zostać uprzedzone o możliwej ciężkiej reakcji nadwrażliwości w razie kontynuowania ekspozycji na czynnik wywołujący tę nadwrażliwość.

• Mimo, iż dotychczasowe obserwacje sugerują, że estrogeny, w tym estradiol podawany przezskórnie, nie mają wpływu na metabolizm węglowodanów, do czasu uzyskania dalszych informacji należy monitorować pacjentki z cukrzycą podczas rozpoczynania leczenia.

• Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości.

• Należy poinformować pacjentki, że ESTRADERM MX nie jest antykoncepcyjnym produktem

  leczniczym ani też nie powoduje przywrócenia płodności.

• Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na temat zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie leczenia skojarzonego lub samymi estrogenami po 65 roku życia.

  Osteoporoza

  Przy rozpoczynaniu HTZ w celu zapobiegania osteoporozie, należy bardzo dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka dla pacjentki. Jeśli ryzyko przewyższa oczekiwane korzyści, należy rozważyć ewentualne alternatywne sposoby leczenia. Zaleca się okresowe oceny celowości dalszego leczenia.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm estrogenów i progestagenów może zostać nasilony w przypadku równoczesnego stosowania substancji, które są znane jako aktywatory enzymów uczestniczących

w metabolizmie substancji czynnej, zwłaszcza enzymów cytochromu P-450 – takich jak produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina), oraz produkty lecznicze przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz).

Estradiol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4 takich jak ketokonazol, erytromycyna lub ritonawir może spowodować zwiększenie pola pod krzywą (AUC) estradiolu o około 50%.

Należy zachować ostrożność, jeśli pacjentka otrzymuje inhibitory proteazy (np. rytonawir

i nelfinawir), o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami enzymów cytochromu P-450, ale kiedy

są stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące.

Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą nasilać

metabolizm estrogenów i progestagenów.

Podczas stosowania systemów transdermalnych w HTZ, nie występuje efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, w związku z czym, na estrogeny podawane przezskórnie mniejszy wpływ wywierają substancje indukujące działanie enzymów niż w przypadku tych samych hormonów podawanych doustnie.

Pod względem klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może zmniejszać ich działanie oraz prowadzić do nieregularnych krwawień z macicy.

Zastosowanie estrogenów może wpłynąć na zmianę niektórych wyników badań laboratoryjnych, takich jak test tolerancji glukozy lub badań monitorujących czynność tarczycy.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt leczniczy ESTRADERM MX nie jest wskazany w okresie ciąży. Jeśli podczas stosowania systemów transdermalnych ESTRADERM MX wystąpi ciąża, należy natychmiast odstawić produkt leczniczy.

Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych odnoszących się do nieumyślnej ekspozycji płodu na estrogeny nie wskazują na działanie teratogenne lub fetotoksyczne.

Karmienie piersią

Produkt leczniczy ESTRADERM MX nie jest wskazany w okresie karmienia piersią.

Płodność

Nie dotyczy.

7. Działania niepożądane

Informacje odnośnie działań niepożądanych pochodzące z różnych źródeł, włączając badania kliniczne i obserwacje prowadzone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy, działania niepożądane zostały pogrupowane ze względu na częstość występowania, najczęściej występujące na początku. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); w tym pojedyncze przypadki i częstość nieznaną (nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstość nieznana* (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych)
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)			Rak piersi
Zaburzenia układu immunologiczn ego					Reakcje rzekomoanafil aktyczne (5)	Nadwrażliw ość (włączając reakcję anafilaktycz ną i obrzęk naczynioruc howy)
Zaburzenia psychiczne						Depresja, nerwowość, chwiejność emocjonalna , zaburzenia libido
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy	Zawroty głowy			Migrena
Zaburzenia naczyniowe					Zator żylny, nadciśnienie, żylaki
Zaburzenia żołądka i jelit		Nudności, ból brzucha, wzdęcia				Wymioty, biegunka

