CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Targocid, 200 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji lub roztworu doustnego

Targocid, 400 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji lub roztworu doustnego

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 200 mg teikoplaniny, co odpowiada nie mniej niż 200 000 j.m. Po rozpuszczeniu proszku roztwór będzie zawierać 200 mg teikoplaniny w 3,0 ml.

Każda fiolka zawiera 400 mg teikoplaniny, co odpowiada nie mniej niż 400 000 j.m. Po rozpuszczeniu proszku roztwór będzie zawierać 400 mg teikoplaniny w 3,0 ml.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji lub roztworu doust- nego

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji lub roztworu doustnego: porowata, jed- norodna masa barwy kości słoniowej.

Rozpuszczalnik: przezroczysty, bezbarwny płyn.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Targocid jest wskazany do stosowania u dorosłych i u dzieci od momentu urodzenia w leczeniu poza- jelitowym następujących zakażeń (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1):

• zakażenia skóry i tkanek miękkich z powikłaniami,

• zakażenia kości i stawów,

• szpitalne zapalenie płuc,

• pozaszpitalne zapalenie płuc,

• zakażenia dróg moczowych z powikłaniami,

• infekcyjne zapalenie wsierdzia,

• zapalenie otrzewnej związane z ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (ang. continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD),

• bakteriemia występująca w związku z jednym z powyższych wskazań.

  Targocid jest również wskazany jako alternatywne leczenie doustne biegunki i zapalenia jelita gru- bego, związanych z zakażeniem Clostridium difficile.

  Jeśli to wskazane, teikoplaninę należy podawać w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi.

  Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakte- ryjnych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkę i czas trwania leczenia należy dostosować do rodzaju i stopnia ciężkości zakażenia oraz odpo- wiedzi klinicznej pacjenta i takich czynników, jak wiek pacjenta i czynność nerek.

Pomiar stężeń leku w surowicy

Stężenia teikoplaniny należy monitorować w stanie stacjonarnym po zakończeniu podawania dawki nasycającej, w celu potwierdzenia, że zostało osiągnięte minimalne stężenie w surowicy:

• w większości zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi, minimalne stężenia teikoplaniny wynoszą co najmniej 10 mg/l, jeśli pomiar wykonano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczo- wej (ang. High Performance Liquid Chromatography, HPLC) lub co najmniej 15 mg/l, jeśli zastosowano metodę immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym (ang. Fluorescence Po- larization Immunoassay, FPIA);

• w zapaleniu wsierdzia i innych ciężkich zakażeniach, minimalne stężenia teikoplaniny to 15- 30 mg/l podczas pomiarów metodą HPLC lub 30-40 mg/l, jeśli mierzono metodą FPIA.

  Aby zapewnić stabilność tych stężeń podczas leczenia podtrzymującego, kontrolę minimalnych stężeń teikoplaniny w osoczu można wykonywać co najmniej raz w tygodniu.

  Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek

  Wskazania	Dawka nasycająca		Dawka podtrzymująca
  	Schemat po-	Docelowe stę-	Dawka podtrzy-	Docelowe stężenia
  	dawania	żenia mini-	mująca	minimalne w czasie
  	dawki nasyca-	malne w		leczenia podtrzymu-
  	jącej	dniach		jącego
  		od 3 do 5
  	6 mg/kg masy ciała dożylnie lub domię- śniowo 3 razy, co 12 godzin	>15 mg/l1	6 mg/kg masy ciała dożylnie lub do- mięśniowo raz na dobę	>15 mg/l1 raz na tydzień
  - Zakażenia dróg moczowych z po- wikłaniami
  - Zakażenia kości	12 mg/kg	>20 mg/l1	12 mg/kg masy	>20 mg/l1
  i stawów	masy ciała do-		ciała dożylnie lub
  	żylnie 3 do 5		domięśniowo raz
  	razy, co 12 go-		na dobę
  	dzin
  - Infekcyjne zapa-	12 mg/kg	30 do 40 mg/l1	12 mg/kg masy	>30 mg/l1
  lenie wsierdzia	masy ciała do-		ciała dożylnie lub
  	żylnie 3 do 5		domięśniowo raz
  	razy, co 12 go-		na dobę
  	dzin

  • Zakażenia skóry i tkanek miękkich z powikłaniami

  • Zapalenie płuc

  1 Zmierzone za pomocą FPIA

  Dawkę należy dostosować do masy ciała, niezależnie od masy ciała pacjenta.

  Czas trwania leczenia

  Czas trwania leczenia należy określić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Uważa się, że w infekcyj- nym zapaleniu wsierdzia odpowiedni jest zwykle co najmniej 21-dniowy czas leczenia. Leczenia nie należy prowadzić dłużej niż 4 miesiące.

  Leczenie skojarzone

  Teikoplanina ma ograniczone spektrum działania przeciwbakteryjnego (bakterie Gram-dodatnie). Nie jest ona odpowiednia do stosowania w monoterapii w niektórych rodzajach zakażeń, chyba że patogen

  jest już określony i oznaczona jest jego wrażliwość lub istnieje duże podejrzenie, że najbardziej praw- dopodobny patogen (patogeny) będzie wrażliwy na leczenie teikoplaniną.

  Biegunka i zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridium difficile

  Zalecana dawka to 100 do 200 mg podawane doustnie dwa razy na dobę przez 7 do 14 dni.

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Modyfikacja dawki nie jest konieczna, chyba że występują zaburzenia czynności nerek (patrz poniżej).

  Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek

  Modyfikacja dawki nie jest konieczna aż do czwartego dnia leczenia, kiedy to dawkowanie należy do- stosować w celu utrzymania minimalnego stężenia w surowicy, wynoszącego co najmniej 10 mg/l mierzonego metodą HPLC (ang. High-Performance Liquid Chromatography) lub co najmniej 15 mg/l mierzonego metodą FPIA (ang. Fluorescence Polarization Immunoassay).

  Po czwartym dniu leczenia:

• w lekkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min): dawkę pod- trzymującą należy zmniejszyć o połowę, podając całą dawkę co drugi dzień lub połowę tej dawki raz na dobę;

• w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) oraz u pacjentów he- modializowanych: dawkę należy zmniejszyć do ⅓ zwykle stosowanej dawki, podając jednost- kową dawkę początkową co trzeci dzień lub ⅓ tej dawki raz na dobę.

  Teikoplanina nie jest usuwana podczas hemodializy.

  Pacjenci poddawani ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (ang. continuous ambulatory perito- neal dialysis, CAPD)

  Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki nasycającej 6 mg/kg masy ciała, w pierwszym tygodniu po- daje się 20 mg/l do worka z roztworem do dializy, w drugim tygodniu 20 mg/l do co drugiego worka, a następnie - w trzecim tygodniu 20 mg/l do worka pozostawianego na noc.

  Dzieci i młodzież

  Zalecenia dotyczące dawkowania są takie same u dorosłych i u dzieci w wieku powyżej 12 lat.

  Noworodki i niemowlęta w wieku do 2 miesięcy Dawka nasycająca

  Pojedyncza dawka 16 mg/kg masy ciała podana dożylnie w infuzji pierwszego dnia leczenia.

  Dawka podtrzymująca

  Pojedyncza dawka 8 mg/kg masy ciała dożylnie w infuzji raz na dobę.

  Dzieci (w wieku od 2 miesięcy do 12 lat) Dawka nasycająca

  Pojedyncza dawka 10 mg/kg masy ciała podana dożylnie co 12 godzin, powtarzana 3 razy.

  Dawka podtrzymująca

  Pojedyncza dawka 6-10 mg/kg masy ciała podana dożylnie raz na dobę.

  Sposób podawania

  Teikoplaninę należy podawać dożylnie lub domięśniowo. Dożylnie można podać roztwór we wstrzyk- nięciu trwającym od 3 do 5 minut albo w 30-minutowej infuzji.

  U noworodków należy stosować tylko metodę podawania w infuzji.

  W przypadku biegunki i zapalenia jelita grubego związanych z zakażeniem Clostridium difficile na- leży stosować podanie doustne.

  Instrukcja dotycząca rozpuszczania proszku i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na teikoplaninę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Teikoplaniny nie należy podawać dokomorowo. Reakcje nadwrażliwości

Po zastosowaniu teikoplaniny donoszono o ciężkich, zagrażających życiu reakcjach nadwrażliwości, czasami prowadzących do zgonu (np. wstrząs anafilaktyczny). Jeśli wystąpi reakcja nadwrażliwości na teikoplaninę, należy natychmiast przerwać leczenie i wdrożyć odpowiednie działania ratunkowe. Teikoplaninę należy stosować ostrożnie u pacjentów z nadwrażliwością na wankomycynę, ponieważ może wystąpić nadwrażliwość krzyżowa, w tym zakończony zgonem wstrząs anafilaktyczny.

Niemniej jednak stwierdzone w wywiadzie wystąpienie „zespołu czerwonego człowieka” (ang. “red man syndrome”) po podaniu wankomycyny nie jest przeciwwskazaniem do stosowania teikoplaniny.

Reakcje związane z infuzją

Rzadko (nawet podczas podania pierwszej dawki) obserwowano zespół czerwonego człowieka (zespół objawów, do których należą: świąd, pokrzywka, rumień, obrzęk naczynioruchowy, tachykardia, niedo- ciśnienie, duszność). Zatrzymanie lub spowolnienie infuzji może spowodować ustąpienie tych reakcji.

Reakcje związane z infuzją mogą być ograniczone, jeśli dawka dobowa nie jest podawana we wstrzyknięciu, ale w 30-minutowej infuzji.

Ciężkie niepożądane reakcje skórne (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

Po zastosowaniu teikoplaniny opisywano ciężkie reakcje skórne w tym zespół Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (ang. toxic epi- dermal necrolysis, TEN) i reakcję polekową z eozynofilią i objawami uogólnionymi (ang. drug reac- tion with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub zakończyć się zgonem (patrz punkt 4.8). Zgłaszano również przypadki wystąpienia ostrej uogólnionej osutki krost- kowej (ang. acute generalized exanthematous pustulosis, AGEP) po zastosowaniu teikoplaniny (patrz punkt 4.8). Podczas przepisywania produktu leczniczego pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkich reakcji skórnych (np. postępująca wysypka często z pęche- rzami lub zmianami na błonach śluzowych lub wysypka krostkowa lub jakikolwiek inny objaw nad- wrażliwości skóry) i poddawać ścisłej obserwacji. Jeśli występują objawy przedmiotowe i podmio- towe sugerujące ciężkie reakcje skórne leczenie teikoplaniną należy przerwać i rozważyć alternatywne leczenie.

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Teikoplanina ma ograniczone spektrum działania przeciwbakteryjnego (bakterie Gram-dodatnie). Nie jest ona odpowiednia do stosowania w monoterapii niektórych rodzajów zakażeń, chyba że pato- gen jest już określony i oznaczona jest jego wrażliwość lub istnieje duże podejrzenie, że najbardziej prawdopodobny patogen (patogeny) będzie wrażliwy na leczenie teikoplaniną.

W racjonalnym stosowaniu teikoplaniny należy wziąć pod uwagę spektrum działania przeciwbakteryj- nego, profil bezpieczeństwa i przydatność standardowego leczenia przeciwbakteryjnego w leczeniu konkretnego pacjenta. Na tej podstawie można się spodziewać, że w większości przypadków teikopla- ninę będzie można stosować w leczeniu ciężkich zakażeń u pacjentów, dla których standardowe dzia- łanie przeciwbakteryjne jest uważane za nieodpowiednie.

Małopłytkowość

Podczas stosowania teikoplaniny notowano występowanie małopłytkowości (patrz punkt 4.8). W cza- sie leczenia zaleca się okresowe badania hematologiczne, w tym pełną morfologię.

Nefrotoksyczność

U pacjentów leczonych teikoplaniną notowano nefrotoksyczność i niewydolność nerek (patrz punkt 4.8). Pacjentów z niewydolnością nerek otrzymujących teikoplaninę w schemacie podawania wysokiej dawki nasycającej, oraz tych którzy otrzymują teikoplaninę w skojarzeniu lub kolejno z in- nymi produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydy, kolistyna, amfoterycyna B, cyklosporyna i cisplatyna) należy dokładnie kontrolować, oraz wykonywać badanie słuchu (patrz „Ototoksyczność” poniżej) .

U pacjentów z niewydolnością nerek dawkę teikoplaniny należy zmodyfikować, ponieważ teikopla- nina jest wydalana głównie przez nerki (patrz punkt 4.2).

Ototoksyczność

Tak jak w przypadku innych glikopeptydów, u pacjentów leczonych teikoplaniną notowano ototok- syczność (głuchota i szumy uszne) (patrz punkt 4.8). Pacjentów, u których w trakcie leczenia teikopla- niną rozwinęły się objawy przedmiotowe lub podmiotowe zaburzeń słuchu lub uszkodzenia ucha we- wnętrznego, należy dokładnie badać i kontrolować, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia oraz jeśli występuje niewydolność nerek. Pacjentów otrzymujących teikoplaninę w skojarzeniu lub kolejno z innymi produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym i (lub) neurotoksycznym i oto- toksycznym (np. aminoglikozydy, kolistyna, amfoterycyna B, cyklosporyna, cisplatyna, furosemid i kwas etakrynowy) należy dokładnie kontrolować i jeśli nastąpi pogorszenie słuchu, ocenić korzyści z zastosowania teikoplaniny.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania teikoplaniny pacjentom, u których ko- nieczne jest skojarzone leczenie produktami leczniczymi o działaniu ototoksycznym i (lub) nefrotok- sycznym, gdy zaleca się regularne badania hematologiczne, badania czynności wątroby i nerek.

Nadkażenie

Podobnie jak po zastosowaniu innych antybiotyków, stosowanie teikoplaniny, szczególnie długo- trwałe, może spowodować dodatkowy rozwój drobnoustrojów niewrażliwych. W razie wystąpienia nadkażenia w okresie leczenia, należy zastosować odpowiednie środki.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących interakcji.

Roztwory teikoplaniny i aminoglikozydów wykazują niezgodności i zabronione jest ich mieszanie przed wstrzyknięciem, jednak oba roztwory wykazują zgodność w płynie dializacyjnym i można je podawać razem podczas leczenia zapalenia otrzewnej związanego z ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową.

Teikoplaninę należy stosować ostrożnie w skojarzeniu lub kolejno z innymi produktami leczniczymi

o znanym działaniu nefrotoksycznym i (lub) neurotoksycznym lub ototoksycznym. Są to np. aminogli- kozydy, kolistyna, amfoterycyna B, cyklosporyna, cisplatyna, furosemid i kwas etakrynowy (patrz punkt 4.4 „Nefrotoksyczność” i „Ototoksyczność”). Jednak nie ma dowodów synergicznej toksyczno- ści podczas stosowania w skojarzeniu z teikoplaniną.

W badaniach klinicznych teikoplaninę podawano wielu pacjentom, którzy jednocześnie przyjmowali różne produkty lecznicze, w tym antybiotyki, leki przeciwnadciśnieniowe, znieczulające, nasercowe i przeciwcukrzycowe bez dowodów wystąpienia niekorzystnych interakcji.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania teikoplaniny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję podczas stosowania dużych dawek

(patrz punkt 5.3): u szczurów była zwiększona liczba poronień i śmiertelność noworodków. Ryzyko

dla człowieka nie jest znane. Dlatego teikoplaniny nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie można wykluczyć ryzyka uszkodzenia ucha wewnętrznego i nerek płodu (patrz punkt 4.4).

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy teikoplanina przenika do mleka ludzkiego. Nie ma danych dotyczących przenikania teikoplaniny do mleka zwierząt. Decyzję czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią bądź czy kontynuować lub przerwać stosowanie teikoplaniny należy podjąć uwzględniając korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści z leczenia teikoplaniną dla matki.

Płodność

Badania dotyczące reprodukcji u zwierząt nie wykazały zaburzeń płodności.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Targocid wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Teikoplanina może powodować zawroty i ból głowy. Może to wpływać na zdolność prowadzenia po- jazdów lub obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpią takie objawy niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

8. Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

W poniższej tabeli wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły z częstością większą niż w grupie placebo i częściej niż u jednego pacjenta, przedstawiono stosując następującą konwencję:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością.

Klasyfikacja układów i narządów	Często (≥1/100 do <1/10 )	Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100)	Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000)	Bardzo rzadko (<1/10 000)	Częstość nieznana (nie może być określona na pod- stawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pa- sożytnicze			Ropień		Nadkażenie (nad- mierny wzrost drob- noustrojów nie- wrażliwych)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Leukopenia, ma- łopłytkowość, eo- zynofilia			Agranulocytoza, neutropenia, pancy- topenia
Zaburzenia układu immu- nologicznego		Reakcja anafilak- tyczna (anafilak- sja) (patrz punkt 4.4)			Reakcja polekowa z eozynofilią i obja- wami uogólnionymi (DRESS), wstrząs anafilaktyczny (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia układu ner- wowego		Zawroty głowy, ból głowy			Drgawki
Zaburzenia ucha i błęd- nika		Głuchota, utrata słuchu (patrz punkt 4.4), szumy uszne, zaburzenia przedsionkowe
Zaburzenia naczyniowe		Zapalenie żył			Zakrzepowe zapale- nie żył
Zaburzenia układu odde- chowego, klatki piersio- wej i śród- piersia		Skurcz oskrzeli
Zaburzenia żołądka i jelit		Biegunka, wy- mioty, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka, rumień, świąd		Zespół czer- wonego człowieka (tj. zaczer- wienienie górnej czę- ści ciała) (patrz punkt 4.4).		Toksyczne martwi- cze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wieloposta- ciowy, obrzęk na- czynioruchowy, złuszczające zapale- nie skóry po- krzywka (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Zwiększone stę- żenie kreatyniny we krwi			Niewydolność ne- rek (w tym ostra niewydolność ne- rek) (patrz poniżej Opis wybranych działań niepożądanych)*

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu po- dania	Ból, go- rączka				Ropień w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze
Badania dia- gnostyczne		Zwiększenie ak- tywności amino- transferaz (prze- mijające zaburze- nia aktywności aminotransferaz), zwiększenie ak- tywności fosfa- tazy alkalicznej we krwi (przemi- jające zaburzenia aktywności fosfa- tazy alkalicznej)

Opis wybranych działań niepożądanych

*Na podstawie doniesień z literatury szacowany wskaźnik nefrotoksyczności u pacjentów otrzymujących niską dawkę nasycającą wynoszącą średnio 6 mg/kg dwa razy na dobę, a następnie dawkę podtrzymującą wynoszącą średnio 6 mg/kg raz na dobę, wynosi około 2%. W obserwacyjnym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu, do którego włączono 300 pacjentów ze średnią wieku wynoszącą 63 lata (leczonych z powodu zakażenia kości i stawów, zapalenia wsierdzia lub innych ciężkich zakażeń), którzy otrzymywali wysoką dawkę nasycającą 12 mg/kg dwa razy na dobę (otrzymywali średnio 5 dawek nasycających), a następnie dawkę podtrzymującą 12 mg/kg raz na dobę, obserwowany wskaźnik potwierdzonej nefrotoksyczności wynosił 11,0% (95% CI=[7,4%; 15,5%]) przez

pierwsze 10 dni. Skumulowany wskaźnik nefrotoksyczności od początku leczenia aż do 60 dni po podaniu ostatniej dawki wyniósł 20,6% (95% CI=[16,0%; 25,8%]). U pacjentów otrzymujących więcej niż 5 wysokich dawek nasycających 12 mg/kg dwa razy na dobę, a następnie dawkę podtrzymującą 12 mg/kg raz na dobę, obserwowano skumulowany współczynnik nefrotoksyczności od początku leczenia aż do 60 dni po ostatnim podaniu wynoszący 27% (95% CI=[20,7%; 35,3%]) (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań nie- pożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania pro- duktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02 222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

9. Przedawkowanie

Objawy

Opisywano przypadki omyłkowego podania zwiększonych dawek u dzieci i młodzieży. Zgłoszono je- den przypadek pobudzenia u 29-dniowego niemowlęcia, któremu podano dożylnie dawkę 400 mg

(95 mg/kg mc.).

Leczenie

Leczenie przedawkowania teikoplaniny jest objawowe.

Teikoplaniny nie można usunąć podczas hemodializy, a jedynie powoli podczas dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: antybiotyki glikopeptydowe, kod ATC: J01X A02 Mechanizm działania

Teikoplanina hamuje wzrost wrażliwych bakterii poprzez wpływ na biosyntezę ściany komórkowej w miejscu odmiennym niż działają antybiotyki beta-laktamowe. Synteza peptydoglikanu jest bloko- wana przez specyficzne wiązania reszt D-alanylo-D-alaninowych.

Mechanizm oporności

Oporność na teikoplaninę może być oparta na opisanych niżej mechanizmach.

• Zmiana miejsca docelowego: ta forma oporności szczególnie ujawniła się w przypadku Ente- rococcus faecium. Modyfikacja polega na wymianie zakończenia D-alanino-D-alaninowego łańcucha aminokwasowego w prekursorze murein na D-Ala-D-mleczan, co zmniejsza powi- nowactwo do wankomycyny. Odpowiedzialnymi enzymami są nowo syntetyzowane D-dehy- drogenaza mleczanowa lub ligaza.

• Zmniejszona wrażliwość lub oporność gronkowców na teikoplaninę polega na nadprodukcji prekursorów murein, do których dołączana jest teikoplanina.

  Pomiędzy teikoplaniną i glikoproteiną wankomycyny może wystąpić oporność krzyżowa. Niektóre oporne na wankomycynę enterokoki są wrażliwe na teikoplaninę (fenotyp Van-B).

  Badanie wrażliwości na stężenia graniczne

  W poniższej tabeli przedstawiono wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (ang. minimal inhibitory concentration, MIC) według Europejskiej Komisji Testowania Wrażliwości Drobnoustro- jów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST), wersja 10.0

  z 1 stycznia 2020 r.:

  Drobnoustrój	Wrażliwy	Oporny
  Staphylococcus aureus a, b	≤2 mg/l	>2 mg/l
  Gronkowce koagulazo-ujemne a	≤4 mg/l	>4 mg/l
  Enterococcus spp.	≤2 mg/l	>2 mg/l
  Streptococcus grupy A, B, C, G b	≤2 mg/l	>2 mg/l
  Streptococcus pneumoniae b	≤2 mg/l	>2 mg/l
  Paciorkowce zieleniące b	≤2 mg/l	>2 mg/l

  1. Wartości MIC glikopeptydów są zależne od metody i należy je określać stosując metodę mikroroz- cieńczeń w podłożu płynnym (norma ISO 20776-1). Wartości MIC wankomycyny dla S. aureus wy- noszące 2 mg/l są na granicy zakresu MIC dla dzikich szczepów, dlatego też może wystąpić zabu- rzona odpowiedź kliniczna.

  2. Szczepy niewrażliwe występują rzadko bądź jeszcze ich nie zgłoszono. Należy potwierdzić wyniki identyfikacji i badania wrażliwości przeciwbakteryjnej takich szczepów oraz przesłać szczep do la- boratorium referencyjnego.

  Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

  Działanie przeciwbakteryjne teikoplaniny zależy zasadniczo od długości okresu, w którym stężenie substancji jest wyższe niż minimalne stężenie hamujące (MIC) patogenu.

  Wrażliwość

  Dla poszczególnych gatunków występowanie oporności może różnić się w zależności od położenia geograficznego oraz od czasu, dlatego wskazane jest uzyskanie lokalnych informacji dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. Gdy lokalne występowanie oporności kwe- stionuje celowość zastosowania leku w co najmniej niektórych rodzajach zakażeń, w razie konieczno- ści, należy skonsultować się ze specjalistą.

  Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Corynebacterium jeikeium a Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus (w tym szczepy metycylinooporne) Streptococcus agalactiae Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis a (Grupa C i G paciorkowców) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Paciorkowce grupy viridans a b Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie Clostridium difficile a Peptostreptococcus spp.a

  Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecium Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Staphylococcus hominis

  Gatunki o oporności naturalnej Wszystkie bakterie Gram-ujemne Inne bakterie Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella pneumophila Mycoplasma spp.

  1. Brak aktualnych danych dostępnych w czasie publikacji tabel. Podstawowa literatura, normy i zalecenia dotyczące leczenia zakładają wrażliwość.

  2. Wspólne określenie dla niejednorodnej grupy gatunków paciorkowców. Stopień oporności może zmieniać się w zależności od gatunku paciorkowca.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Teikoplanina jest podawana pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo). Po podaniu domięśniowym biodostępność teikoplaniny (w porównaniu z podaniem dożylnym) jest prawie całkowita (90%).

Po 6 codziennych podaniach domięśniowych 200 mg, średnie (SD) maksymalne stężenie teikoplaniny (Cmax) wynosi 12,1 (0,9) mg/l i występuje po 2 godzinach po podaniu.

Po dożylnym podawaniu 3 do 5 razy co 12 godzin dawki nasycającej 6 mg/kg mc., wartości Cmax wy- noszą od 60 do 70 mg/l, a Cmin są zwykle powyżej 10 mg/l. Po dożylnym podawaniu 3 razy co 12 go- dzin dawki nasycającej 12 mg/kg mc., średnie wartości Cmax i Cmin szacuje się odpowiednio na około 100 mg/l i 20 mg/l.

Po podawaniu dawki podtrzymującej 6 mg/kg mc. raz na dobę wartości Cmax i Cmin wynoszą odpo- wiednio około 70 mg/l i 15 mg/l. Po podawaniu dawki podtrzymującej 12 mg/kg mc. raz na dobę war- tości Cmin wynoszą od 18 do 30 mg/l.

Jeśli teikoplanina jest podana doustnie, nie jest wchłaniana z przewodu pokarmowego.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 250 lub 500 mg zdrowym ochotnikom, teikoplaniny nie wy- krywa się w surowicy ani w moczu, lecz tylko w kale (około 45% podanej dawki), w postaci niezmie- nionego produktu leczniczego.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami surowicy ludzkiej mieści się w zakresie od 87,6 do 90,8%, niezależnie od stęże- nia teikoplaniny. Teikoplanina przede wszystkim wiąże się z albuminami surowicy ludzkiej. Teikopla- nina nie jest przenoszona przez krwinki czerwone.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) mieści się w zakresie od 0,7 do 1,4 ml/kg mc. Naj- wyższe wartości Vss są obserwowane w ostatnich badaniach, w których okres pobierania próbek był dłuższy niż 8 dni.

Teikoplanina rozmieszcza się głównie w płucach, mięśniu sercowym oraz kościach, w stosunku tkanki/surowica przewyższającym 1. W płynie pęcherzy, mazi stawowej i płynie otrzewnowym stosu- nek tkanki/surowica wynosi od 0,5 do 1. Eliminacja teikoplaniny z płynu otrzewnowego odbywa się z tą samą szybkością co z surowicy. W płynie opłucnowym i podskórnej tkance tłuszczowej stosunek tkanki/surowica zawiera się między 0,2 i 0,5. Teikoplanina nie przenika łatwo do płynu mózgowo- rdzeniowego.

Metabolizm

Teikoplanina w postaci niezmienionej jest głównym związkiem zidentyfikowanym w osoczu i moczu, co wskazuje na minimalny metabolizm. Dwa metabolity powstają prawdopodobnie poprzez hydroksy- lację i stanowią od 2 do 3% podanej dawki.

Eliminacja

Teikoplanina w postaci niezmienionej jest wydalana głównie z moczem (80% w ciągu 16 dni), pod- czas gdy 2,7% podanej dawki jest wydalane z kałem (z żółcią) w ciągu 8 dni po podaniu. W najnow- szych badaniach, w których czas pobierania próbek krwi wynosi około 8 do 35 dni, okres półtrwania teikoplaniny w fazie eliminacji wynosi od 100 do 170 godzin.

Teikoplanina ma mały całkowity klirens w zakresie od 10 do 14 ml/h/kg mc. i klirens nerkowy w za- kresie od 8 do 12 ml/h/kg mc. wskazujący, że teikoplanina jest głównie wydalana przez nerki.

Liniowość

Teikoplanina wykazywała liniową farmakokinetykę w zakresie dawek od 2 do 25 mg/kg mc.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek

  Teikoplanina jest wydalana przez nerki, więc jej eliminacja zmniejsza się w zależności od stopnia za- burzenia czynności nerek. Całkowity nerkowy klirens teikoplaniny zależy od klirensu kreatyniny.

• Pacjenci w podeszłym wieku

  W populacji osób w podeszłym wieku farmakokinetyka teikoplaniny nie zmienia się, chyba że wystę- pują zaburzenia czynności nerek.

• Dzieci i młodzież

W porównaniu do pacjentów dorosłych obserwuje się większy klirens całkowity (15,8 ml/h/kg mc. u noworodków, 14,8 ml/h/kg mc. u dzieci o średniej wieku 8 lat) i krótszy okres półtrwania w fazie eli- minacji (noworodki 40 godzin; 58 godzin u dzieci w wieku 8 lat).

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podawaniu pozajelitowym szczurom i psom, obserwowano zależny od dawki i prze- mijający wpływ na nerki. Badania mające na celu zbadanie potencjału wywoływania ototoksyczności

u świnki morskiej wskazują, że jest możliwe wystąpienie lekkich zaburzeń czynności ślimaka i przed- sionka, jeśli nie ma morfologicznego uszkodzenia.

Podskórne podanie teikoplaniny w dawce do 40 mg/kg mc./dobę nie wpływało na płodność samców i samic szczura. W badaniach rozwoju zarodka i płodu nie zaobserwowano żadnych wad rozwojowych po podskórnym podaniu do 200 mg/kg mc./dobę u szczurów i domięśniowym do 15 mg/kg mc./dobę u królików. Jednak u szczurów zauważono zwiększenie częstości występowania poronień po dawkach 100 mg/kg mc./dobę i większych, a śmiertelność noworodków - po dawkach 200 mg/kg mc./dobę.

Działania tego nie zaobserwowano dla dawki 50 mg/kg mc./dobę. Okołoporodowe i poporodowe ba- danie na szczurach nie wykazało wpływu na płodność pokolenia F1 ani na przeżycie i rozwój pokole- nia F2 po podaniu podskórnym do 40 mg/kg mc./dobę.

Teikoplanina nie ma właściwości antygenowych (u myszy, świnek morskich lub królików), nie powo- duje genotoksyczności ani miejscowego działania drażniącego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / do infuzji lub roztworu doustnego Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek (do dostosowania pH)

Rozpuszczalnik

Woda do wstrzykiwań

2. Niezgodności farmaceutyczne

Teikoplanina i aminoglikozydy wykazują niezgodność po bezpośrednim zmieszaniu i nie należy ich mieszać przed wstrzyknięciem.

Jeśli teikoplanina jest podawana w terapii skojarzonej z innymi antybiotykami, produkty należy poda- wać oddzielnie.

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3. Okres ważności

Okres ważności proszku w opakowaniach do sprzedaży 3 lata

Okres ważności roztworu po rozpuszczeniu proszku

Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu sporządzonego zgodnie z zaleceniami wykazano przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy użyć natychmiast. Jeśli nie zostanie on użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle czas nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli roztwór był sporządzony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Okres ważności rozcieńczonego roztworu

Chemiczną i fizyczną stabilność roztworu sporządzonego zgodnie z zaleceniami wykazano przez 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zosta- nie on użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i

zwykle czas nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze od 2 do 8°C, jeżeli rozpuszcze- nie proszku i rozcieńczenie roztworu odbywało się w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Proszek w opakowaniach do sprzedaży

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego.

Warunki przechowywania roztworu po rozpuszczeniu proszku i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie bezpośrednie

Liofilizowany produkt leczniczy jest zapakowany w:

fiolkę z bezbarwnego szkła typu I o objętości użytkowej 10 ml dla zawartości 200 mg, zamkniętą bro- mobutylowym gumowym korkiem i aluminiowym żółtym kapslem z plastikową nasadką typu flip-off; fiolkę z bezbarwnego szkła typu I o objętości użytkowej 22 ml dla zawartości 400 mg, zamkniętą bro- mobutylowym gumowym korkiem i aluminiowym zielonym kapslem z plastikową nasadką typu flip- off.

Woda do wstrzykiwań jest pakowana w ampułkę z bezbarwnego szkła typu I. Wielkości opakowań

• 1 fiolka z proszkiem i 1 ampułka z rozpuszczalnikiem

• 5x1 fiolka z proszkiem i 5x1 ampułka z rozpuszczalnikiem

• 10x1 fiolka z proszkiem i 10x1 ampułka z rozpuszczalnikiem

• 25x1 fiolka z proszkiem i 25x1 ampułka z rozpuszczalnikiem

  Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Sporządzanie roztworu przez rozpuszczenie proszku

• Należy powoli wstrzyknąć do fiolki z proszkiem całą zawartość dołączonego rozpuszczalnika.

• Następnie fiolkę należy delikatnie obracać w dłoniach do całkowitego rozpuszczenia się proszku. Gdyby roztwór spienił się, należy odstawić go na około 15 minut. Należy stosować tylko przejrzyste roztwory. Roztwór może mieć zabarwienie od żółtawego do ciemnożółtego.

  Tak sporządzone roztwory będą zawierać 100 mg teikoplaniny w 1,5 ml, 200 mg w 3,0 ml i 400 mg w 3,0 ml.

  Nominalna zawartość teikoplaniny w fiolce	100 mg	200 mg	400 mg
  Objętość fiolki z proszkiem	8 ml	10 ml	22 ml
  Objętość możliwa do pobrania z am- pułki z rozpuszczalnikiem	1,7 ml	3,14 ml	3,14 ml
  Objętość zawierająca nominalną dawkę teikoplaniny (pobrana 5 ml strzykawką i igłą 23 G)	1,5 ml	3,0 ml	3,0 ml

  Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu proszku można wstrzykiwać bezpośrednio lub dalej rozcieńczyć lub podawać doustnie.

  Rozcieńczanie roztworu przed infuzją

  Targocid można podawać w następujących roztworach do infuzji:

• 9 mg/ml (0,9%) roztwór sodu chlorku

• Roztwór Ringera

• Roztwór Ringera z mleczanami

• 5% roztwór glukozy do wstrzykiwań

• 10% roztwór glukozy do wstrzykiwań

• 0,18% roztwór sodu chlorku i 4% roztwór glukozy

• 0,45% roztwór sodu chlorku i 5% roztwór glukozy

• Roztwór do dializy otrzewnowej zawierający 1,36% lub 3,86% roztwór glukozy.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lo- kalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sanofi-Aventis France 82, Avenue Raspail

94250 Gentilly Francja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

R/3361 R/3362

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 30 sierpnia 1994 roku. Data przedłużenia pozwolenia: 14 września 2012 roku.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

09/2022