CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

COGITON 5, 5 mg, tabletki powlekane

COGITON 10, 10 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Cogiton 5

Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 4,56 mg donepezylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Jedna tabletka powlekana zawiera 84 mg laktozy jednowodnej.

Cogiton 10

Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg chlorowodorku donepezylu (Donepezili hydrochloridum), co odpowiada 9,12 mg donepezylu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza jednowodna. Jedna tabletka powlekana zawiera 168 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana Cogiton 5

Tabletki powlekane okrągłe, obustronnie wypukłe, barwy białej, o powierzchni gładkiej, bez plam

i wykruszeń, z jednostronnie wytłoczoną cyfrą 5.

Cogiton 10

Tabletki powlekane okrągłe, obustronnie wypukłe, z linią podziału po jednej stronie, barwy jasnobeżowej, o powierzchni gładkiej, bez plam i wykruszeń, z jednostronnie wytłoczoną cyfrą 10.

Tabletkę Cogiton 10 można podzielić na dwie równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Cogiton stosuje się w objawowym leczeniu łagodnej i średnio ciężkiej postaci otępienia w chorobie Alzheimera.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli/pacjenci w podeszłym wieku

Dawka początkowa wynosi 5 mg na dobę (podawana raz na dobę).

Podawanie dawki 5 mg na dobę należy kontynuować przez co najmniej jeden miesiąc, co pozwoli na kliniczną ocenę skuteczności leczenia i osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia chlorowodorku donepezylu.

Po ocenie klinicznej leczenia przez miesiąc dawką 5 mg na dobę, dawkę leku można zwiększyć do 10 mg na dobę (podawaną raz na dobę).

Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 10 mg.

Dawki powyżej 10 mg na dobę nie były oceniane w badaniach klinicznych.

Po przerwaniu leczenia obserwowano stopniowe zmniejszanie się korzystnych skutków leczenia donepezylem. Nie stwierdzono efektu odbicia po nagłym odstawieniu leczenia.

Dzieci i młodzież

Produkt Cogiton nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek nie wpływa na klirens chlorowodorku donepezylu. Dlatego też u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować podobny schemat dawkowania, jak u pacjentów

z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Ze względu na możliwą zwiększoną ekspozycję na lek u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (patrz punkt 5.2), dawkę należy zwiększać zgodnie z indywidualną tolerancją pacjenta. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Sposób podawania

Tabletki Cogiton należy przyjmować doustnie, wieczorem, bezpośrednio przed snem.

W przypadku zaburzeń snu, w tym nietypowych snów, koszmarów sennych lub bezsenności (patrz punkt 4.8), można rozważyć przyjmowanie produktu Cogiton rano.

Czas stosowania

O czasie leczenia decyduje lekarz prowadzący, który powinien dokonywać okresowego przeglądu stanu klinicznego pacjenta i oceny nasilenia objawów.

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną (chlorowodorek donepezylu), pochodne piperydyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą produktu wymienioną w punkcie 6.1.

• Ciąża.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Leczenie powinno być prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu otępienia w chorobie Alzheimera. Rozpoznanie powinno być dokonane zgodnie

z zatwierdzonymi wytycznymi (np. kryteria rozpoznawania otępienia wg DSM-5, ICD 10). Leczenie donepezylem należy podejmować tylko wówczas, gdy możliwa jest regularna kontrola przyjmowania leku przez pacjenta. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować tak długo, dopóki utrzymuje się korzystne dla pacjenta działanie produktu. Należy regularnie przeprowadzać ocenę korzyści terapeutycznych ze stosowania donepezylu. W przypadku ustania korzystnego działania, należy rozważyć przerwanie leczenia. Nie jest możliwe przewidzenie indywidualnej wrażliwości pacjenta na terapię donepezylem.

Stosowanie produktu Cogiton u pacjentów z ciężkim otępieniem w chorobie Alzheimera, innymi rodzajami otępienia lub innymi rodzajami zaburzeń pamięci (np. pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem) nie zostało zbadane.

Znieczulenie:

Donepezyl, jako inhibitor cholinesterazy, może nasilać zwiotczenie mięśni wywołane przez pochodne sukcynylocholiny stosowane w trakcie znieczulenia ogólnego do zwiotczenia mięśni.

Choroby sercowo-naczyniowe:

Z uwagi na działanie farmakologiczne, inhibitory cholinesterazy mogą wywierać działanie wagotoniczne na częstość akcji serca (np. bradykardia). Powyższe działanie może być szczególnie istotne u pacjentów z zespołem chorego węzła zatokowego lub zaburzeniami przewodnictwa nadkomorowego, takimi jak blok zatokowo-przedsionkowy lub przedsionkowo-komorowy.

Istnieją doniesienia o omdleniach i drgawkach. Podczas badania pacjentów należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego.

W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (patrz punkty 4.5 i 4.8). Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku leczenia pacjentów ze stwierdzonym wcześniej wydłużeniem odstępu QTc lub z wydłużeniem odstępu QTc stwierdzonym w wywiadzie, pacjentów leczonych lekami wpływającymi na odstęp QTc lub pacjentów ze stwierdzoną wcześniej chorobą serca (np. niewyrównaną niewydolnością serca, przebytym niedawno zawałem mięśnia sercowego, bradyarytmiami) lub zaburzeniami elektrolitowymi (hipokaliemią, hipomagnezemią). Może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG).

Choroby przewodu pokarmowego:

Pacjenci o zwiększonym ryzyku rozwoju wrzodów trawiennych, np. z chorobą wrzodową

w wywiadzie lub przyjmujących jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), powinni być monitorowani w kierunku objawów choroby wrzodowej. Badania kliniczne z donepezylem nie wykazały jednak zwiększenia, w porównaniu z placebo, częstości zapadania na chorobę wrzodową przewodu pokarmowego lub krwawień z przewodu pokarmowego.

Choroby układu moczowo-płciowego:

Cholinomimetyki mogą powodować niedrożność ujścia pęcherza moczowego, chociaż nie obserwowano tego działania w badaniach klinicznych z donepezylem.

Choroby neurologiczne:

Napady drgawkowe: uważa się, że cholinomimetyki mogą wywoływać drgawki uogólnione. Należy jednak zaznaczyć, że występowanie napadów drgawkowych bywa również objawem choroby Alzheimera.

Cholinomimetyki mogą nasilać lub wywoływać objawy pozapiramidowe.

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN, ang. Neuroleptic Malignant Syndrome – NMS): Podczas stosowania donepezylu, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpsychotyczne, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ZZN.

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest stanem potencjalnego zagrożenia życia, którego objawami są: bardzo wysoka gorączka (hipertermia), sztywność mięśni, niestabilność autonomicznego układu nerwowego (objawiająca się np. tachykardią, nieregularnym tętnem, wahaniami ciśnienia tętniczego, hipertermią, obfitym poceniem się i przyspieszeniem oddechu), zaburzenia świadomości i zwiększenie aktywności fosfokinazy keratynowej w surowicy. Ponadto mogą wystąpić: mioglobinuria (rabdomioliza) oraz ostra niewydolność nerek.

Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe wskazujące na złośliwy zespół neuroleptyczny lub wysoka gorączka o niewyjaśnionej przyczynie bez innych klinicznych objawów ZZN, należy odstawić donepezyl.

Śmiertelność w badaniach klinicznych dotyczących otępienia naczyniowego: Przeprowadzono trzy 6-miesięczne badania kliniczne u chorych spełniających kryteria

NINDS-AIREN w kierunku prawdopodobnego lub możliwego otępienia naczyniowego. Kryteria NINDS-AIREN pozwalają wyróżnić pacjentów, u których otępienie wywołane jest przyczynami wyłącznie naczyniowymi oraz wyeliminować pacjentów z chorobą Alzheimera.

W pierwszym badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 2/198 (1,0%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 5 mg, 5/206 (2,4%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 10 mg oraz 7/199 (3,5%) w grupie placebo. W drugim badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 4/208 (1,9%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 5 mg, 3/215 (1,4%) w grupie przyjmującej chlorowodorek donepezylu 10 mg oraz 1/193 (0,5%) w grupie placebo. W trzecim

badaniu współczynnik śmiertelności wyniósł 11/648 (1,7%) w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu 5 mg oraz 0/326 (0%) w grupie placebo. Średni współczynnik śmiertelności obliczony łącznie dla trzech badań dotyczących otępienia naczyniowego w grupie chorych leczonych chlorowodorkiem donepezylu (1,7%) był numerycznie wyższy niż w grupie placebo (1,1%), jednak różnica nie była istotna statystycznie. Większość zgonów pacjentów przyjmujących chlorowodorek donepezylu lub placebo spowodowanych jest prawdopodobnie różnymi przyczynami naczyniopochodnymi, co jest zjawiskiem spodziewanym w populacji osób w podeszłym wieku z chorobą podstawową o podłożu naczyniowym. Analiza wszystkich ciężkich zdarzeń naczyniowych zakończonych i niezakończonych zgonem nie wykazała różnic pod względem częstości występowania w grupie otrzymującej chlorowodorek donepezylu w porównaniu do placebo.

Zbiorcze wyniki badań dotyczących choroby Alzheimera (n=4146), a także porównanie badań dotyczących choroby Alzheimera oraz innych rodzajów otępienia, w tym otępienia naczyniowego (łącznie n=6888) wykazały wyższą śmiertelność w grupach otrzymujących placebo niż w grupach leczonych chlorowodorkiem donepezylu.

Choroby płuc:

Z uwagi na działanie cholinomimetyczne należy zachować ostrożność przepisując inhibitory cholinesterazy pacjentom z astmą lub obturacyjną chorobą płuc w wywiadzie.

Nie należy podawać donepezylu jednocześnie z inhibitorami acetylocholinoesterazy, agonistami lub antagonistami układu cholinergicznego.

Ciężka niewydolność wątroby:

Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Substancje pomocnicze:

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Chlorowodorek donepezylu oraz (lub) jego metabolity nie hamują metabolizmu teofiliny, warfaryny, cymetydyny ani digoksyny u ludzi. Równoczesne stosowanie digoksyny lub cymetydyny nie wpływa na metabolizm chlorowodorku donepezylu.

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie donepezylu bierze udział izoenzym 3A4 cytochromu P450 oraz, w mniejszym stopniu, izoenzym 2D6. Badania interakcji lekowych w warunkach in vitro wykazały, że ketokonazol (inhibitor CYP3A4) i chinidyna (inhibitor CYP2D6) hamują metabolizm donepezylu. Mogą to również czynić inne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol i erytromycyna)

i inhibitory CYP2D6 (np. fluoksetyna). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników zaobserwowano, że ketokonazol może powodować zwiększenie stężenia donepezylu we krwi o 30%.

Leki pobudzające obydwa izoenzymy, takie jak ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina oraz alkohol, mogą zmniejszać stężenie donepezylu. Ponieważ stopień działania hamującego lub pobudzającego nie jest znany, należy ostrożnie stosować donepezyl w skojarzeniu z tymi lekami.

Chlorowodorek donepezylu wykazuje interakcje z lekami cholinolitycznymi. Synergizm działania może wystąpić w przypadku jednoczesnego stosowania sukcynylocholiny, innych leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, agonistów cholinergicznych lub leków beta-adrenolitycznych wpływających na układ przewodzący serca.

U pacjentów stosujących donepezyl zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku stosowania donepezylu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Dodatkowo może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego pacjenta (EKG). Należą do nich np.:

• Leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna).

• Leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol).

• Niektóre leki przeciwdepresyjne (np. cytalopram, escytalopram, amitryptylina).

• Inne leki przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, sertindol, pimozyd, zyprazydon)

• Niektóre antybiotyki (np. klarytromycyna, erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna).

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma wystarczających danych na temat stosowania donepezylu u kobiet w okresie ciąży. Badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, lecz potwierdziły toksyczność okołoporodową oraz poporodową (patrz punkt 5.3).

Ryzyko dla ludzi nie jest znane.

Stosowanie donepezylu podczas ciąży jest przeciwwskazane.

Karmienie piersią

Donepezyl przenika do mleka samic szczurów. Brak danych o przenikaniu chlorowodorku donepezylu do ludzkiego mleka, nie prowadzono również badań z udziałem karmiących kobiet.