	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do <1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstość nieznana* (niemożliwa do oszacowania na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych					Odbiegające od normy wyniki testów wątroby, żółtaczka cholestatyczna	Kamica żółciowa, choroba pęcherzyka żółciowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej					Kontaktowe zapalenie skóry, zmiany barwnikowe, uogólniony świąd skóry i wysypka	Łysienie, ostuda, pokrzywka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej				Ból kończyn (ból nóg (4))		Ból pleców
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Wzmożone napięcie piersi (1), krwawienie międzymiesi ączkowe (2,3)					Hiperplazja endometriu m, mięśniaki macicy, ból piersi, tkliwość piersi, bolesne miesiączkow anie, dysplazja włóknisto- torbielowata sutka, powiększeni e piersi, wydzielina z piersi
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja w miejscu stosowania* *			Obrzęk, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała

(*) Zgłaszane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

(**) Do reakcji w miejscu stosowania produktu leczniczego należy miejscowe krwawienie, zasinienie, pieczenie, uczucie dyskomfortu, suchość, wyprysk, obrzęk, rumień, zapalenie, podrażnienie, ból, grudki, parestezje, świąd, wysypka, przebarwienia skóry, pigmentacja skóry, opuchlizna, pokrzywka i powstawanie pęcherzy.

1. Objawy działania estrogenów, objawy przedawkowania produktu leczniczego.

2. Zazwyczaj występujące objawy przedawkowania estrogenów.

3. W przypadku odpowiedniego skojarzenia estrogenu z progestagenem, występują regularne krwawienia, tak jak w cyklu menstruacyjnym. Tak jak w przypadku innych terapii estrogenem, estrogenowe leczenie transdermalne może wywołać hiperplazję endometrium chyba, że estrogeny są podawane z progestagenem w odpowiedniej dawce.

4. Niezwiązane z chorobą zakrzepowo-zatorową i zazwyczaj przemijające, trwające

   3-6 tygodni. Jeśli objawy się utrzymują, należy zmniejszyć dawkę estrogenów.

5. Niektóre pacjentki, u których w wywiadzie stwierdzono alergie i zaburzenia alergiczne.

Ryzyko raka piersi

• Maksymalnie 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących leczenie

  skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat.

• Wszelki wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest znacząco mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem.

• Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

• Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badania WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS (Million Women study) – Szacowany, dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

Zakres wiekowy (lata)	Dodatkowe przypadki na 1000 kobiet, w ogóle nie stosujących HTZ przez okres 5 lat*	Współczynnik ryzyka i 95% CI#	Dodatkowe przypadki na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez okres 5 lat (95% CI)
		HTZ samymi estrogenami
50-65	9-12	1.2	1-2 (0-3)
		Leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem
50-65	9-12	1.7	6 (5-7)

# Całkowity współczynnik ryzyka. Współczynnik ryzyka nie jest stały, ale będzie wzrastał wraz z

czasem trwania leczenia.

Uwaga: Ponieważ częstość występowania raka piersi jest różna w różnych krajach UE, liczba

dodatkowych przypadków raka piersi będzie się także proporcjonalnie zmieniać.

*Na podstawie wyjściowej częstości występowania w krajach rozwiniętych.

Amerykańskie badania WHI – dodatkowy wzrost ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania leczenia

Zakres	Częstość występowania na	Współczynnik ryzyka i	Liczba dodatkowych
wiekowy	1000 kobiet w grupie	95% CI	przypadków na 1000
(lata)	placebo przez 5 lat		pacjentek stosujących HTZ
	stosowania		przez 5 lat (95% CI)

Zakres wiekowy (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo przez 5 lat stosowania	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez 5 lat (95% CI)
		Terapia samymi skoniugowanymi estrogenami końskimi (CEE)
50-79	21	0.8 (0.7 – 1.0)	-4 (-6 – 0)*
		Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem CEE+MPA ‡
50-79	17	1.2 (1.0 – 1.5)	+4 (0 – 9)

‡Po tym, jak analizę danych ograniczono do kobiet nie stosujących HTZ przed badaniem, nie stwierdzono wzrostu ryzyka w ciągu pierwszych 5 lat leczenia; po upływie 5 lat ryzyko to było większe niż u kobiet nie stosujących terapii.

*Badanie WHI u kobiet po usunięciu macicy, w którym nie obserwowano wzrostu ryzyka raka piersi

Ryzyko raka endometrium

Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą

Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi około 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą nie stosujących HTZ.

U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost

ryzyka raka endometrium (patrz punkt 4.4).

W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się od 5 do 55 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium (współczynnik ryzyka 1,0 (0,8 – 1,2)).

Nowotwór jajnika

Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny i lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika (patrz punkt 4.4).

Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet w wieku od 50 do 54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet w wieku od 50 do 54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet.

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej (patrz punkt 4.4). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI:

Badania WHI – Dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia

Zakres wiekowy (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ
Doustne leczenie samymi estrogenami*
50-59	7	1.2 (0.6-2.4)	1 (-3 – 10)
Doustne leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem
50-59	4	2.3 (1.2 – 4.3)	5 (1 - 13)

*Badanie prowadzone z udziałem kobiet z usuniętą macicą

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem w wieku powyżej 60 lat (patrz punkt 4.4).

Ryzyko udaru niedokrwiennego

Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ.

To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem, patrz punkt 4.4.

Połączone dane z badań WHI – Dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego* w okresie 5 lat stosowania leczenia

Zakres wiekowy (lata)	Częstość występowania na 1000 kobiet w grupie placebo w okresie 5 lat	Współczynnik ryzyka i 95% CI	Liczba dodatkowych przypadków na 1000 pacjentek stosujących HTZ przez okres 5 lat
50-59	8	1.3 (1.1-1.6)	3 (1-5)

* Nie wprowadzono rozróżnienia pomiędzy udarem niedokrwiennym, a udarem krwotocznym

Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo-progestagenową:

• Udar niedokrwienny.

• Choroba pęcherzyka żółciowego.

• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty,

  plamica naczyniowa.

• Prawdopodobne otępienie po 65 roku życia (patrz punkt 4.4).

• Zespół suchego oka.

• Zmiana składu filmu łzowego.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem:

Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

8. Przedawkowanie

Ze względu na drogę podania, przedawkowanie estradiolu w przypadku stosowania produktu leczniczego Estraderm MX jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak przedawkowanie nastąpi, należy jak najszybciej odlepić system terapeutyczny transdermalny.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i leki wpływające na czynność układu płciowego; estrogeny naturalne i półsyntetyczne, produkty proste

Kod ATC: G03CA03

Przezskórne leczenie produktem leczniczym Estraderm MX dostarcza fizjologicznie występujący estrogen, czyli estradiol w postaci niezmienionej, bezpośrednio do krwiobiegu. Stężenie estradiolu zwiększa się do poziomu odpowiadającego stężeniu w okresie wczesnej fazy folikularnej

i utrzymuje się przez okres stosowania systemu transdermalnego, tj. 3-4 dni. W osoczu krwi stosunek stężeń estradiolu (E2) do estronu (E1) ulega odpowiednio zmianie z wartości między 1:5 i 1:2 do około 1:1, np. do wartości, jakie notuje się przed menopauzą u kobiet z prawidłowo funkcjonującymi jajnikami. W ten sposób ESTRADERM MX zapewnia fizjologiczną substytucję estrogenu.

Podobnie jak inne hormony steroidowe, estrogeny wywierają swe działanie metaboliczne wewnątrzkomórkowo. W komórkach narządów docelowych, estrogeny oddziałują na swoiste receptory, tworząc kompleks, który zmienia transkrypcję genów, a następnie syntezę białek. Receptory takie znaleziono w różnych narządach, tj. podwzgórzu, przysadce mózgowej, pochwie, cewce moczowej, macicy, gruczołach piersiowych, wątrobie oraz w osteoblastach.

W okresie od pokwitania do menopauzy, estradiol, który wytwarzany jest głównie przez komórki pęcherzyków jajnikowych, jest najaktywniejszym estrogenem. Po menopauzie, kiedy jajniki zaprzestają swej czynności, wytwarzane są jeszcze tylko niewielkie ilości estradiolu. Dzieje się to drogą aromatyzacji androstendionu i w mniejszym stopniu testosteronu, przy współudziale enzymu aromatazy, powstaje odpowiednio estron i estradiol. Estron jest następnie przekształcany w estradiol przez enzym dehydrogenazę 17-hydroksysteroidową. Oba enzymy są obecne w tkance tłuszczowej, wątrobie i mięśniach szkieletowych.

U wielu kobiet zaprzestanie wytwarzania estradiolu przez jajniki powoduje objawy naczynioruchowe

(uderzenia gorąca), zaburzenia snu i postępujące zmiany zanikowe układu moczowo-płciowego. Zaburzenia te mogą być w dużym stopniu zlikwidowane za pomocą substytucyjnego leczenia estrogenami. Wykazano także, że stosowanie HTZ lub estrogenów jest skuteczne w zapobieganiu zmniejszania się grubości skóry, które obserwuje się po menopauzie.

Potwierdzono, że stosowanie zastępczej terapii estrogenowej zapobiega pomenopauzalnej utracie

masy kostnej szczególnie, jeśli terapia ta została rozpoczęta we wczesnej fazie przekwitania.

Po stosowaniu produktu leczniczego ESTRADERM MX przez 28 dni nie obserwowano wpływu na stężenie lub aktywność czynników wpływających na procesy krzepnięcia krwi,

tj. fibrynopeptydu A, fibrynogenu o dużej masie cząsteczkowej i antytrombiny III. Po tym 28- dniowym okresie, przezskórnie podawany estradiol nie powodował żadnych zmian w stężeniu znajdującego się we krwi substratu reniny, ani też globulin wiążących hormony płciowe, tyroksynę lub kortyzol. Jednakże stwierdzono, że już po 3-tygodniowym stosowaniu, przezskórnie podawany estradiol zmniejszał, w zależności od dawki, wydalanie z moczem wapnia i hydroksyproliny.

Estrogeny stosowane w monoterapii zwiększają częstość występowania rozrostu endometrium i niebezpieczeństwo rozwoju raka trzonu macicy. Badania wykazały, że w porównaniu do monoterapii estrogenem, dodanie progestagenu przez 10 lub więcej dni w okresie stosowania estrogenu w znacznym stopniu zmniejsza częstość występowania przypadków rozrostu błony śluzowej macicy, a tym samym nieregularnego krwawienia i rozwoju raka trzonu macicy.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Stężenia estradiolu w osoczu krwi w stanie równowagi dynamicznej, są osiągane w ciągu

8 godzin po zastosowaniu produktu leczniczego ESTRADERM MX 50 na skórę i pozostają niezmienione przez 4 doby. U zdrowych kobiet po menopauzie średnie stężenie E2 w stanie równowagi dynamicznej dla produktu leczniczego ESTRADERM MX 50 wynosi 41 pg/ml, co odpowiada średniemu zwiększeniu stężenia o 37 pg/ml w stosunku do wartości podstawowej 4 pg/ml (zakres 2,1-9,0 pg/ml). Stosunek stężeń E2:E1 wzrasta z wartości 0,3 w okresie pomenopauzalnym do wartości 1,3, która jest zbliżona do wartości stosunku stężeń fizjologicznych E2:E1, jaką obserwuje się u kobiet przed menopauzą z prawidłowo funkcjonującymi jajnikami. U pacjentek po menopauzie, stosujących produkt leczniczy ESTRADERM MX 50 dwa razy w tygodniu, nieprzerwanie przez 12 tygodni, pod koniec fazy leczenia średnie stężenie E2 w osoczu wzrosło o 36 pg/ml ponad wartość podstawową, bez objawów świadczących o kumulacji E2.

W przypadku stosowania produktu leczniczego ESTRADERM MX 25, stężenie E2 w osoczu było o połowę mniejsze od obserwowanego podczas stosowania produktu leczniczego ESTRADERM MX 50. Natomiast, w przypadku stosowania produktu leczniczego ESTRADERM MX 100, stężenie E2 w osoczu było ponad dwukrotnie większe, w porównaniu do tego, jakie uzyskiwane jest w czasie stosowania produktu leczniczego ESTRADERM MX 50.

W ciągu 24 godzin po odlepieniu systemu transdermalnego stężenia estradiolu powracają do wartości wyjściowych.

Dystrybucja

W osoczu estradiol jest wiązany z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) i albuminami. Tylko

część jego jest wolna i biologicznie czynna.

Metabolizm

Estradiol podany przezskórnie podlega takim samym przemianom jak hormon endogenny. Estradiol jest metabolizowany do estronu, a następnie – głównie w wątrobie – do estriolu, epiestriolu i estrogenów katecholowych, które następnie zostają skoniugowane z siarczanami i glukuronidami. Izoformy cytochromu 450 CYP1A2 i CYP3A4 katalizują hydroksylację estradiolu tworząc estriol. Estriol u ludzi jest glukuronidazowany przez UGT1A1 i UGT2B7.

Metaboliczny klirens osoczowy wynosi od 650 do 900 l/(dobę x m2). Estradiol metabolizowany jest przede wszystkim w wątrobie. Metabolity estradiolu mają o wiele mniejszą aktywność niż estradiol.

Eliminacja

Przeważająca ilość estradiolu i jego metabolitów jest wydalana z moczem. Okres półtrwania estradiolu w osoczu wynosi około 1 h. Wartości skoniugowanego estradiolu wydalonego z moczem powracają do wartości obserwowanych drugiego lub trzeciego dnia po odklejeniu systemu.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Profil toksycznego działania estradiolu i noretyndronu został dobrze udokumentowany. Długotrwałe, ciągłe podawanie estrogenów naturalnych lub sztucznych pewnym gatunkom zwierząt zwiększa częstość występowania raka piersi, macicy, szyjki macicy, pochwy, jąder i wątroby.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Warstwa przylepna zawierająca produkt leczniczy: izopropylu palmitynian, Durotak 326-1753. Warstwa zewnętrzna ochronna: polietylenu tereftalan/kopolimer etylenu i octanu winylu (PET/EVA- folia laminowana przezroczysta)

Warstwa zewnętrzna zabezpieczająca: polietylenu tereftalan (PET-folia pokryta silikonem)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Promienie ultrafioletowe (np. światło słoneczne)

Ekspozycja produktu leczniczego ESTRADERM MX na działanie promieni UV powoduje rozkład estradiolu. Należy unikać bezpośredniego działania światła słonecznego na system transdermalny przylepiony na skórę. Bezpośrednio po wyjęciu z saszetki, system transdermalny należy nalepić na skórę, a następnie przykryć odzieżą.

3. Okres ważności

2 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25 C.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

6 systemów transdermalnych w tekturowym pudełku.

Każdy system transdermalny umieszczony w zgrzewanym opakowaniu z folii papier/LDPE/Al/Surlyn

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Patrz punkt 4.2.

Zużyty system transdermalny ESTRADERM MX należy wyrzucić tak, aby był niedostępny dla dzieci.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJACY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Merus Labs Luxco II S.à.R.L. 26-28, Rue Edward Steichen L-2540 Luksemburg

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ESTRADERM MX 25: Pozwolenie nr 7028

ESTRADERM MX 50: Pozwolenie nr 7029

ESTRADERM MX 100: Pozwolenie nr 7030

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14 marca 1997

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 22 maj 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO