ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Durogesic, 12 g/h, system transdermalny, plaster Durogesic, 25 g/h, system transdermalny, plaster Durogesic, 50 g/h, system transdermalny, plaster Durogesic, 75 g/h, system transdermalny, plaster Durogesic, 100 g/h, system transdermalny, plaster

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

	Moc (µg/h)	Wielkość plastra (cm2)	Zawartość fentanylu w plastrze (mg)
Durogesic	121	5,25	2,1
Durogesic	25	10,5	4,2
Durogesic	50	21,0	8,4
Durogesic	75	31,5	12,6
Durogesic	100	42,0	16,8

1 Najmniejszą moc określa się jako 12 µg/h (choć rzeczywista dawka wynosi 12,5 µg/h) w celu odróżnienia jej od dawki 125 µg/h, którą można zalecić przy zastosowaniu kilku plastrów.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

System transdermalny, plaster.

Produkt Durogesic jest półprzezroczystym, prostokątnym plastrem z zaokrąglonymi rogami. Każdy plaster ma następujące kolorowe nadruki:

Durogesic 12 µg/h

Każdy plaster ma powierzchnię 5,25 cm2 i ma nadrukowaną pomarańczową obwódkę i napis

„DUROGESIC 12 µg fentanyl/h”. Durogesic 25 µg/h

Każdy plaster ma powierzchnię 10,5 cm2 i ma nadrukowaną czerwoną obwódkę i napis

„DUROGESIC 25 µg fentanyl/h”. Durogesic 50 µg/h

Każdy plaster ma powierzchnię 21,0 cm2 i ma nadrukowaną zieloną obwódkę i napis „DUROGESIC 50 µg fentanyl/h”.

Durogesic 75 µg/h

Każdy plaster ma powierzchnię 31,5 cm2 i ma nadrukowaną niebieską obwódkę i napis

„DUROGESIC 75 µg fentanyl/h”. Durogesic 100 µg/h

Każdy plaster ma powierzchnię 42,0 cm2 i ma nadrukowaną szarą obwódkę i napis „DUROGESIC 100 µg fentanyl/h”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Dorośli

Produkt Durogesic jest wskazany w leczeniu ciężkiego przewlekłego bólu wymagającego ciągłego

długoterminowego podawania leków opioidowych.

Dzieci

Długoterminowe leczenie ciężkiego przewlekłego bólu u dzieci w wieku od 2 lat, otrzymujących leki opioidowe.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawkowanie produktu Durogesic powinno być indywidualne dla każdego pacjenta, oparte na ocenie stanu pacjenta oraz podlegać regularnej weryfikacji. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Systemy transdermalne zapewniają dostarczanie około 12; 25; 50; 75 i 100 µg/h fentanylu do krążenia

ogólnego, co odpowiada dawce około 0,3; 0,6; 1,2; 1,8 i 2,4 mg fentanylu na dobę.

Wybór dawki początkowej

Wybór dawki początkowej produktu Durogesic powinien opierać się na dotychczasowym stosowaniu opioidów. Zaleca się, by produkt Durogesic stosować u pacjentów wykazujących tolerancję na opioidy oraz brać pod uwagę obecny stan ogólny i medyczny pacjenta, w tym masę ciała, wiek i stopień osłabienia oraz tolerancji na opioidy.

Dorośli

Pacjenci otrzymujący wcześniej opioidy

W celu zamiany doustnie lub parenteralnie stosowanych opioidów na produkt Durogesic należy zastosować procedurę Przeliczanie potencjału analgetycznego przedstawioną poniżej.

Dawkowanie może być następnie zwiększane lub zmniejszane w razie potrzeby o 12 μg/h lub 25 μg/h, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę produktu Durogesic, zależną od odpowiedzi klinicznej i dodatkowego zapotrzebowania na leki przeciwbólowe.

Pacjenci wcześniej nieprzyjmujący opioidów

Zasadniczo nie zaleca się podawania transdermalnie opioidów pacjentom, którzy wcześniej ich nie przyjmowali. Należy rozważyć inne sposoby podania (doustnie, parenteralnie). Aby uniknąć przedawkowania zaleca się, aby u tych pacjentów zastosować najpierw małe dawki opioidów

o natychmiastowym uwalnianiu (np. morfina, hydromorfon, oksykodon, tramadol i kodeina) w celu osiągnięcia dawki uśmierzającej ból, odpowiadającej uwalnianiu 12 μg/h lub 25 μg/h produktu Durogesic. Pacjenci wówczas mogą być przestawieni na produkt Durogesic.

W sytuacji, gdy nie jest możliwe podawanie opioidów doustnie, a produkt Durogesic pozostaje jedyną opcją terapeutyczną u pacjentów wcześniej nieprzyjmujących opioidów, należy rozważyć najmniejszą dawkę początkową (tj. 12 μg/h). W tych okolicznościach pacjent musi być dokładnie obserwowany.

Ryzyko wystąpienia ciężkiej, zagrażającej życiu depresji oddechowej występuje nawet podczas stosowania najmniejszej dawki produktu Durogesic, podczas rozpoczynania leczenia u pacjentów wcześniej nieprzyjmujących opioidów (patrz punkty 4.4 i 4.9).

Przeliczanie potencjału analgetycznego

U pacjentów aktualnie przyjmujących opioidy, dawka początkowa produktu Durogesic powinna opierać się na dawce dobowej wcześniej przyjmowanego opioidu. Aby obliczyć właściwą dawkę początkową należy postępować następująco:

1. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

Ostry lub pooperacyjny ból ze względu na brak możliwości dostosowania dawki w krótkim czasie oraz związane z tym ryzyko wystąpienia ciężkich i zagrażających życiu zaburzeń oddechowych.

Ciężka depresja oddechowa.

2. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane, powinni być monitorowani przez co najmniej 24 godziny po usunięciu plastra Durogesic lub w zależności od objawów klinicznych, ponieważ stężenie fentanylu w surowicy krwi zmniejsza się stopniowo, o około 50% w ciągu 20 do 27 godzin.

Należy poinstruować pacjentów i ich opiekunów, że produkt Durogesic zawiera substancję czynną

w ilości zagrażającej życiu, w szczególności życiu dzieci. Dlatego wszystkie plastry Durogesic należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci przez cały czas, zarówno przed zastosowaniem, jak i po jego zastosowaniu.

Ze względu na ryzyko, w tym ze skutkiem śmiertelnym, związane z przypadkowym połknięciem, niewłaściwym użyciem i nadużyciem, pacjentom i ich opiekunom należy zalecić przechowywanie produktu Durogesic w bezpiecznym miejscu, niedostępnym dla innych.

Brak tolerancji u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów

W bardzo rzadkich przypadkach, zastosowanie produktu Durogesic jako inicjującej terapii opioidami u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, w szczególności u pacjentów z bólem nienowotworowym, wiązało się z wystąpieniem znaczącej klinicznie depresji oddechowej

i (lub) zgonu. Możliwość wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje nawet po zastosowaniu najmniejszej dostępnej dawki produktu Durogesic, gdy jest zastosowana jako inicjująca terapia opioidami u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku, lub z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Rozwój tolerancji jest osobniczo zmienny. Zaleca się, aby produkt Durogesic był stosowany u pacjentów, którzy wykazali tolerancję na opioidy (patrz punkt 4.2).

Depresja ośrodka oddechowego

W trakcie stosowania produktu Durogesic u niektórych pacjentów może wystąpić istotna depresja ośrodka oddechowego. Pacjenci powinni być obserwowani, czy nie występuje u nich tego rodzaju działanie niepożądane. Depresja ośrodka oddechowego może utrzymywać się po usunięciu plastra. Prawdopodobieństwo wystąpienia depresji oddechowej zwiększa się w przypadku stosowania większej dawki produktu (patrz punkt 4.9).

Opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym ośrodkowy bezdech senny (ang. central sleep apnoea, CSA) i niedotlenienie związane ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CSA w sposób zależny od dawki. U pacjentów, u których występuje CSA, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.

Ryzyko wynikające z jednoczesnego stosowania leków działających depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym leków działających sedatywnie, takich jak benzodiazepiny lub podobne, alkoholu i narkotycznych leków działających depresyjnie na OUN

Jednoczesne stosowanie produktu Durogesic z lekami działającymi sedatywnie, takimi jak benzodiazepiny lub podobne, alkoholem lub narkotycznymi lekami działającymi depresyjnie na OUN, może doprowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu. Ze względu na te zagrożenia, jednoczesne przepisywanie leków sedatywnych powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których nie są możliwe alternatywne sposoby leczenia. W przypadku podjęcia decyzji o przepisaniu leku Durogesic jednocześnie z lekami sedatywnymi, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.

Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym, zdecydowanie zaleca się informowanie pacjentów i ich opiekunów, aby byli świadomi tych objawów (patrz punkt 4.5).

Przewlekłe choroby płuc

Produkt Durogesic może powodować bardziej nasilone działania niepożądane u pacjentów

z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub innymi chorobami płuc. U takich pacjentów leki z tej grupy mogą hamować czynność ośrodka oddechowego i zwiększać opór w drogach oddechowych.

Efekty leczenia długoterminowego i tolerancja

U wszystkich pacjentów może dojść do rozwoju tolerancji na działanie przeciwbólowe, wystąpienia hiperalgezji wywołanej opioidami, uzależnienia fizycznego i psychologicznego po wielokrotnym podawaniu opioidów, mając na uwadze, że dla niektórych działań niepożądanych, takich jak zaparcia wywołane przez opioidy, rozwinęła się niepełna tolerancja. Zwłaszcza u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym odnotowano, że mogą oni nie odczuwać znaczącego złagodzenia natężenia bólu w wyniku ciągłego leczenia opioidami w dłuższej perspektywie czasowej. Zaleca się dokonanie ponownej oceny zasadności dalszego stosowania produktu Durogesic regularnie w momencie przepisywania kolejnych recept pacjentom. W przypadku stwierdzenia, że kontynuacja nie przynosi korzyści, należy stosować stopniowe zmniejszanie dawki w celu złagodzenia objawów odstawiennych.

Nie należy gwałtownie przerywać stosowania produktu Durogesic u pacjenta uzależnionego fizycznie od opioidów. Zespół odstawienia leku może wystąpić w przypadku nagłego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki.

Istnieją doniesienia, że gwałtowne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Durogesic u pacjenta fizycznie uzależnionego od opioidów może prowadzić do ciężkich objawów z odstawienia i braku kontroli bólu (patrz punkt 4.2 i punkt 4.8). Gdy pacjent nie wymaga już leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby zminimalizować objawy z odstawienia. Zmniejszanie dużej dawki może trwać od tygodni do miesięcy.

Zespół odstawienny leku opioidowego charakteryzuje się niektórymi lub wszystkimi następującymi objawami: niepokój, łzawienie, katar, ziewanie, pocenie się, dreszcze, bóle mięśni, rozszerzenie źrenic i kołatanie serca. Mogą wystąpić również inne objawy, takie jak: drażliwość, pobudzenie, lęk,

hiperkinezja, drżenie, osłabienie, bezsenność, brak łaknienia, skurcze brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona częstość oddechu lub częstość akcji serca.

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów (nadużywanie i uzależnienie)

Wielokrotne stosowanie produktu Durogesic może prowadzić do zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (ang. Opioid use disorder, OUD). Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie produktu Durogesic może skutkować przedawkowaniem i (lub) śmiercią. Ryzyko rozwoju OUD jest zwiększone u pacjentów z osobistym lub rodzinnym wywiadem (rodziców lub rodzeństwa) dotyczącym zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji (w tym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu), u osób obecnie palących tytoń lub u pacjentów z osobistym wywiadem dotyczącym innych zaburzeń zdrowia psychicznego (np. dużej depresji, lęków i zaburzeń osobowości). Wszyscy pacjenci otrzymujący leki opioidowe powinni być monitorowani pod kątem objawów OUD, takich jak zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków (np. zbyt wczesne żądanie kolejnych dawek), szczególnie w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem. Obejmuje to przegląd równocześnie stosowanych opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). W przypadku pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień. Jeżeli ma nastąpić przerwanie stosowania opioidów (patrz punkt 4.4).

Stany dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, w tym zwiększone ciśnienie śródczaszkowe Produkt Durogesic powinien być stosowany z dużą ostrożnością u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na ośrodkowe skutki retencji CO2, na przykład u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym, z zaburzeniami świadomości lub w śpiączce. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku stosowania produktu Durogesic u pacjentów z nowotworami mózgu.

Choroby serca

Fentanyl może powodować bradykardię i dlatego produkt Durogesic powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z bradyarytmią.

Niedociśnienie

Opioidy mogą wywoływać niedociśnienie, szczególnie u pacjentów z ostrą hipowolemią.

Przed rozpoczęciem stosowania fentanylu w postaci systemów transdermalnych należy wyrównać występujące wcześniej objawowe niedociśnienie i (lub) hipowolemię.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na fakt, że fentanyl jest metabolizowany do nieczynnych metabolitów w wątrobie, zaburzenie czynności tego narządu może opóźnić eliminację fentanylu z organizmu. Jeśli pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby stosują produkt Durogesic, należy ich obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć stosowaną dawkę produktu Durogesic (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Chociaż nie spodziewa się, by zaburzenia czynności nerek wpływały na wydalanie fentanylu w stopniu istotnym klinicznie, należy zachować ostrożność, gdyż nie badano właściwości

farmakokinetycznych fentanylu w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.2). Leczenie powinno być rozważane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli pacjenci z zaburzeniami czynności nerek stosują produkt Durogesic, należy ich obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć stosowaną u nich dawkę. U pacjentów wcześniej nieleczonych opioidami z zaburzeniami czynności nerek występują dodatkowe ograniczenia (patrz punkt 4.2).

Pacjenci z gorączką i (lub) narażeni na zewnętrzne źródła ciepła

Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry (patrz punkt 5.2). Z tego względu pacjentów, u których wystąpi gorączka, powinno się monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych typowych dla opioidów, a w razie konieczności dostosować u nich dawkę produktu Durogesic. Istnieje możliwość, zależnego od temperatury, zwiększonego uwalniania fentanylu z systemu transdermalnego, skutkującego prawdopodobnym przedawkowaniem i śmiercią.

Należy przestrzec pacjentów przed nadmierną ekspozycją miejsca przylepienia plastra Durogesic na zewnętrzne źródła ciepła, takie jak podgrzewane poduszki, butelki z gorącą wodą (termofory), elektrycznie podgrzewane koce, ogrzewane łóżka wodne, nagrzewające lub opalające lampy, długie gorące kąpiele, sauna, kąpiele w gorących źródłach czy intensywne opalanie.

Zespół serotoninowy

Zaleca się zachowanie ostrożności, gdy produkt Durogesic jest stosowany jednocześnie z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne.

Może rozwinąć się potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy podczas jednoczesnego stosowania leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz leków, które zaburzają metabolizm serotoniny [w tym inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)]. Może to wystąpić podczas stosowania zalecanych dawek (patrz punkt 4.5).

Zespół serotoninowy może obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączkę), niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardię, wahania ciśnienia tętniczego, hipertermię), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka).

Należy przerwać stosowanie produktu Durogesic w razie podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego.

Interakcje z innymi produktami leczniczymi Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Durogesic z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję ośrodka oddechowego. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Durogesic z inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Zasadniczo, pacjent powinien odczekać 2 dni od przerwania leczenia inhibitorem CYP3A4 do zastosowania pierwszego plastra Durogesic. Jednakże, utrzymywanie się inhibicji jest zmienne i czas ten powinien być dłuższy dla niektórych inhibitorów CYP3A4 z długim okresem eliminacji, takich jak amiodaron, lub zależnych od czasu inhibitorów takich jak erytromycyna, idelalisyb, nikardypina i rytonawir. Dlatego przed zastosowaniem pierwszego plastra Durogesic należy sprawdzić okres półtrwania i czas trwania inhibicji substancji czynnej w informacji o produkcie inhibitora CYP3A4. U pacjenta leczonego produktem Durogesic należy odczekać, co najmniej

1 tydzień od usunięcia ostatniego plastra zanim rozpocznie się leczenie inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Durogesic z inhibitorem CYP3A4 zaleca się uważną obserwację objawów podmiotowych i przedmiotowych nasilonego lub wydłużonego działania terapeutycznego i działań niepożądanych fentanylu (w szczególności depresji oddechowej) i w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu Durogesic (patrz

punkt 4.5).

Przypadkowe przyklejenie się plastra do skóry innej osoby

Przypadkowe przyklejenie się plastra do skóry osoby, dla której nie był przeznaczony

(w szczególności dziecka), śpiącej w jednym łóżku lub będącej w bliskim kontakcie fizycznym z osobą stosującą plastry, może skutkować przedawkowaniem opioidów u osoby niestosującej plastrów. Należy doradzić pacjentom, że w razie przypadkowego przyklejenia plastra osobie niestosującej plastrów, należy go natychmiast odkleić. (patrz punkt 4.9).

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dane pochodzące z badań nad stosowaniem fentanylu w postaci dożylnej sugerują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz większą wrażliwość na lek w porównaniu z młodszymi pacjentami.

Jeśli pacjenci w podeszłym wieku otrzymują produkt Durogesic, powinni być uważnie obserwowani

pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku (patrz punkt 5.2).

Przewód pokarmowy

Opioidy zwiększają napięcie i zmniejszają skurcze propulsywne mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym. Wynikające z tego wydłużenie czasu przejścia przez przewód pokarmowy może spowodować wystąpienie zaparcia u pacjenta. Należy z pacjentami stosującymi fentanyl omówić środki zapobiegające zaparciom oraz rozważyć profilaktyczne zastosowanie środków przeczyszczających. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przewlekłym zaparciem. W razie obecności lub podejrzenia niedrożności porażennej jelit należy przerwać stosowanie produktu Durogesic.

Pacjenci z miastenią

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z miastenią, gdyż mogą wystąpić niepadaczkowe reakcje miokloniczne.

Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania

Jednoczesne stosowanie buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z produktem Durogesic nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Stosowanie u dzieci

Nie należy stosować produktu Durogesic u dzieci, u których nie stosowano wcześniej opioidów (patrz punkt 4.2). Ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje niezależnie od zastosowanej dawki systemu transdermalnego Durogesic.

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu Durogesic u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Produkt Durogesic należy podawać wyłącznie dzieciom w wieku 2 lub więcej lat, tolerującym opioidy (patrz punkt 4.2).

Aby uniknąć przypadkowego połknięcia przez dziecko, należy zachować ostrożność przy wyborze miejsca aplikacji produktu Durogesic (patrz punkty 4.2 i 6.6) i kontrolować, czy system transdermalny ściśle przylega do skóry.

Hiperalgezja wywołana opioidami

Hiperalgezja wywołana opioidami (ang. Opioid induced hyperalgesia, OIH) jest paradoksalną odpowiedzią na opioid, w której występuje wzrost percepcji bólu pomimo stabilnej lub zwiększonej ekspozycji na opioidy. Różni się ona od tolerancji, w której większe dawki opioidów są wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przeciwbólowego lub leczenia nawracającego bólu. OIH może objawiać się zwiększonym poziomem bólu, bólem bardziej uogólnionym (tj. mniej ogniskowym) lub bólem od zwykłych (tj. niebólowych) bodźców (allodynia) bez dowodów na postęp choroby.

W przypadku podejrzenia OIH dawka opioidów powinna być zmniejszona, jeśli to możliwe.

3. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy, leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), w tym alkohol i narkotyczne leki działające depresyjnie na OUN

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Durogesic z innymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (w tym benzodiazepiny i inne leki uspokajające lub nasenne, opioidy, leki do znieczulenia ogólnego, pochodne fenotiazyny, leki przeciwlękowe, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, alkohol i narkotyczne leki działające depresyjnie na OUN), lekami zmniejszającymi napięcie mięśniowe i gabapentynoidami (gabapentyną i pregabaliną), może powodować depresję oddechową, niedociśnienie, głęboką sedację, śpiączkę lub zgon. Jednoczesne przepisywanie leków działających depresyjnie na OUN i produktu Durogesic powinno być zarezerwowane dla pacjentów, u których nie ma możliwości alternatywnego leczenia. Stosowanie

którejkolwiek z wymienionych powyżej substancji u pacjenta otrzymującego produkt Durogesic wymaga dokładnego monitorowania i obserwacji pacjenta. Dawka i czas trwania jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).

Inhibitory monoaminooksydazy (IMAO)

Produkt Durogesic nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, którzy wymagają jednoczesnego podawania inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO). Odnotowano ciężkie i nieprzewidywalne interakcje z IMAO, w tym skutkujące nasileniem działania opioidów lub nasileniem działania serotoninergicznego. Produktu Durogesic nie należy stosować przed upływem 14 dni od zakończenia terapii IMAO.

Leki serotoninergiczne

Jednoczesne stosowanie fentanylu z lekami serotoninergicznymi, takimi jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) lub inhibitory monoaminooksydazy (IMAO), może zwiększyć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Stosować jednocześnie z ostrożnością.

Dokładnie obserwować pacjenta, zwłaszcza podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki (patrz punkt 4.4).

Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania

Jednoczesne stosowanie buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z produktem Durogesic nie jest zalecane. Posiadają one wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych ze względnie małą aktywnością wewnętrzną i w ten sposób częściowo antagonizują działanie przeciwbólowe fentanylu, oraz mogą wywoływać objawy z odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów (patrz

punkt 4.4).

Interakcje farmakokinetyczne

Inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)

Fentanyl jest lekiem o dużym klirensie, który jest szybko metabolizowany, przede wszystkim przez enzymy CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie produktu Durogesic z inhibitorami cytochromu P450 (CYP3A4) może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję ośrodka oddechowego. Oczekuje się, że nasilenie interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 będzie większe niż ze słabymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Zgłaszano przypadki ciężkiej depresji oddechowej po jednoczesnym podaniu inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu,

w tym przypadek śmiertelny po jednoczesnym podaniu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP3A4 i przezskórnego fentanylu, chyba, że istnieje możliwość dokładnego monitorowania pacjenta (patrz punkt 4.4). Przykłady substancji czynnych, które mogą zwiększać stężenie fentanylu: amiodaron, cymetydyna, klarytromycyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, rytonawir, werapamil

i worykonazol (lista nie jest wyczerpująca). Po jednoczesnym zastosowaniu słabych, umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 z krótko działającym podaniem dożylnym fentanylu, zmniejszenie klirensu fentanylu wynosiło zwykle ≤25%, chociaż przy stosowaniu rytonawiru (silny inhibitor CYP3A4), klirens fentanylu zmniejszał się średnio 67%. Nasilenie interakcji inhibitorów CYP3A4

z długotrwale podawanym fentanylem przezskórnym nie jest znane, lecz może być większe niż przy podawaniu krótko działających postaci dożylnych.

Induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie fentanylu podawanego przezskórnie z induktorami CYP3A4 może powodować zmniejszenie stężenia fentanylu w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4 i produktu Durogesic. Może być konieczne zwiększenie dawki produktu Durogesic lub zmiana na inną przeciwbólową substancję czynną. Przed przerwaniem stosowania induktora należy rozważyć

zmniejszenie dawki fentanylu i uważnie obserwować pacjenta. Działanie induktora zmniejsza się stopniowo i może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję oddechową. Należy kontynuować uważną obserwację stanu pacjenta do uzyskania stabilizacji działania leku. Przykłady substancji czynnych, które mogą zmniejszać stężenie fentanylu: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna (lista nie jest wyczerpująca).

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzano tylko u dorosłych.

4. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania produktu Durogesic u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane, chociaż stwierdzano przenikanie fentanylu stosowanego dożylnie do znieczulenia przez łożysko we wczesnej ciąży.

Istnieją doniesienia, że u noworodków występował charakterystyczny dla nich zespół z odstawienia w przypadku, gdy ich matki przewlekle stosowały produkt Durogesic podczas ciąży. Produktu Durogesic nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Nie zaleca się stosowania produktu Durogesic w okresie okołoporodowym, gdyż nie powinien być stosowany do kontroli ostrego bólu pooperacyjnego (patrz punkt 4.3). Ponadto, ze względu na przenikanie przez łożysko, zastosowanie produktu Durogesic w okresie okołoporodowym może wywołać depresję oddechową u noworodka.

Karmienie piersią

Fentanyl przenika do mleka ludzkiego i może powodować sedację i (lub) depresję oddechową u dziecka karmionego piersią. W związku z tym nie należy karmić piersią podczas stosowania produktu Durogesic oraz przez co najmniej 72 godziny od usunięcia plastra.

Płodność

Brak danych klinicznych dotyczących wpływu fentanylu na płodność. W niektórych badaniach u szczurów stwierdzono zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność zarodków w dawkach toksycznych dla matek (patrz punkt 5.3).

5. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt Durogesic może zaburzać psychiczną i (lub) fizyczną zdolność niezbędną do wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

6. Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu Durogesic w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego i nienowotworowego było oceniane u 1 565 dorosłych osób i 289 dzieci, które uczestniczyły

w 11 badaniach klinicznych (1 badanie z podwójnie ślepą próbą z grupą kontrolną placebo;

7 otwartych badań z aktywną grupą kontrolną; 3 otwarte badania bez grupy kontrolnej). Od osób tych, które przyjęły co najmniej jedną dawkę produktu Durogesic uzyskano dane dotyczące bezpieczeństwa. Na podstawie zbiorczych danych bezpieczeństwa z tych badań klinicznych stwierdzono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (z częstością ≥10%) były: nudności (35,7%), wymioty (23,2%), zaparcia (23,1%), senność (15,0%), zawroty głowy (13,1%) i ból głowy (11,8%).

Poniżej w Tabeli 5 przedstawiono działania niepożądane stwierdzone w tych badaniach klinicznych podczas stosowania produktu Durogesic (w tym wyżej wymienione), oraz pochodzące ze spontanicznego raportowania po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Zastosowano następującą konwencję dotyczącą kategorii częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (≥1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych).

Działania niepożądane przedstawiono według klasyfikacji układów i narządów w kolejności zgodnej ze zmniejszającym się nasileniem w każdej kategorii częstości.

Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych i dzieci
Klasyfikacja układów i narządów			Kategoria częstości
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość			Wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne
Zaburzenia endokrynologiczne					Niedobór androgenów
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne		Bezsenność, depresja, lęk, stany splątania, omamy	Pobudzenie, dezorientacja, nastrój euforyczny		Majaczenie
Zaburzenia układu nerwowego	Senność, zawroty głowy, ból głowy	Drżenie, parestezje	Niedoczulica, napady drgawkowe (w tym: drgawki kloniczne i napady typu grand mal), niepamięć, zmniejszony poziom świadomości, utrata świadomości
Zaburzenia oka			Niewyraźne widzenie	Zwężenie źrenic
Zaburzenia ucha i błędnika		Zawroty głowy
Zaburzenia serca		Kołatanie serca, tachykardia	Bradykardia, sinica
Zaburzenia naczyniowe		Nadciśnienie tętnicze	Niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność	Depresja oddechowa, zespół zaburzeń oddechowych	Bezdech, hipowentylacja	Zwolnienie rytmu oddychania
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, wymioty, zaparcie	Biegunka, suchość w ustach, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, niestrawność	Niedrożność jelit	Niedrożność jelit częściowa

Tabela 5: Działania niepożądane stwierdzone u dorosłych i dzieci
Klasyfikacja układów i narządów			Kategoria częstości
	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Nadmierne pocenie, świąd, wysypka, rumień		Wyprysk, alergiczne zapalenie skóry, choroby skóry, zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni		Drganie mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi			Zaburzenia erekcji, zaburzenia funkcji seksualnych
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Uczucie zmęczenia, obrzęki obwodowe, osłabienie, złe samopoczucie, uczucie zimna		Odczyn w miejscu podania, objawy grypopodobne, uczucie zmian temperatury ciała, nadwrażliwość w miejscu podania, zespół z odstawienia, gorączka*	Zapalenie skóry w miejscu podania, wyprysk w miejscu podania
* określona częstość (niezbyt często) opiera się na analizach częstości występowania w badaniach u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z bólem nienowotworowym.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania produktu Durogesic w leczeniu przewlekłego bólu nowotworowego i nienowotworowego było oceniane u 289 dzieci (< 18 lat), które uczestniczyły w 3 badaniach

klinicznych. Od dzieci, które przyjęły co najmniej jedną dawkę produktu Durogesic, uzyskano dane dotyczące bezpieczeństwa (patrz punkt 5.1).

Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych produktem Durogesic jest podobny do tego, który obserwowany jest u dorosłych. W populacji dzieci nie zidentyfikowano czynników ryzyka innych niż te, które związane były z zastosowaniem opioidów w celu zmniejszania bólu związanego z ciężką chorobą. Nie wydaje się zatem, aby podczas stosowania produktu Durogesic zgodnie

z zaleceniami występowały jakiekolwiek czynniki ryzyka specyficzne dla populacji dzieci w wieku powyżej 2 lat.

Na podstawie zbiorczych danych bezpieczeństwa z tych 3 badań klinicznych stwierdzono, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi (z częstością ≥10%) były: wymioty (33,9%), nudności (23,5%), ból głowy (16,3%), zaparcia (13,5%), biegunka (12,8%) i świąd (12,8%).

W przypadku powtarzanego stosowania produktu Durogesic, może rozwinąć się tolerancja na lek oraz uzależnienie fizyczne i psychiczne (patrz punkt 4.4).

Możliwe jest również wystąpienie u niektórych pacjentów objawów z odstawienia (takich jak nudności, wymioty, biegunka, niepokój i dreszcze) po zamianie dotychczas stosowanych opioidów na

produkt Durogesic lub jeżeli leczenie zostało nagle przerwane (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Istnieją bardzo rzadkie doniesienia, że u noworodków matek, które przewlekle stosowały produkt Durogesic w trakcie ciąży, występował charakterystyczny dla nich zespół z odstawienia (patrz punkt 4.6).

Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, gdy fentanyl stosowano jednocześnie z lekami o silnym działaniu serotoninergicznym (patrz punkty 4.4. i 4.5).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

7. Przedawkowanie

Objawy

Objawy przedawkowania fentanylu są wynikiem nadmiernego działania farmakologicznego, z których najcięższym skutkiem jest zahamowanie ośrodka oddechowego.

Leczenie

W przypadku wystąpienia zahamowania ośrodka oddechowego zaleca się natychmiastowe przeciwdziałanie, które polega na usunięciu plastra Durogesic oraz werbalnej lub fizycznej stymulacji pacjenta. Następnie można podać lek o swoistym działaniu antagonistycznym względem opioidów, jakim jest nalokson. Czas utrzymywania się depresji oddechowej po przedawkowaniu produktu Durogesic może być dłuższy niż czas działania antagonisty. Przerwy pomiędzy podaniem dożylnego produktu o działaniu antagonistycznym powinny być dokładnie rozważone, ze względu na utrzymujące się, nawet po usunięciu plastra, wchłanianie fentanylu ze skóry. Czasami niezbędne jest wielokrotne podawanie naloksonu lub nawet wlew ciągły.

Odwrócenie działania narkotycznego może się objawiać wystąpieniem ostrych dolegliwości bólowych i objawami wyrzutu amin katecholowych.

Ważnym elementem postępowania jest udrożnienie i utrzymanie drożności dróg oddechowych poprzez zastosowanie rurki ustno-gardłowej lub rurki dotchawiczej oraz podanie tlenu, a w razie potrzeby zastosowanie oddechu kontrolowanego lub wspomaganego. Należy także dbać o utrzymanie właściwej temperatury ciała oraz zapewnić podaż płynów.

Jeżeli wystąpi ciężkie lub utrzymujące się niedociśnienie, należy rozważyć możliwość istnienia hipowolemii, którą należy opanować poprzez dożylne podanie płynów w odpowiedniej ilości.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, opioidy, pochodne fenylopiperydyny, kod ATC: N02 AB 03

Mechanizm działania

Fentanyl jest opioidowym lekiem przeciwbólowym o dużym powinowactwie do receptorów opioidowych typu μ.

Jego główne działania terapeutyczne to działanie przeciwbólowe i uspokajające.

Dzieci

Bezpieczeństwo stosowania produktu Durogesic było oceniane w trzech otwartych badaniach klinicznych przeprowadzonych na grupie 289 dzieci z bólem przewlekłym, w wieku od 2 do 17 lat, w tym 80 dzieci w wieku od 2 do 6 lat.

Spośród 289 dzieci zakwalifikowanych do tych 3 badań, 110 dzieci rozpoczęło leczenie dawką 12 g/h produktu Durogesic. Z tych 110 badanych, 23 (20,9%) wcześniej otrzymywało opioidy

w dawkach odpowiadających <30 mg doustnej morfiny na dobę, 66 (60,0%) otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających 30 do 44 mg doustnej morfiny na dobę, a 12 (10,9%) otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę (brak danych od 9 [8,2%] badanych). Dawki początkowe 25 g/h i większe były podawane u pozostałych

179 badanych, 174 (97,2%) z nich wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających co najmniej 45 mg doustnej morfiny na dobę. Spośród pozostałych 5 badanych z dawką początkową co najmniej 25 g/h, którzy wcześniej otrzymywali opioidy w dawkach odpowiadających <45 mg doustnej morfiny na dobę, 1 (0,6%) wcześniej otrzymywał opioidy w dawkach odpowiadających

<30 mg doustnej morfiny na dobę, a 4 (2,2%) wcześniej otrzymywało opioidy w dawkach odpowiadających 30 do 44 mg doustnej morfiny na dobę (patrz punkt 4.8).

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Produkt Durogesic zapewnia stałe dostarczanie fentanylu do układu krążenia w ciągu 72 godzin stosowania. Po przyklejeniu plastra Durogesic skóra pod plastrem wchłania fentanyl, który kumuluje się w jej zewnętrznych warstwach. Stąd fentanyl przedostaje się do krążenia ustrojowego. Matryca polimerowa i dyfuzja fentanylu przez warstwy skóry warunkują względnie stałą szybkość uwalniania. Uwalnianie leku odbywa się dzięki gradientowi stężeń pomiędzy plastrem, a mniejszym stężeniem w skórze. Średnia biodostępność fentanylu po aplikacji plastra przezskórnego wynosi 92%.

Po pierwszym zastosowaniu produktu Durogesic stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo, stabilizując się między 12, a 24 godziną i utrzymuje się na względnie stałym poziomie przez 72 godziny. Na koniec drugiej 72 godzinnej aplikacji jest osiągany stan równowagi dynamicznej stężenia fentanylu, który utrzymuje się podczas dalszych aplikacji tego samego rozmiaru plastra.

Z powodu kumulacji, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym przy regularnym dawkowaniu są

o około 40% większe niż po jednorazowym podaniu. Pacjenci uzyskują i utrzymują stężenie w stanie stacjonarnym określone przez osobniczą zmienność przepuszczalności skóry i wydalania fentanylu

z organizmu. Stwierdzano dużą zmienność osobniczą stężeń w osoczu.

Model farmakokinetyczny sugeruje, że stężenia fentanylu w surowicy krwi mogą zwiększać się o 14% (w zakresie od 0-26%) jeśli nowy plaster jest zastosowany po 24 godzinach zamiast po zalecanych

72 godzinach.

Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry (patrz punkt 4.4). Zwiększenie temperatury skóry przez przyłożenie w miejscu przyklejenia plastra Durogesic poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc przez pierwsze 10 godzin pojedynczej aplikacji, zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu o 2,2-razy, a średnie stężenie na końcu podgrzewania zwiększyło się o 61%.

Dystrybucja

Fentanyl jest szybko dystrybuowany do różnych tkanek i narządów, co wskazuje duża objętość dystrybucji (3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym). Fentanyl kumuluje się w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej i wolno uwalnia się do krwi.

W badaniu u pacjentów nowotworowych leczonych fentanylem transdermalnym wiązanie z białkami

osocza krwi było na poziomie około 95% (zakres 77-100%). Fentanyl łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg. Przenika także przez łożysko i jest wydzielany do mleka.

Metabolizm

Fentanyl jest lekiem o dużym klirensie, który jest szybko i w znacznym stopniu metabolizowany, przede wszystkim przez enzymy wątrobowe CYP3A4. Główny metabolit, norfentanyl, i inne metabolity są nieczynne. Skóra nie metabolizuje fentanylu podawanego przezskórnie. Dowiedziono tego w analizie ludzkich keratynocytów i w badaniach klinicznych, w których 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawiło się, jako niezmieniony fentanyl, w krążeniu ustrojowym.

Eliminacja

Po 72-godzinnej aplikacji średni okres półtrwania utrzymuje się w zakresie 20-27 godzin. Utrzymujące się wchłanianie leku ze skóry skutkuje 2 -3 razy dłuższym okresem półtrwania niż po podaniu dożylnym.

Po podaniu dożylnym, całkowity klirens fentanylu w badaniach klinicznych był zwykle w zakresie 34 - 66 l/h.

Podczas 72-godzinnego dożylnego podawania fentanylu około 75% dawki jest wydalane w moczu, w większości w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej. Około 9% dawki jest wydalane z kałem. Fentanyl wydalany jest przede wszystkim w postaci metabolitów, a mniej niż 10% wydalane jest w postaci niezmienionej substancji czynnej.

Liniowość lub nieliniowość

Uzyskiwane stężenia fentanylu w surowicy są proporcjonalne do wielkości plastrów Durogesic. Farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie zmienia się podczas wielokrotnej aplikacji.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istnieje duża zmienność osobnicza farmakokinetyki fentanylu w odniesieniu do stężeń fentanylu, działania terapeutycznego i działań niepożądanych, oraz tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu zależy od nasilenia bólu i wcześniejszego stosowania opioidów. Zarówno minimalne skuteczne stężenie i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z tolerancją. Dlatego też nie można określić zakresu optymalnych stężeń fentanylu. Dostosowanie indywidualnej dawki fentanylu musi opierać się na odpowiedzi pacjenta i poziomie tolerancji. Należy pamiętać o opóźnieniu od 12 do 24 godzin po przyklejeniu pierwszego plastra i po zwiększeniu dawki.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dane pochodzące z badań fentanylu podawanego dożylnie wskazują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania i mogą bardziej reagować na lek

niż młodsi pacjenci. W badaniu przeprowadzonym z produktem Durogesic zdrowe osoby

w podeszłym wieku wykazały farmakokinetykę nieróżniącą się znacząco od zdrowych młodych osób, chociaż szczytowe stężenia w surowicy były zazwyczaj niższe, a średnie wartości okresu półtrwania były wydłużone do około 34 godzin. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Oczekuje się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest ograniczony, gdyż wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu wynosi mniej niż 10% i nie ma czynnych metabolitów wydalanych przez nerki. Jednakże należy zachować ostrożność, gdyż nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby powinni być obserwowani pod kątem objawów

toksyczności fentanylu i w razie konieczności należy zmniejszyć u nich stosowaną dawkę produktu Durogesic (patrz punkt 4.4). Dane od osób z marskością wątroby i symulowane dane od osób

z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby, leczonych transdermalnym fentanylem, wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia klirensu fentanylu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Symulacje sugerują, że AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B wg Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być o około 1,36 razy większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stopień

A; punktacja Child-Pugh = 5,5). U pacjentów z chorobą wątroby stopnia C wg Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 12), wyniki wskazują, że dochodzi do kumulacji stężenia fentanylu przy każdej aplikacji, skutkując u tych pacjentów około 3,72 razy większym AUC w stanie stacjonarnym.

Dzieci

Badano stężenia fentanylu u więcej niż 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat po zastosowaniu plastrów fentanylu w dawkach od 12 do 300 µg/h. Po dostosowaniu do masy ciała, klirens (l/h/kg) jest o około 80% większy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat i o 25% większy u dzieci w wieku od 6 do 10 lat

w porównaniu z dziećmi w wieku od 11 do 16 lat, u których klirens jest podobny jak u dorosłych. Odkrycia te wzięto pod uwagę podczas ustalania zaleceń dawkowania u dzieci (patrz punkty 4.2 i 4.4).

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka

Przeprowadzano standardowe badania toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój z zastosowaniem fentanylu podawanego parenteralnie. W badaniu u szczurów fentanyl nie wpływał na płodność samców. Niektóre badania u samic szczurów wykazały zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność zarodków.

Działanie na zarodek wynikało z toksyczności matczynej a nie z bezpośredniego działania substancji na rozwijający się zarodek. Nie wykazano działania teratogennego w badaniach u dwóch gatunków (szczury i króliki). W badaniu rozwoju płodowego i pourodzeniowego przeżywalność potomstwa była znamiennie zmniejszona w dawkach, które nieznacznie zmniejszały masę ciała matek. Ten efekt mógł wynikać ze zmienionej opieki matek lub bezpośredniego wpływu fentanylu na potomstwo. Nie stwierdzono wpływu na rozwój fizyczny i zachowanie się potomstwa.

Fentanyl nie wykazywał działania mutagennego w badaniach in vivo prowadzonych na gryzoniach i bakteriach. Fentanyl indukował działanie mutagenne w warunkach in vitro w hodowlach komórkowych ssaków, podobnie jak inne opioidowe leki przeciwbólowe. Ryzyko działania mutagennego przy stosowaniu dawek terapeutycznych jest mało prawdopodobne, gdyż działania te występowały tylko przy dużych stężeniach.

Badanie rakotwórczości (codzienne wstrzyknięcia podskórne chlorowodorku fentanylu przez dwa lata u szczurów rasy Sprague Dawley) nie wykazało żadnego działania onkogennego.

2. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Warstwa zewnętrzna, folia:

Kopolimer poliestru i octanu etylowinylu

Warstwa ochronna, folia: Poliester silikonowany.

Warstwa zawierająca substancję czynną: Poliakrylan adhezyjny.

Tusze drukarskie (na warstwie zewnętrznej):

Durogesic 12 µg/h

Tusz drukarski barwy pomarańczowej.

Durogesic 25 µg/h

Tusz drukarski barwy czerwonej.

Durogesic 50 µg/h

Tusz drukarski barwy zielonej.

Durogesic 75 µg/h

Tusz drukarski barwy niebieskiej.

Durogesic 100 µg/h

Tusz drukarski barwy szarej.

2. Niezgodności farmaceutyczne

W celu uniknięcia zmniejszenia właściwości przylepnych produktu Durogesic, nie należy stosować żadnych kremów, oliwek, balsamów ani pudrów na powierzchni skóry, na której zostanie umieszczony plaster produktu.

3. Okres ważności

2 lata

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Plastry pakowane w termozgrzewalne torebki. Torebki składają się z laminowanej folii z akrylonitrylu, tereftalanu polietylenu (PET), polietylenu o niskiej gęstości (LDPE), folii aluminiowej oraz środka klejącego lub papieru, PET, środka klejącego, folii aluminiowej i cyklicznego kopolimeru olefin.

Produkt leczniczy Durogesic dostarczany jest w tekturowych pudełkach zawierających 3, 4, 5, 8, 10,

16, 20 lub 30 oddzielnie zapakowanych plastrów.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Instrukcje dotyczące usuwania:

Zużyty plaster powinien zostać złożony na pół, tak, aby jego klejące części nie były dostępne,

a następnie odpowiednio usunięty. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

3. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse Belgia

4. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

12 g/ml:	12949
25 g/ml:	7654
50 g/ml:	7655
75 g/ml:	7656

100 g/ml: 7657

5. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 25 g/ml; 50 g/ml; 75 g/ml; 100 g/ml: 27 kwietnia 1998

12 g/ml: 04 czerwca 2007

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

25 g/ml; 50 g/ml; 75 g/ml; 100 g/ml: 24 kwietnia 2015

12 g/ml: 13 czerwca 2012

6. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

15.03.2022