Kobiety stosujące donepezyl nie powinny karmić piersią.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Otępienie w chorobie Alzheimera może powodować zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Donepezyl wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Donepezyl może także powodować uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz kurcze mięśni, zwłaszcza na początku leczenia lub po zwiększeniu dawki. Lekarz prowadzący powinien regularnie oceniać możliwość dalszego prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn przez pacjentów leczonych donepezylem.

8. Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: biegunka, kurcze mięśni, zmęczenie, nudności, wymioty oraz bezsenność.

Działania niepożądane o częstotliwości większej niż pojedyncze przypadki przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:

• bardzo często (≥1/10),

• często (≥1/100 do <1/10),

• niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100),

• rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000),

• bardzo rzadko (<1/10 000),

• częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

  Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Przeziębienie
  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt

  Zaburzenia psychiczne		Omamy**, Pobudzenie**, Agresywne zachowanie**, Nietypowe sny**, Koszmary senne**				Zwiększone libido, hiperseksual ność
  Zaburzenia układu nerwowego		Omdlenia*, Zawroty głowy, Bezsenność	Drgawki*	Objawy pozapirami dowe		Pleurotho tonus (zespół krzywej wieży w Pizie)
  Zaburzenia serca			Bradykardia	Blok zatokowo- przedsionk owy, Blok przedsionk owo- komorowy		Polimorficzny częstokurcz komorowy, w tym częstokurcz typu torsade de pointes; wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG
  Zaburzenia żołądkowo-jelitowe	Biegunka Nudności	Wymioty Zaburzenia żołądkowe	Krwotok żołądkowo- jelitowy, Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy
  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Zaburzenia czynności wątroby, w tym zapalenie wątroby***
  Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Wysypka, Świąd
  Zaburzenia mięśniowo- -szkieletowe i tkanki łącznej		Kurcze mięśni			Rabdomio liza****
  Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Nietrzymanie moczu
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bóle głowy	Zmęczenie Bóle
  Badania diagnostyczne			Niewielkie zwiększenie aktywności mięśniowej kinazy kreatynowej w surowicy

  Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

  Wypadki, w tym przewracanie się

  * U pacjentów badanych w kierunku omdleń lub napadów padaczkowych należy wziąć pod uwagę możliwość bloku serca lub zahamowania zatokowego (patrz punkt 4.4).

  ** Omamy, pobudzenie oraz zachowanie agresywne ustępowały po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia.

  *** W przypadku niewyjaśnionego zaburzenia czynności wątroby należy rozważyć odstawienie produktu Cogiton.

  *****Rabdomiolizę notowano niezależnie od złośliwego zespołu neuroleptycznego i w ścisłym związku czasowym z rozpoczęciem leczenia donepezylem lub zwiększeniem jego dawki.

  Zaburzenia układu nerwowego:

  złośliwy zespół neuroleptyczny (patrz punkt 4.4)

  Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

  Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

  Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa

  tel.: +48 22 49 21 301

  faks: +48 22 49 21 309

  Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

  Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Szacowana mediana dawki śmiertelnej chlorowodorku donepezylu po jednokrotnym podaniu doustnym u myszy i szczurów wynosi odpowiednio 45 mg/kg i 32 mg/kg masy ciała lub około 225- i 160-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg na dobę. U zwierząt obserwowano zależne od dawki objawy pobudzenia cholinergicznego, obejmujące zmniejszenie

spontanicznej ruchliwości, leżenie na brzuchu, chwiejny chód, łzawienie, drgawki kloniczne, zapaść oddechową, ślinienie, zwężenie źrenic, drżenie pęczkowe mięśni oraz obniżoną temperaturę ciała.

Przedawkowanie inhibitorów cholinesterazy może prowadzić do przełomu cholinergicznego objawiającego się silnymi nudnościami, wymiotami, ślinieniem, poceniem, bradykardią, niedociśnieniem, depresją oddechową, zapaścią i drgawkami. Możliwe jest również postępujące osłabienie mięśni, mogące prowadzić do śmierci w wypadku osłabienia mięśni oddechowych.

Podobnie jak w każdym przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie podtrzymujące. Jako antidotum na przedawkowanie donepezylu można podać leki antycholinergiczne–aminy trzeciorzędowe, takie jak atropina. Zaleca się stopniowe dożylne podawanie siarczanu atropiny, aż do uzyskania działania: dawka początkowa 1,0 do 2,0 mg dożylnie oraz kolejne dawki w zależności od reakcji klinicznej. Obserwowano atypowe zmiany ciśnienia tętniczego krwi oraz częstości pracy serca w razie podawania innych leków cholinomimetycznych w skojarzeniu z czwartorzędowymi lekami antycholinergicznymi, takimi jak glikopirolan. Możliwość usuwania donepezylu i (lub) jego metabolitów przez dializę (hemodializę, dializę otrzewnową lub hemofiltrację) nie została zbadana.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciw otępieniu starczemu; inhibitory acetylocholinoesterazy Kod ATC: N 06 DA 02

Chlorowodorek donepezylu jest wybiórczym, odwracalnym inhibitorem acetylocholinoesterazy, głównego enzymu rozkładającego acetylocholinę w mózgu. In vitro chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu niż butyrylocholinesterazy, enzymu obecnego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.

Otępienie w chorobie Alzheimera

W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera podawanie raz dziennie dawek dobowych wynoszących 5 mg lub 10 mg donepezylu powodowało zahamowanie aktywności acetylocholinoesterazy (mierzonej w błonie erytrocytów) w stanie stacjonarnym odpowiednio o 63,6% i 77,3% stężenia zmierzonego po podaniu. Wykazano, że hamowanie acetylocholinoesterazy (AChE) w czerwonych krwinkach przez chlorowodorek donepezylu jest skorelowane ze zmianami w czułej skali ADAS-Cog mierzącej wybrane elementy aktywności poznawczej. Nie badano wpływu chlorowodorku donepezylu na zmiany neuropatologiczne. W związku z tym nie można uznać,

że donepezylu chlorowodorek wywiera jakikolwiek wpływ na rozwój choroby.

Skuteczność leczenia chlorowodorkiem donepezylu była badana w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, 2 badaniach trwających po 6 miesięcy oraz 2 badaniach trwających rok.

W sześciomiesięcznym badaniu klinicznym na koniec leczenia donepezylem przeprowadzono analizę z zastosowaniem trzech metod oceny skuteczności: skali ADAS-Cog (mierzącej zdolności poznawcze), skali CIBIC - Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (Skala wrażenia zmiany oparta na klinicznym wywiadzie uwzględniająca ocenę opiekuna - służy do oceny ogólnego funkcjonowania) oraz Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (Podskala Codziennych Czynności Klinicznej Skali Oceny Otępienia - mierząca zdolność funkcjonowania w życiu społecznym i rodzinnym oraz oceniająca zainteresowania

i utrzymanie higieny osobistej).

Do grupy pacjentów odpowiadających na leczenie zaliczono osoby, u których stwierdzono:

• poprawę o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog,

• brak pogorszenia w skali CIBIC,

• brak pogorszenia w skali Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale.

% pacjentów odpowiadających na leczenie
	Populacja wg zamiaru leczenia n=365	Populacja poddana ocenie n=352
Grupa placebo	10%	10%
Grupa donepezylu 5 mg	18%*	18%**
Grupa donepezylu 10 mg	21%*	22%**

* p<0,05

** p<0,01

Donepezyl w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększa odsetek pacjentów zaliczonych do grupy odpowiadającej na leczenie.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Maksymalne stężenie leku w osoczu obserwowano w ciągu 3-4 godzin po podaniu doustnym. Stężenie w osoczu oraz pole pod krzywą zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 70 godzin, tym samym wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych

prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3 tygodni po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związane z tym właściwości farmakodynamiczne wykazują niewielką zmienność w ciągu dnia.

Pokarm nie wpływa na wchłanianie chlorowodorku donepezylu. Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu wiąże się z białkami osocza w około 95%. Stopień wiązania czynnego metabolitu 6-O-demetylodonepezylu z białkami osocza nie jest znany. Dystrybucja chlorowodorku donepezylu do różnych tkanek ciała nie została dokładnie poznana. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników o zbliżonej masie ciała, po 24 godzinach od jednokrotnego podania 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego 14C, około 28% znakowanego promieniotwórczo związku pozostało niewydalone. Oznacza to, że chlorowodorek donepezylu i (lub) jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni.

Metabolizm / Wydalanie

Chlorowodorek donepezylu jest wydalany zarówno w postaci niezmienionej z moczem, jak

i zmetabolizowanej przez układ cytochromu P450 do wielu metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po jednokrotnym podaniu dawki 5 mg chlorowodorku donepezylu znaczonego 14C poziom radioaktywności w osoczu, wyrażony jako procent podanej dawki, był obecny głównie w następujących postaciach: forma niezmieniona chlorowodorku donepezylu (30%),

6-O-desmetylodonepezyl (11%)- jedyny metabolit o działaniu podobnym do chlorowodorku donepezylu, N-tlenek cis-donepezylu (9%), 5-O-desmetyldonepezyl (7%) oraz glukuronid

5-O-desmetylodonepezylu (3%). Około 57% całkowitej podanej radioaktywności stwierdzono w moczu (17% jako donepezyl w postaci niezmienionej) oraz 14,5% w kale, co wskazuje na

biotransformację i wydalanie z moczem jako główne drogi eliminacji. Brak danych świadczących o krążeniu jelitowo-wątrobowym chlorowodorku donepezylu i (lub) któregokolwiek z jego metabolitów.

Stężenie donepezylu w osoczu zmniejsza się wraz z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin.

Płeć, rasa oraz palenie tytoniu w wywiadzie nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie prowadzono formalnych badań nad farmakokinetyką donepezylu u zdrowych osób w podeszłym wieku ani u pacjentów z chorobą Alzheimera lub

z demencją naczyniową. Jednak średnie stężenia leku w osoczu tych pacjentów były podobne jak u młodych zdrowych ochotników.

Stężenie donepezylu w stanie stacjonarnym u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby było zwiększone; średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie wartości Cmax o 39% (patrz punkt 4.2).

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Szeroko zakrojone badania na zwierzętach doświadczalnych wykazały, że donepezyl wywiera niewiele działań innych niż zamierzone działania farmakologiczne związane z pobudzaniem układu cholinergicznego (patrz punkt 4.9). W badaniach mutacji komórek bakterii i ssaków donepezyl nie wykazywał właściwości mutagennych. W badaniach in vitro obserwowano działania klastogenne w przypadku stężeń toksycznych dla komórek oraz ponad 3000-krotnie większych niż stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. W teście mikrojąderkowym in vivo u myszy nie obserwowano żadnych działań klastogennych ani genotoksycznych. W długoterminowych badaniach karcynogenności nie stwierdzono działania onkogennego u szczurów ani u myszy.

Badania prowadzone na ciężarnych szczurach otrzymujących dawki około 80-krotnie większe niż dawki podawane ludziom oraz na królikach otrzymujących dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, nie wykazały działania teratogennego. Jednakże w badaniu, w którym ciężarnym szczurom

podawano od 17 dnia ciąży do 20 dnia po porodzie dawki 50-krotnie większe niż dawki dla ludzi, obserwowano niewielki wzrost częstości urodzeń martwych płodów i niewielkie zmniejszenie przeżywalności młodych do 4 dnia po porodzie. Podobnego działania nie obserwowano po mniejszej badanej dawce, około 15-krotnie większej niż dawki stosowane u ludzi (patrz punkt 4.6).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Cogiton 5

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna Skrobia żelowana

Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171)

Cogiton 10

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna Skrobia żelowana

Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 400

Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E 172)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/Aluminium umieszczone w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań:

Cogiton 5

28 lub 56 tabletek powlekanych Cogiton 10

14, 28, 56 lub 84 tabletki powlekane

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

BIOFARM Sp. z o.o.

ul. Wałbrzyska 13

60-198 Poznań

tel. +48 61 66 51 500

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

COGITON 5: 10243

COGITON 10: 10244

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 16 marca 2004 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29 października 2014

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO