CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Cefuroxim-MIP 750 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji Cefuroxim-MIP 1500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 fiolka zawiera 750 mg cefuroksymu (Cefuroximum) w postaci cefuroksymu sodowego (789 mg).

1 fiolka lub 1 butelka zawiera 1500 mg cefuroksymu (Cefuroximum) w postaci cefuroksymu sodowego (1578 mg).

Moc produktu leczniczego Cefuroxim-MIP	Zawartość sodu w fiolce
750 mg	42 mg
1500 mg	83 mg

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

750 mg, 1500 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Cefuroxim-MIP jest wskazany w leczeniu wymienionych poniżej zakażeń u dorosłych i dzieci, w tym u noworodków (od urodzenia) (patrz punkt 4.4 oraz punkt 5.1).

• Pozaszpitalne zapalenie płuc.

• Zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli.

• Powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek.

• Zakażenia tkanek miękkich: zapalenie skóry i tkanki podskórnej, róża oraz zakażenia ran.

• Zakażenia w obrębie jamy brzusznej (patrz punkt 4.4).

• Zapobieganie zakażeniom po operacjach w obrębie przewodu pokarmowego (również przełyku), ortopedycznych, układu sercowo-naczyniowego, ginekologicznych (również po cesarskim cięciu).

  W leczeniu i zapobieganiu zakażeniom, w których ryzyko wystąpienia bakterii beztlenowych jest bardzo duże, cefuroksym należy podawać wraz z dodatkowymi, odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi.

  Należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Tabela 1. Dorośli i dzieci ≥40 kg

Wskazanie	Dawkowanie
Pozaszpitalne zapalanie płuc i zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli	750 mg co 8 godzin (dożylnie lub domięśniowo)

Zakażenia tkanek miękkich: zapalenie skóry i tkanki podskórnej, róża oraz zakażenia ran
Zakażenia w obrębie jamy brzusznej
Powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek	1,5 g co 8 godzin (dożylnie lub domięśniowo)
Ciężkie zakażenia	750 mg co 6 godzin (dożylnie) 1,5 g co 8 godzin (dożylnie)
Zapobiegawczo w chirurgii przewodu pokarmowego, w operacjach ginekologicznych (również w cesarskim cięciu) i ortopedycznych	1,5 g podczas wprowadzania do znieczulenia. Dawkę można uzupełnić po 8 i 16 godzinach dwiema dawkami 750 mg (domięśniowo).
Zapobiegawczo w chirurgii układu sercowo- naczyniowego i przełyku	1,5 g podczas wprowadzania do znieczulenia, następnie 750 mg (domięśniowo) co 8 godzin przez następne 24 godziny.

Tabela 2. Dzieci <40 kg

	Niemowlęta w wieku >3 tygodni i dzieci o masie ciała <40 kg	Niemowlęta (od urodzenia do 3 tygodni)
Pozaszpitalne zapalanie płuc	30 do 100 mg/kg mc./dobę (dożylnie) podane w 3 lub 4 dawkach dzielonych, dawka 60 mg/kg mc./dobę jest wystarczająca w większości zakażeń	30 do 100 mg/kg mc./dobę (dożylnie) podane w 2 lub 3 dawkach dzielonych (patrz punkt 5.2)
Powikłane zakażenia dróg
moczowych, w tym
odmiedniczkowe zapalenie nerek
Zakażenia tkanek miękkich:
zapalenie skóry i tkanki
podskórnej, róża oraz zakażenia
ran
Zakażenia w obrębie jamy
brzusznej

Zaburzenia czynności nerek

Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak podczas leczenia innymi podobnymi antybiotykami, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek zalecane jest zmniejszenie dawki produktu leczniczego Cefuroxim-MIP, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie.

Tabela 3. Zalecane dawki produktu Cefuroxim-MIP u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Klirens kreatyniny	T 1/2 [godziny]	Dawka [mg]
2 >20 mL/min/1,73 m	1,7–2,6	nie jest konieczne zmniejszenie dawki typowej (750 mg do 1,5 g trzy razy na dobę).
2 10-20 mL/min/1,73 m	4,3–6,5	750 mg dwa razy na dobę
2 <10 mL/min/1,73 m	14,8–22,3	750 mg raz na dobę
Pacjenci hemodializowani	3,75	kolejną dawkę 750 mg należy podać dożylnie lub domięśniowo po zakończeniu każdej dializy; jako uzupełnienie podawania parenteralnego cefuroksym sodowy może być dodany do płynu do dializy otrzewnowej (zazwyczaj 250 mg na

		każde 2 L płynu do dializy)
Pacjenci z niewydolnością nerek poddawani ciągłej tętniczo- żylnej hemodializie (CAVH) lub wysokoprzepływowej hemofiltracji (HF) na oddziałach intensywnej terapii	7,9-12,6 (CAVH) 1,6 (HF)	750 mg dwa razy na dobę; w przypadku niskoprzepływowej hemofiltracji należy stosować dawkowanie zalecane w zaburzeniach czynności nerek

Zaburzenia czynności wątroby

Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego uważa się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę cefuroksymu.

Sposób podawania

Cefuroxim-MIP należy podawać we wstrzyknięciach dożylnych trwających od 3 do 5 minut, bezpośrednio do żyły lub w infuzji kroplowej lub w ciągłej infuzji, trwającej od 30 do 60 minut, albo w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym. Wstrzyknięcia domięśniowe należy wykonywać głęboko w stosunkowo duże mięśnie. Nie należy wstrzykiwać w jedno miejsce więcej niż 750 mg. Dawki większe niż 1,5 g należy podawać dożylnie. Instrukcja przygotowania leku przed podaniem - patrz punkt 6.6.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na cefuroksym lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stwierdzona wcześniej nadwrażliwość na antybiotyki cefalosporynowe.

Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna) na jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy (penicyliny, monobaktamy i karbapenemy) w wywiadzie.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości

Podobnie jak w przypadku wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, notowano występowanie ciężkich reakcji uczuleniowych, sporadycznie kończących się zgonem. Donoszono o występowaniu reakcji nadwrażliwości, mogącej doprowadzić do rozwinięcia się zespołu Kounisa (ostrego alergicznego skurczu tętnic wieńcowych, mogącego spowodować zawał mięśnia sercowego, patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości, należy bezzwłocznie przerwać leczenie cefuroksymem i podjąć odpowiednie działania ratunkowe.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta nie występowały w przeszłości ciężkie reakcje alergiczne na cefuroksym, inne cefalosporyny lub jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy. Należy zachować ostrożność, jeśli cefuroksym podaje się pacjentowi, u którego wcześniej występowała lekka lub umiarkowana nadwrażliwość na inne antybiotyki beta-laktamowe.

Ciężkie niepożądane rekcje skórne (SCARS, ang. Severe cutaneous adverse reactions)

W związku z leczeniem cefuroksymem notowano występowanie ciężkich niepożądanych reakcji skórnych, takich jak: zespół Stevensa-Johnsona (SJS, ang. Stevens-Johnson syndrome), toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN, ang. toxic epidermal necrolysis) oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), mogące zagrażać życiu bądź prowadzić do zgonu (patrz punkt 4.8).

Przepisując produkt leczniczy należy poinformować pacjenta o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz uważnie obserwować reakcje skórne. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące

na wystąpienie tych reakcji, należy bezzwłocznie odstawić cefuroksym i rozważyć wdrożenie alternatywnego sposobu leczenia. Jeśli po zastosowaniu cefuroksymu u pacjenta wystąpiła ciężka reakcja, taka jak SJS, TEN lub DRESS, nigdy u tego pacjenta nie należy wznawiać leczenia cefuroksymem.

Jednoczesne stosowanie z silnymi lekami moczopędnymi lub antybiotykami aminoglikozydowymi Należy zachować ostrożność stosując antybiotyki cefalosporynowe w dużych dawkach jednocześnie z lekami moczopędnymi, takimi jak furosemid, lub z antybiotykami aminoglikozydowymi. Notowano zaburzenia czynności nerek podczas stosowania tych leków w skojarzeniu. U osób w podeszłym wieku, a

także u osób, u których w przeszłości występowała niewydolność nerek, należy monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.2).

Nadmierny wzrost drobnoustrojów niewrażliwych

Stosowanie cefuroksymu może powodować nadmierny wzrostem Candida. Przedłużone stosowanie cefuroksymu może również powodować nadmierny wzrost drobnoustrojów niewrażliwych (np.

Enterococcus i Clostridioides difficile), na skutek czego może być konieczne przerwanie leczenia (patrz punkt 4.8).

Podczas leczenia cefuroksymem odnotowano przypadki rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, związanego ze stosowaniem leków przeciwbakteryjnych. Może ono mieć przebieg od postaci lekkiej do zagrażającej życiu. To rozpoznanie należy wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką, która wystąpiła podczas lub po zakończeniu stosowania cefuroksymu (patrz pkt. 4.8). Należy rozważyć przerwanie leczenia cefuroksymem oraz zastosowanie leczenia właściwego przeciwko Clostridioides difficile. Nie należy podawać leków hamujących perystaltykę.

Zakażenia w obrębie jamy brzusznej

Ze względu na spektrum działania, nie należy stosować cefuroksymu w leczeniu zakażeń wywołanych bakteriami Gram-ujemnymi niefermentującymi (patrz punkt 5.1).

Podanie do przedniej komory oka i zaburzenia oka

Produkt leczniczy Cefuroxim-MIP nie jest przeznaczony do podania do przedniej komory oka. Pojedyncze przypadki oraz grupy działań niepożądanych dotyczących oczu zgłaszano po niezgodnym z zatwierdzonymi wskazaniami podaniu do przedniej komory oka cefuroksymu sodu z fiolek zatwierdzonych do podawania dożylnego lub domięśniowego. Działania te obejmowały obrzęk plamki żółtej, obrzęk siatkówki, odwarstwienie siatkówki, toksyczne uszkodzenie siatkówki, zaburzenie widzenia, zmniejszoną ostrość widzenia, niewyraźne widzenie, zmętnienie rogówki oraz obrzęk rogówki.

Wpływ na testy diagnostyczne

Wystąpienie dodatniego wyniku testu Coombs’a, związanego ze stosowaniem cefuroksymu, może zaburzać wyniki prób krzyżowych (patrz punkt 4.8).

Można zaobserwować nieznaczne oddziaływanie z metodami opartymi na redukcji związków miedzi (Benedicta, Fehlinga, Clinitest). Jednak nie powinno to prowadzić do fałszywie dodatnich wyników, jakie mogą występować podczas stosowania innych cefalosporyn.

Mogą występować fałszywie ujemne wyniki testu z cyjanożelazianami, dlatego do oznaczania stężenia glukozy w krwi lub surowicy u pacjentów leczonych cefuroksymem sodowym zaleca się stosowanie metod z użyciem oksydazy glukozowej lub z heksokinazy.

Ważne informacje o substancjach pomocniczych Cefuroxim-MIP 750 mg:

Produkt leczniczy zawiera 42 mg sodu na dawkę 750 mg, co odpowiada 2,1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

Cefuroxim-MIP 1500 mg:

Produkt leczniczy zawiera 83 mg sodu na dawkę 1500 mg, co odpowiada 4,2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie probenecydu. Jednoczesne zastosowanie probenecydu wydłuża wydalanie antybiotyku i zwiększa maksymalne stężenie w surowicy.

Leki potencjalnie nefrotoksyczne i diuretyki pętlowe

Należy zachować ostrożność podczas prowadzenia leczenia wysokimi dawkami cefalosporyn u pacjentów przyjmujących silnie działające leki moczopędne (takie jak furosemid) albo potencjalnie nefrotoksyczne leki (takie jak antybiotyki aminoglikozydowe), ponieważ nie można wykluczyć zaburzenia czynności nerek w wyniku stosowania takich skojarzeń leków.

Inne interakcje

Określanie stężenia glukozy we krwi lub osoczu: patrz punkt 4.4.

Jednoczesne stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może powodować zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. international normalised ratio – INR).

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane o stosowaniu cefuroksymu u kobiet ciężarnych są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Cefuroxim-MIP można przepisać kobiecie ciężarnej jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają ryzyko.

Wykazano, że cefuroksym przekracza barierę łożyskową i uzyskuje terapeutyczne stężenia w płynie owodniowym i w krwi pępowinowej po podaniu matce drogą domięśniową lub dożylną.

Karmienie piersią

Cefuroksym jest wydzielany w niewielkich ilościach w mleku ludzkim. Nie jest spodziewane wystąpienie działań niepożądanych podczas stosowania dawek terapeutycznych, jednak nie można wykluczyć ryzyka biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowych. W związku z tym należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać (wstrzymać) leczenie cefuroksymem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Brak danych na temat wpływu cefuroksymu sodu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodczością u zwierząt wykazały brak wpływu na płodność.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem cefuroksymu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak biorąc pod uwagę znane działania niepożądane, jest mało prawdopodobne, aby cefuroksym miał wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

8. Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są neutropenia, eozynofilia, przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych lub zwiększenie stężenia bilirubiny, szczególnie u pacjentów z wcześniej zdiagnozowaną chorobą wątroby, jednak nie ma dowodów szkodliwego działania na wątrobę ani reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

Kategorie częstości przypisane do poniższych działań niepożądanych są przybliżone, ponieważ dla większości działań niepożądanych nie są dostępne odpowiednie dane do wyliczenia częstości występowania. Ponadto częstość działań niepożądanych kojarzonych z cefuroksymem sodowym może zmieniać się w zależności od wskazania do stosowania.

Dane z badań klinicznych zostały użyte do określenia częstości od bardzo częstych do rzadkich działań niepożądanych. Częstości występowania wszystkich innych działań niepożądanych (tj. tych, które występują rzadziej niż 1/10 000) zostały w większości określone na podstawie danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu i odzwierciedlają raczej częstość ich zgłaszania niż rzeczywistą częstość występowania.

Działania niepożądane związane z lekiem, wszystkich stopni, są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA, częstości oraz stopnia ciężkości. Zastosowano następujące zasady przedstawiania częstości występowania: bardzo często ≥1/10; często ≥1/100 do <1/10; niezbyt często ≥1/1 000 do <1/100; rzadko ≥1/10 000 do <1/1 000; bardzo rzadko <1/10 000 i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			nadmierny wzrost Candida, nadmierny wzrost Clostridioides difficile
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	neutropenia, eozynofilia, zmniejszone stężenie hemoglobiny	leukopenia, dodatni odczyn Coombs’a	małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia układu immunologiczneg o			gorączka polekowa, śródmiąższowe zapalenie nerek, anafilaksja, zapalenie naczyń skóry
Zaburzenia serca			zespół Kounisa
Zaburzenia żołądka i jelit		zaburzenia żołądkowo- jelitowe	rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych	przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		wysypka skórna, pokrzywka i świąd	rumień wielopostaciowy, toksyczne martwicze oddzielania się naskórka i zespół Stevensa- Johnsona, obrzęk naczynioruchowy, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego

			krwi i zmniejszenie klirensu kreatyniny (patrz pkt. 4.4)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym ból i zakrzepowe zapalenie żył
Opis wybranych działań niepożądanych Cefalosporyny, jako grupa leków, wykazują skłonność do przylegania do powierzchni błon komórkowych krwinek czerwonych i reagowania z przeciwciałami skierowanymi przeciwko lekowi, powodując wystąpienie dodatniego odczynu Coombs’a (który może zaburzać próbę krzyżową krwi) i powodować bardzo rzadko niedokrwistość hemolityczną. Zaobserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i stężenia bilirubiny. Ból w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego jest bardziej prawdopodobny po podaniu wyższych dawek. Jednak jest mało prawdopodobne, że leczenie będzie przerwanie z tego powodu.

Dzieci i młodzież

Profil bezpieczeństwa dla cefuroksymu sodowego u dzieci jest zgodny z profilem u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Przedawkowanie może prowadzić do następstw neurologicznych, w tym do encefalopatii, drgawek i śpiączki. Objawy przedawkowania mogą wystąpić, jeśli dawki nie są odpowiednio zmniejszone u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2 i 4.4).

Stężenie cefuroksymu w surowicy można zmniejszyć stosując hemodializę lub dializę otrzewnową.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, cefalosporyny drugiej generacji. Kod ATC: J01DC02

Mechanizm działania

Cefuroksym hamuje syntezę bakteryjnej ściany komórkowej w następstwie połączenia się z białkami wiążącymi penicyliny (ang. penicillin binding proteins – PBP). Następuje przerwanie biosyntezy ściany komórkowej (peptydoglikanu), co prowadzi do lizy komórki bakteryjnej i do jej obumarcia.

Mechanizm oporności

Oporność bakterii na cefuroksym może wynikać z jednego lub kilku następujących mechanizmów:

• hydroliza przez beta-laktamazy, w tym beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), oraz przez enzymy Amp-C, które mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji u niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych;

• zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny (PBP) do cefuroksymu;

• nieprzepuszczalność błony zewnętrznej, która ogranicza dostęp cefuroksymu do białek wiążących penicyliny u bakterii Gram-ujemnych;

• bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki.

  Oczekuje się, że bakterie, które uzyskały oporność na inne cefalosporyny do wstrzykiwań będą oporne na cefuroksym. W zależności od mechanizmu oporności bakterie, które uzyskały oporność na penicyliny mogą wykazywać obniżoną wrażliwość lub oporność na cefuroksym.

  Stężenia graniczne cefuroksymu sodowego

  Przedstawione niżej wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) zostały określone przez Europejską Komisję Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

  Drobnoustrój	Stężenia graniczne [mg/l]
  	W	O
  Enterobacteriaceae1	≤82	>8
  Staphylococcus spp.	-3	-3
  Streptococcus A, B, C i G	-4	-4
  Streptococcus pneumoniae	≤0,5	>1
  Streptococcus (inne)	≤0,5	>0,5
  Haemophilus influenzae	≤1	>2
  Moraxella catarrhalis	≤4	>8
  Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem1	≤45	>85
  1 Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacteriacae uwzględnią wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym za pośrednictwem ESBL i plazmidowej AmpC). Stosując powyższe kryteria, niektóre szczepy wytwarzające beta-laktamazy można uznać za wrażliwe lub średnio wrażliwe na cefalosporyny 3. i 4. generacji i tak należy je określać, niezależnie od tego czy zawierają ESBL, czy nie. W wielu regionach, wykrycie i określenie ESBL jest zalecane lub obowiązkowe w celu skutecznego leczenia zakażeń. 2 Stężenie graniczne odnosi się do dawki 1,5 g trzy razy na dobę i tylko do E. coli, P. mirabilis i Klebsiella spp. 3 O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na metycylinę; wyjątkami są ceftazydym, cefiksym i ceftibuten, dla których nie ustalono wartości granicznych i których nie należy stosować w zakażeniach wywołanych przez gronkowce. 4 O wrażliwość paciorkowców beta-hemolizujących z grup A, B, C i G na antybiotyki beta-laktamowe wnioskuje się na podstawie wrażliwości na penicylinę. 5 Stężenia graniczne mają zastosowanie dla dawek dożylnych 750 mg trzy razy na dobę i dużych dawek, co najmniej 1,5 g trzy razy na dobę

  W = wrażliwe, O = oporne Wrażliwość mikrobiologiczna

  Częstość nabytej oporności wybranych gatunków może zmieniać się w zależności od miejsca geograficznego i czasu. Wskazane jest uzyskanie miejscowej informacji dotyczącej oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności należy zasięgnąć rady specjalistów, szczególnie wtedy, kiedy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność produktu leczniczego jest wątpliwa co najmniej w niektórych rodzajach zakażeń.

  Cefuroksym in vitro działa zwykle na następujące drobnoustroje.

  Gatunki zwykle wrażliwe

  Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę) $ Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptococcus mitis (grupa viridans)

  Bakterie tlenowe Gram-ujemne Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis

  Drobnoustroje, wśród których może wystąpić oporność nabyta

  Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Streptococcus pneumoniae

  Bakterie tlenowe Gram-ujemne Citrobacter spp. Z wyjątkiem C. freundii Enterobacter spp. Z wyjątkiem E. aerogenes i E. cloacae Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus spp. z wyjątkiem P. penneri i P. vulgaris) Providencia spp. Salmonella spp.

  Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Peptostreptococcus spp. Propionibacterium spp.

  Bakterie beztlenowe Gram-ujemne: Fusobacterium spp. Bacteroides spp.

  Drobnoustroje o oporności naturalnej

  Bakterie tlenowe Gram-dodatnie Enterococcus faecalis Enterococcus faecium

  Bakterie tlenowe Gram-ujemne Acinetobacter spp. Burkholderia cepacia Campylobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Morganella morganii Proteus penneri Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa Serratia marcescens Stenotrophomonas maltophilia

  Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie Clostridioides difficile

  Bakterie beztlenowe Gram-ujemne Bacteroides fragilis

  Inne Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp.

  $ Wszystkie S. aureus oporne na metycylinę są oporne na cefuroksym.

  In vitro cefuroksym sodowy w skojarzeniu z antybiotykami aminoglikozydowymi wykazywał co najmniej działanie sumaryczne, a czasami były dowody na działanie synergiczne.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu domięśniowym cefuroksymu zdrowym ochotnikom średnie maksymalne stężenia wynosiły od 27 do 35 μg/mL po dawce 750 mg, a od 33 do 40 μg/mL po dawce 1000 mg i występowały w ciągu 30 do 60 minut po podaniu. Po podaniu dożylnym w dawkach 750 i 1500 mg stężenia w surowicy po 15 minutach wynosiły odpowiednio 50 i 100 μg/mL.

Wartości AUC i C wzrastają liniowo wraz ze zwiększaniem dawki po pojedynczym podaniu od 250 do

max

1000 mg domięśniowo i dożylnie. Nie było dowodów na kumulowanie się cefuroksymu w surowicy u zdrowych ochotników po wielokrotnym dożylnym podawaniu dawek 1500 mg co 8 godzin.

Dystrybucja

Wiązanie z białkami określono na 33 do 50% w zależności od zastosowanej metodologii. Średnia objętość

2

dystrybucji wynosi od 9,3 do 15,8 L/1,73 m po domięśniowym lub dożylnym podaniu dawki od 250 do

1000 mg. Stężenia cefuroksymu większe niż minimalne stężenia hamujące dla powszechnie występujących bakterii mogą zostać osiągnięte w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kości, płynie opłucnowym, płynie stawowym, płynie maziowym, płynie śródmiąższowym, żółci, plwocinie i ciele szklistym. Cefuroksym przenika przez barierę krew-mózg, jeśli występuje stan zapalny opon.

Metabolizm

Cefuroksym nie jest metabolizowany. Eliminacja

Cefuroksym jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego. Okres półtrwania w surowicy po wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym wynosi w przybliżeniu 70 minut. Po 24 godzinach od podania dochodzi do niemal całkowitego (85-90%) odzyskania niezmienionego cefuroksymu z moczu. Większość cefuroksymu jest wydalana w ciągu pierwszych 6 godzin. Średni klirens

2

nerkowy wynosi od 114 do 170 mL/min/1,73 m od 250 do 1000 mg.

Szczególne grupy pacjentów

Płeć

po podaniu domięśniowym lub dożylnym w zakresie dawek

Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce cefuroksymu u kobiet i mężczyzn po podaniu dożylnym w pojedynczym szybkim wstrzyknięciu 1000 mg cefuroksymu sodowego.

Osoby w podeszłym wieku

Po podaniu domięśniowym lub dożylnym wchłanianie, dystrybucja i wydalanie cefuroksymu u pacjentów w podeszłym wieku są podobne, jak u młodszych pacjentów z równoważną wydolnością nerek. Z uwagi na to,

że występowanie zmniejszonej wydolności nerek jest bardziej prawdopodobne u pacjentów w podeszłym wieku, należy uważnie dobierać dawkę cefuroksymu i może być przydatne kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci

Wykazano, że okres półtrwania cefuroksymu w surowicy u noworodków był znacznie wydłużony, w zależności od wieku ciążowego. Jednakże u starszych niemowląt (w wieku powyżej 3 tygodni) i u dzieci okres półtrwania w surowicy wynosi 60 do 90 minut i jest podobny do obserwowanego u dorosłych.

Zaburzenia czynności nerek

Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki. Dlatego, tak samo jak w przypadku podobnych

antybiotyków, u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek (tj. C1

cr

<20 mL/min) zalecane jest

zmniejszenie dawki cefuroksymu, aby zrównoważyć jego wolniejsze wydalanie (patrz punkt 4.2). Cefuroksym jest skutecznie usuwany podczas hemodializy i dializy otrzewnowej.

Zaburzenia czynności wątroby

Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki i dlatego uważa się, że występowanie zaburzeń czynności wątroby nie ma wpływu na farmakokinetykę cefuroksymu.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Dla cefalosporyn wykazano, że najważniejszym wskaźnikiem farmakokinetyczno-farmakodynamicznym, powiązanym ze skutecznością in vivo, jest wyrażona procentowo część odstępu między dawkami (%T), w której stężenie niezwiązanego leku pozostaje powyżej minimalnego stężenia hamującego (ang. minimum inhibitory concentration - MIC) cefuroksymu dla docelowego gatunku bakterii (tj. %T>MIC).

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie danych przedklinicznych uzyskanych podczas konwencjonalnych badań nad farmakologią bezpieczeństwa stosowania, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności oraz toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej, wykazano brak szczególnego ryzyka dla ludzi. Nie wykonywano badań karcinogenności, jednak nie ma dowodów świadczących o potencjale rakotwórczym.

Różne cefalosporyny hamują działanie gamma-glutamylotranspeptydazy w moczu szczurów, jednak w przypadku cefuroksymu to hamowanie jest słabsze. Może to mieć znaczenie w zakłócaniu klinicznych testów laboratoryjnych u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Brak.

2. Niezgodności farmaceutyczne

Cefuroksym jest niezgodny z alkalicznymi roztworami do infuzji, z roztworami wodorowęglanu sodu i ze środkami wypełniającymi powstałymi z polipeptydów o wiązaniach krzyżowych.

Zgodność z innymi antybiotykami lub chemioterapeutykami

Produktów Cefuroxim-MIP 750 mg i Cefuroxim-MIP1500 mg nie należy podawać w jednej strzykawce razem z innymi antybiotykami lub lekami.

Cefuroksym i aminoglikozydy

W związku z fizykochemiczną niezgodnością z wszystkimi aminoglikozydami, cefuroksymu nie należy podawać razem z aminoglikozydami ani łączyć z nimi w roztworze do infuzji. Oba antybiotyki należy podawać oddzielnie, osobnymi przyrządami, w różne miejsca.

Cefuroksym i kolistyna

Podczas podawania roztworów kolistyny i cefuroksymu należy wziąć pod uwagę te same zaostrzeżenia jak w przypadku aminoglikozydów.

Patrz także punkt 6.6.

3. Okres ważności

2 lata.

Przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 5 godzin w temperaturze do 25°C i nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 5°C. Patrz także: punkt 6.6.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze do 25°C. Chronić od światła.

Roztwory do wstrzykiwań i infuzji mają lekko żółtawy kolor. Różne nasycenie koloru nie jest istotne dla skuteczności i bezpieczeństwa tego antybiotyku.

Trwałość przygotowanego roztworu

Roztwór należy przygotować tuż przed podaniem i zużyć jak najszybciej. Przygotowany roztwór można przechowywać nie dłużej niż 5 godzin w temperaturze pokojowej i nie dłużej niż 24 godziny w temperaturze 5°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia należy zużyć przygotowany roztwór zaraz po sporządzeniu.

Jeśli roztwór zawiera zmętnienia i strącenia, nie należy go podawać. Zgodność z roztworami do infuzji, patrz punkt 6.2.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

750 mg:

Fiolki z bezbarwnego szkła o pojemności 15 mL, zabezpieczone gumowym korkiem i aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku, pakowane po 10 sztuk.

1500 mg:

Fiolki z bezbarwnego szkła o pojemności 50 mL i butelki o pojemności 100 mL, zabezpieczone gumowym korkiem i aluminiowym kapslem, w tekturowym pudełku, pakowane po 10 sztuk.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Instrukcje dotyczące rozpuszczenia

Tabela 4. Objętości dodawanej wody i stężenia roztworu przydatne, gdy konieczne jest stosowanie dawek cząstkowych.

Objętości dodawanej wody i stężenia roztworu przydatne, gdy konieczne jest stosowanie dawek cząstkowych
Wielkość fiolki	Objętość wody do dodania [mL]	Przybliżone stężenie cefuroksymu [mg/mL]**
750 mg proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji

750 mg	domięśniowo	3 mL	216
	wstrzyknięcie dożylne	co najmniej 6 mL	116
	infuzja dożylna	co najmniej 6 mL	116
1,5 g proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji
1,5 g	domięśniowo	6 mL	216
	wstrzyknięcie dożylne	co najmniej 15 mL	94
	infuzja dożylna	15 mL*	94

* Sporządzony roztwór należy dodać do 50 lub 100 mL zgodnego płynu do infuzji (informacje dotyczące zgodności - patrz poniżej).

** Otrzymana objętość roztworu cefuroksymu w rozpuszczalniku zwiększa się z powodu współczynnika przesuwu fazowego substancji czynnej, z czego wynikają przedstawione stężenia (mg/mL).

Zgodność

1,5 g cefuroksymu sodowego rozpuszczonego w 15 mL wody do wstrzykiwań można dodać do roztworu metronidazolu (500 mg/100 mL) - działanie obu składników utrzymuje się do 24 godzin w temperaturze poniżej 25ºC.

1,5 g cefuroksymu sodowego jest zgodne z 1 g azlocyliny (w 15 mL roztworu) lub 5 g azlocyliny (w 50 mL roztworu) do 24 godzin w temperaturze 4ºC lub do 6 godzin w temperaturze poniżej 25ºC.

Cefuroksym sodowy (5 mg/mL) w 5% w/v lub 10% w/v roztworze ksylitolu do wstrzykiwań można przechowywać do 24 godzin w temperaturze 25ºC.

Cefuroksym sodowy jest zgodny w roztworami wodnymi zawierającymi nie więcej niż 1% chlorowodorku lidokainy.

Cefuroksym sodowy wykazuje zgodność z wymienionymi niżej płynami infuzyjnymi, z którymi działanie jest zachowane do 24 godzin w temperaturze pokojowej:

0,9% w/v roztwór chlorku sodu (BP)

5% roztwór glukozy do wstrzykiwań (BP)

0,18% w/v roztwór chlorku sodu z 4% roztworem glukozy do wstrzykiwań (BP) 5% roztwór glukozy i 0,9% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań (BP)

5% roztwór glukozy i 0,45% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 5% roztwór glukozy i 0,225% roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań 10% roztwór glukozy do wstrzykiwań

10% roztwór cukru inwertowanego w wodzie do wstrzykiwań roztwór Ringera do wstrzykiwań (USP)

mleczanowy roztwór Ringera do wstrzykiwań (USP) mleczan sodu do wstrzykiwań (M/6)

wieloskładnikowy roztwór mleczanu sodu do wstrzykiwań (roztwór Hartmanna, BP)

Stabilność cefuroksymu sodowego w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań (BP) i w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań nie ulega zmianie w obecności soli sodowej fosforanu hydrokortyzonu.

Cefuroksym sodowy wykazuje również zgodność przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, jeśli jest dodany do roztworu do infuzji dożylnej zawierającej:

heparynę (10 lub 50 jednostek/mL) w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań; chlorek potasu (10 lub 40 mEqL) w 0,9% roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

MIP Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Orzechowa 5

80-175 Gdańsk

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Cefuroxim-MIP 750 mg: 14089

Cefuroxim-MIP 1500 mg: 14090

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 14.09.2007 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 07.11.2012 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO