CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. Tabela 1

Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Remodulin o stężeniu treprostynilu 1 mg/ml

Masa ciała pacjenta (kg)

Dawka (ng/kg mc./min)	25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
1,25	0,002 0,002 0,003 0,003 0,003 0,004 0,004 0,005 0,005 0,005 0,006 0,006 0,006 0,007 0,007 0,008
2,5	0,004 0,005 0,005 0,006 0,007 0,008 0,008 0,009 0,010 0,011 0,011 0,012 0,013 0,014 0,014 0,015
3,75	0,006 0,007 0,008 0,009 0,010 0,011 0,012 0,014 0,015 0,016 0,017 0,018 0,019 0,020 0,021 0,023
5	0,008 0,009 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030
6,25	0,009 0,011 0,013 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,024 0,026 0,028 0,030 0,032 0,034 0,036 0,038
7,5	0,011 0,014 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045
8,75	0,013 0,016 0,018 0,021 0,024 0,026 0,029 0,032 0,034 0,037 0,039 0,042 0,045 0,047 0,050 0,053
10	0,015 0,018 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060
11,25	0,017 0,020 0,024 0,027 0,030 0,034 0,037 0,041 0,044 0,047 0,051 0,054 0,057 0,061 0,064 0,068
12,5	0,019 0,023 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075
13,75	0,021 0,025 0,029 0,033 0,037 0,041 0,045 0,050 0,054 0,058 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,083
15	0,023 0,027 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090
16,25	0,024 0,029 0,034 0,039 0,044 0,049 0,054 0,059 0,063 0,068 0,073 0,078 0,083 0,088 0,093 0,098
17,5	0,026 0,032 0,037 0,042 0,047 0,053 0,058 0,063 0,068 0,074 0,079 0,084 0,089 0,095 0,100 0,105
18,75	0,028 0,034 0,039 0,045 0,051 0,056 0,062 0,068 0,073 0,079 0,084 0,090 0,096 0,101 0,107 0,113
20	0,030 0,036 0,042 0,048 0,054 0,060 0,066 0,072 0,078 0,084 0,090 0,096 0,102 0,108 0,114 0,120
21,25	0,032 0,038 0,045 0,051 0,057 0,064 0,070 0,077 0,083 0,089 0,096 0,102 0,108 0,115 0,121 0,128
22,5	0,034 0,041 0,047 0,054 0,061 0,068 0,074 0,081 0,088 0,095 0,101 0,108 0,115 0,122 0,128 0,135
23,75	0,036 0,043 0,050 0,057 0,064 0,071 0,078 0,086 0,093 0,100 0,107 0,114 0,121 0,128 0,135 0,143
25	0,038 0,045 0,053 0,060 0,068 0,075 0,083 0,090 0,098 0,105 0,113 0,120 0,128 0,135 0,143 0,150
27,5	0,041 0,050 0,058 0,066 0,074 0,083 0,091 0,099 0,107 0,116 0,124 0,132 0,140 0,149 0,157 0,165
30	0,045 0,054 0,063 0,072 0,081 0,090 0,099 0,108 0,117 0,126 0,135 0,144 0,153 0,162 0,171 0,180
32,5	0,049 0,059 0,068 0,078 0,088 0,098 0,107 0,117 0,127 0,137 0,146 0,156 0,166 0,176 0,185 0,195
35	0,053 0,063 0,074 0,084 0,095 0,105 0,116 0,126 0,137 0,147 0,158 0,168 0,179 0,189 0,200 0,210
37,5	0,056 0,068 0,079 0,090 0,101 0,113 0,124 0,135 0,147 0,158 0,169 0,180 0,191 0,203 0,214 0,225
40	0,060 0,072 0,084 0,096 0,108 0,120 0,132 0,144 0,156 0,168 0,180 0,192 0,204 0,216 0,228 0,240
42,5	0,064 0,077 0,089 0,102 0,115 0,128 0,140 0,153 0,166 0,179 0,191 0,204 0,217 0,230 0,242 0,255

Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni

Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej z użyciem przenośnej zewnętrznej pompki

Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu przenośnej zewnętrznej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle. Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8).

Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.

Generalnie zewnętrzna przenośna pompa infuzyjna stosowana do podawania dożylnie rozcieńczonego produktu leczniczego Remodulin powinna spełniać następujące wymagania:

1. niewielkie rozmiary i waga,

2. możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,05 ml/h. Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 ml do 2 ml na godzinę.

3. sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika

4. dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania w ciągu godziny

5. napęd zapewniający nadciśnienie. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.

Remodulin należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/o) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego.

W przypadku stosowania odpowiedniej przenośnej zewnętrznej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu Remodulin nie powinien przekraczać 24 godzin (patrz punkt 6.3).

Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (ml/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można obliczyć stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego (mg/ml) z następującego wzoru:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego produktu

Dawka (ng/kg x

mc./min)

Masa ciała x 0,00006

(kg)

Remodulin do podania dożylnego (mg/ml)

=                      

Szybkość podawania infuzji (ml/h)

Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość produktu Remodulin wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika:

Krok 2

Ilość produktu Remodulin (ml)

Stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego

=          (mg/ml) x Stężenie fiolki

Remodulin

(mg/ml)

Łączna objętość rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin w zbiorniku (ml)

Następnie obliczona ilość produktu Remodulin zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.

Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:

Przykład 3:

Dla osoby o masie ciała 60 kg przy dawce 5 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 ml/h oraz objętości zbiornika 50 ml, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego (mg/ml)

5 ng/kg mc./min x 60 kg   x 0,00006 = 0,018 mg/ml

= 1 ml/h (18 000 ng/ml)

Krok 2

Ilość produktu Remodulin (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/ml) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu Remodulin wynoszącego 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml zostanie obliczona w następujący sposób:

Ilość produktu Remodulin (ml)

=   0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml

1 mg/ml

Zatem stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 ml produktu Remodulin o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 ml/h.

Przykład 4:

Dla osoby o masie ciała 75 kg przy dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 ml/h oraz objętości zbiornika 100 ml, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:

Krok 1

Stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego (mg/ml)

30 ng/kg mc./min    x 75 kg    x 0,00006 2 ml/h

=

= 0,0675 mg/ml

(67 500 ng/ml)

Krok 2

Ilość produktu Remodulin (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/ml) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu Remodulin wynoszącego 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml zostanie obliczona w następujący sposób:

Ilość produktu Remodulin (ml)

=   0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml

2,5 mg/ml

Zatem stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 ml produktu Remodulin o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 ml/h.

Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu Remodulin 1 mg/ml w zakresie objętości (ml) produktu Remodulin do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 ml, 50 ml lub 100 ml (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 42,5 ng/kg mc./min.

Tabela 2

Objętość (ml) produktu Remodulin 1,0 mg/ml do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 ml (szybkość infuzji 0,4 ml/h), 50 ml (szybkość infuzji 1 ml/h), 100 ml (szybkość infuzji 2 ml/h)
Dawka	Masa ciała pacjenta (kg)
(ng/
	25	30	35	40	45	50	55	60	65	70	75	80	85	90	95	100
kg mc./
min)
1,25	0,094	0,113	0,131	0,150	0,169	0,188	0,206	0,225	0,244	0,263	0,281	0,300	0,319	0,338	0,356	0,375
2,5	0,188	0,225	0,263	0,300	0,338	0,375	0,413	0,450	0,488	0,525	0,563	0,600	0,638	0,675	0,713	0,750
3,75	0,281	0,338	0,394	0,450	0,506	0,563	0,619	0,675	0,731	0,788	0,844	0,900	0,956	1,013	1,069	1,125
5	0,375	0,450	0,525	0,600	0,675	0,750	0,825	0,900	0,975	1,050	1,125	1,200	1,275	1,350	1,425	1,500
6,25	0,469	0,563	0,656	0,750	0,844	0,938	1,031	1,125	1,219	1,313	1,406	1,500	1,594	1,688	1,781	1,875
7,5	0,563	0,675	0,788	0,900	1,013	1,125	1,238	1,350	1,463	1,575	1,688	1,800	1,913	2,025	2,138	2,250
8,75	0,656	0,788	0,919	1,050	1,181	1,313	1,444	1,575	1,706	1,838	1,969	2,100	2,231	2,363	2,494	2,625
10	0,750	0,900	1,050	1,200	1,350	1,500	1,650	1,800	1,950	2,100	2,250	2,400	2,550	2,700	2,850	3,000
11,25	0,844	1,013	1,181	1,350	1,519	1,688	1,856	2,025	2,194	2,363	2,531	2,700	2,869	3,038	3,206	3,375
12,5	0,938	1,125	1,313	1,500	1,688	1,875	2,063	2,250	2,438	2,625	2,813	3,000	3,188	3,375	3,563	3,750
13,75	1,031	1,238	1,444	1,650	1,856	2,063	2,269	2,475	2,681	2,888	3,094	3,300	3,506	3,713	3,919	4,125
15	1,125	1,350	1,575	1,800	2,025	2,250	2,475	2,700	2,925	3,150	3,375	3,600	3,825	4,050	4,275	4,500
16,25	1,219	1,463	1,706	1,950	2,194	2,438	2,681	2,925	3,169	3,413	3,656	3,900	4,144	4,388	4,631	4,875
17,5	1,313	1,575	1,838	2,100	2,363	2,625	2,888	3,150	3,413	3,675	3,938	4,200	4,463	4,725	4,988	5,250
18,75	1,406	1,688	1,969	2,250	2,531	2,813	3,094	3,375	3,656	3,938	4,219	4,500	4,781	5,063	5,344	5,625
20	1,500	1,800	2,100	2,400	2,700	3,000	3,300	3,600	3,900	4,200	4,500	4,800	5,100	5,400	5,700	6,000
21,25	1,594	1,913	2,231	2,550	2,869	3,188	3,506	3,825	4,144	4,463	4,781	5,100	5,419	5,738	6,056	6,375
22,5	1,688	2,025	2,363	2,700	3,038	3,375	3,713	4,050	4,388	4,725	5,063	5,400	5,738	6,075	6,413	6,750
23,75	1,781	2,138	2,494	2,850	3,206	3,563	3,919	4,275	4,631	4,988	5,344	5,700	6,056	6,413	6,769	7,125
25	1,875	2,250	2,625	3,000	3,375	3,750	4,125	4,500	4,875	5,250	5,625	6,000	6,375	6,750	7,125	7,500
27,5	2,063	2,475	2,888	3,300	3,713	4,125	4,538	4,950	5,363	5,775	6,188	6,600	7,013	7,425	7,838	8,250
30	2,250	2,700	3,150	3,600	4,050	4,500	4,950	5,400	5,850	6,300	6,750	7,200	7,650	8,100	8,550	9,000
32,5	2,438	2,925	3,413	3,900	4,388	4,875	5,363	5,850	6,338	6,825	7,313	7,800	8,288	8,775	9,263	9,750
35	2,625	3,150	3,675	4,200	4,725	5,250	5,775	6,300	6,825	7,350	7,875	8,400	8,925	9,450	9,975	10,500
37,5	2,813	3,375	3,938	4,500	5,063	5,625	6,188	6,750	7,313	7,875	8,438	9,000	9,563	10,125	10,688	11,250
40	3,000	3,600	4,200	4,800	5,400	6,000	6,600	7,200	7,800	8,400	9,000	9,600	10,200	10,800	11,400	12,000
42,5	3,188	3,825	4,463	5,100	5,738	6,375	7,013	7,650	8,288	8,925	9,563	10,200	10,838	11,475	12,113	12,750

Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną z użyciem przenośnej zewnętrznej pompy

Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie

z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji produktu Remodulin oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.

Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika przy zastosowaniu przenośnej zewnętrznej pompy

Należy zwracać szczególna uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących Remodulin za pomocą infuzji dożylnej przy zastosowaniu przenośnej zewnętrznej pompy (patrz punkt 4.4). Te zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem i obejmują:

Zasady ogólne

• używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.

• wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.

• stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku w miejscu wprowadzenia cewnika.

• do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).

• opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.

• nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.

  Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin

• maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.

  Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy

• filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.

  Dwa kolejne zalecenia które mogą być ważne w zapobieganiu przenoszonych z wodą Gram ujemnych zakażeń krwi dotyczą postępowania ze złączką cewnika. Obejmują one:

  Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą

• stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na skażenie mikrobiologiczne.

• zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.

  Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji

  Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki.

  W związku z tym:

• należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.

• w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.

• linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.

Podawanie metodą ciągłej infuzji dożylnej całkowicie wewnętrzną wszczepianą pompą przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego leku Remodulin.

Produkt leczniczy Remodulin można podawać metodą ciągłej infuzji dożylnej przez centralny cewnik żylny z użyciem umieszczonej operacyjnie całkowicie wszczepionej wewnętrznej pompy infuzyjnej przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego Remodulin, wyposażonej w alarm (łączący ostrzeżenie o niedrożności i o niskim stanie baterii) oraz wewnętrzny filtr 0,22 µm dla ograniczenia niebezpieczeństwa zakażenia krwi. Dostępne są wszczepiane pompy o stałym przepływie i różnych pojemnościach zbiorniczka/ modelach, umożliwiające infuzję odpowiednio zindywidualizowanych dawek i pozwalające uniknąć przedawkowania i sytuacji niedostatecznego dawkowania. Okres eksploatacji przegrody wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania, 250 nakłuć dla portu cewnika.

Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji obsługi.

W oparciu o dostępne dane eksperymentalne na temat stabilności produktu leczniczego należy w miarę możliwości, stosować do napełniania zbiorniczka wszczepianej pompy stężenie powyżej 0,5 mg/ml (patrz punkt 6.3). Szczegółowe metody obliczeń uwzględniające masę ciała i parametry pompy podane są w instrukcji obsługi producenta pompy.

Ciągła infuzja dożylna w użyciem wszczepianej pompy powinna być ograniczona do wybranych pacjentów, którzy będą w stanie tolerować sam zabieg i o potwierdzonej tolerancji treprostinilu, po stabilizacji infuzją treprostinilem, którzy przestali tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku, nie są do niej odpowiedni lub odmówią zgody na nią.

Początkowa dawka podana z wszczepionej pompy jest taka sama jak stabilna dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie została opracowana do początkowego ustalania dawki.

Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłączenie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i użycia systemu do infuzji.

Pompa powinna być napełniania wyłącznie w ośrodkach szpitalnych przez wykwalifikowanych fachowych pracowników ochrony zdrowia przeszkolonych w obsłudze i użyciu systemów infuzyjnych i przestrzegających wskazówek producenta zawartych w instrukcji obsługi, a a także przygotowanych na postępowanie w razie powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadku przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostinilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy.

Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy zapewnia się porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez fachowego pracownika ochrony zdrowia znającego sposób użycia pompy, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie. Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji obsługi w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć.

Należy pouczyć pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się ze szpitalem prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności.

2. Przeciwwskazania

   • Znana nadwrażliwość na treprostynil lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

   • Nadciśnienie płucne, związane z chorobą zarostową żył.

   • Zastoinowa niewydolność serca spowodowana ciężkim zaburzeniem czynności lewej komory serca.

   • Ciężka niewydolność wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh).

   • Czynna choroba wrzodowa przewodu pokarmowego, krwawienie śródczaszkowe, zranienie lub inny rodzaj krwawienia.

   • Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe serca z klinicznie znaczącymi zaburzeniami czynności mięśnia sercowego niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym.

   • Ciężka postać choroby niedokrwiennej serca lub niestabilna postać dławicy piersiowej; zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nieleczona niewydolność serca, ciężka arytmia; epizody naczyniowo-mózgowe (np. przejściowe niedokrwienie, udar) w ciągu ostatnich trzech miesięcy.

3. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

   Podczas podejmowania leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin należy uwzględnić wysoki stopień prawdopodobieństwa konieczności kontynuowania ciągłej infuzji. W związku z tym należy wszechstronnie i dokładnie uwzględnić zdolność pacjenta do zaakceptowania i wzięcia odpowiedzialności za założony na stałe cewnik i urządzenie infuzyjne.

   Treprostynil jest silnym środkiem rozszerzającym naczynia płucne i ogólnoustrojowe. U pacjentów wykazujących niskie ogólnoustrojowe ciśnienie tętnicze, leczenie treprostynilem może zwiększyć ryzyko wystąpienia niedociśnienia tętniczego systemowego. Nie zaleca się leczenia treprostynilem w przypadku pacjentów mających skurczowe ciśnienie tętnicze poniżej 85 mmHg.

   Zaleca się monitorowanie ogólnoustrojowego ciśnienia tętniczego krwi i tętna podczas zmiany dawki, z poleceniem zaprzestania infuzji, jeżeli pojawią się oznaki rozwoju niedociśnienia tętniczego albo stwierdzone zostanie skurczowe ciśnienie tętnicze krwi poniżej 85 mmHg.

   Nagłe odstawienie produktu leczniczego lub nagłe wyraźne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Remodulin może wywołać nawrót nadciśnienia płucnego (patrz punkt 4.2).

   Jeśli podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin wystąpi u pacjenta obrzęk płuc, należy rozważyć związaną z tym możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Leczenie należy przerwać.

   U pacjentów z otyłością (ang. BMI powyżej 30 kg pc./m²) wydalanie treprostynilu następuje wolniej.

   Nie ustalono korzyści terapii z zastosowaniem produktu leczniczego Remodulin podawanego podskórnie u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym (w IV klasie czynnościowej wg NYHA).

   Nie badano wskaźnika skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dla produktu leczniczego Remodulin, w przypadkach nadciśnienia płucnego, związanego z lewo-prawym przeciekiem sercowym, nadciśnieniem wrotnym lub zakażeniem wirusem HIV.

   Dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy ustalać dawkę z większą ostrożnością (patrz punkt 4.2).

   Ostrożność zaleca się w sytuacjach, w których treprostynil może zwiększyć ryzyko krwawienia poprzez zmniejszanie agregacji płytek krwi.

   20-ml fiolka tego produktu leczniczego zawiera 74,04 mg sodu, co odpowiada to 3,8% maksymalnej zalecanej przez WHO dobowej dawki sodu w diecie osób dorosłych.

   Jednoczesne podawanie inhibitora enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 (np. gemfibrozylu) może zwiększać ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil. Zwiększona ekspozycja prawdopodobnie może nasilić działania niepożądane związane z podawaniem treprostynilu. Należy rozważyć zmniejszenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

   Jednoczesne podawanie substancji indukującej enzymy cytochromu CYP2C8 (np. ryfampicyny) może zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Zmniejszona ekspozycja prawdopodobnie może zmniejszyć kliniczną skuteczność leku. Należy rozważyć zwiększenie dawki treprostynilu (patrz punkt 4.5).

   Zdarzenia niepożądane związane z systemem dożylnego podawania leku:

   U pacjentów otrzymujących Remodulin w infuzji dożylnej zgłaszano zakażenia krwi i posocznicę związane z centralnym cewnikiem żylnym. Ryzyko wiąże się ze stosowaniem systemu do podawania leku. W retrospektywnym badaniu Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób siedmiu ośrodków w Stanach Zjednoczonych, w których stosowano dożylnie Remodulin podawany z przenośnej zewnętrznej pompy w leczeniu TNP, stwierdzono częstość występowania zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewników wynoszącą 1,10 zdarzeń na 1000 dni stosowania cewnika. Klinicyści powinni pamiętać o skali Gram dodatnich i Gram ujemnych drobnoustrojów, które mogą powodować zakażenia u pacjentów z długotrwale używanym centralnym cewnikiem żylnym. W związku z tym preferowanym sposobem podawania jest ciągła infuzja podskórna nierozcieńczonego produktu Remodulin.

   Niebezpieczeństwo zakażenia, w tym zakażenia krwi, jest znacznie niższe w przypadku w pełni wszczepionej pompy niż w przypadku przenośnej zewnętrznej pompy.

   Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji (patrz punkt 4.2).

4. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

   Należy uwzględnić interakcje z:

   + Lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia

   Podawanie produktu leczniczego Remodulin jednocześnie z lekami moczopędnymi, przeciwnadciśnieniowymi lub innymi lekami rozszerzającymi naczynia zwiększa ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego niedociśnienia tętniczego.

   + Lekami antyagregacyjnymi, w tym z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i lekami przeciwzakrzepowymi

   Treprostynil może zaburzać czynność płytek. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Remodulin i leków antyagregacyjnych, w tym niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), donorów tlenku azotu lub leków przeciwzakrzepowych może zwiększyć ryzyko krwawienia. Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej, podczas monitorowania takiej terapii należy prowadzić

   ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Należy unikać jednoczesnego stosowania innych leków antyagregacyjnych u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Ciągła infuzja podskórna treprostynilu nie miała wpływu na farmakodynamikę i farmakokinetykę pojedynczej dawki (25 mg) warfaryny. Brak danych na temat ewentualnych interakcji prowadzących do zwiększonego ryzyka krwawienia w przypadku jednoczesnego zaordynowania treprostynilu

   z donorami azotu.

   + Furosemidem

   Osoczowy klirens treprostynilu może być nieco zmniejszony u pacjentów leczonych furosemidem. Taka interakcja jest prawdopodobnie spowodowana pewnymi wspólnymi cechami metabolizowania obu związków (wiązanie grupy karboksylowej z kwasem glukuronowym).

   + Substancjami indukującymi/hamującymi enzymy cytochromu P450 (CYP) 2C8

   Gemfibrozyl – Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie gemfibrozylu, inhibitora enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8, dwukrotnie zwiększa ekspozycję (zarówno Cmax jak i AUC) na treprostynil. Nie ustalono, czy inhibitory CYP2C8 zmieniają bezpieczeństwo i skuteczność produktu Remodulin podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się inhibitor CYP2C8 (np. gemfibrozyl, trimetoprim i deferasiroks) lub go odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

   Ryfampicyna – Badania farmakokinetyczne u ludzi otrzymujących doustnie treprostynil w postaci soli dietanoloaminy wykazały, że jednoczesne podawanie ryfampicyny, substancji indukującej enzym cytochromu CYP2C8 zmniejsza ekspozycję na treprostynil (o około 20%). Nie ustalono, czy ryfampicyna zmienia bezpieczeństwo i skuteczność leku Remodulin podawanego pozajelitowo (podskórnie lub dożylnie). Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się ryfampicynę lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

   Substancje indukujące enzym cytochromu CYP2C8 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i dziurawiec) mogą zmniejszać ekspozycję na treprostynil. Jeżeli u pacjenta do leczenia dołącza się substancję indukującą enzym cytochromu CYP2C8 lub ją odstawia po okresie dostosowania dawki, należy rozważyć modyfikację dawki treprostynilu.

   + Bozentanem

   W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących bozentan (250 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i bozentanem,

   + Sildenafilem

   W badaniach farmakokinetycznych u ludzi otrzymujących sildenafil (60 mg/dobę) i treprostynil w postaci soli dietanoloaminy (2 mg/dobę doustnie) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem i sildenafilem,

5. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża

   Brak wystarczających danych dotyczących stosowania treprostynilu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu produktu leczniczego na przebieg ciąży są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenia dla człowieka nie są znane. Produkt leczniczy Remodulin należy stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy potencjalne korzyści dla matki uzasadniają potencjalne zagrożenie dla płodu.

   Kobiety w wieku rozrodczym

   Podczas leczenia produktem leczniczym Remodulin zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych.

   Laktacja

   Nie wiadomo, czy treprostynil przenika do mleka ludzkiego. Kobietom karmiącym piersią stosującym produkt leczniczy Remodulin należy zalecić przerwanie karmienia piersią.

6. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

   Na początku leczenia lub podczas zmian dawkowania mogą występować działania niepożądane takie jak objawowe systemowe niedociśnienie tętnicze lub zawroty głowy, mogące zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

7. Działania niepożądane

   Działania niepożądane treprostynilu obserwowane w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzenie do obrotu są uszeregowane według częstości ich występowania zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100do < 1/10); niezbyt często (≥1/1000 do

   <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

   Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych leku

   Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
   Zaburzenia układu nerwowego	Bóle głowy	Bardzo często
   	Zawroty głowy	Często
   Zaburzenia serca	Ostra niewydolność serca (z dużym rzutem)	Częstość nieznana
   Zaburzenia naczyniowe	Rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca	Bardzo często
   	Niedociśnienie tętnicze	Często
   	Przypadki krwawienia §	Często
   	Zakrzepowe zapalenie żył*	Częstość nieznana
   Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, nudności	Bardzo często
   	Wymioty	Często
   Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka	Bardzo często
   	Świąd	Często
   	Uogólnione wysypki (o charakterze plamkowym lub grudkowym)	Częstość nieznana
   Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból żuchwy	Bardzo często
   	Mialgia, Artralgia	Często
   	Ból kończyn	Często
   	Bóle kości	Częstość nieznana
   Zaburzenia ogólne oraz zmiany w miejscu podania leku	Ból w miejscu podawania infuzji, reakcje odczynowe w miejscu podawania infuzji, krwawienie lub krwiak.	Bardzo często
   	Obrzęk	Często
   Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Małopłytkowość	Częstość nieznana

   Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie krwi związane z centralnym wkłuciem, posocznica, bakteriemia**	Częstość nieznana
   	Zakażenie w miejscu podania produktu leczniczego, ropień w miejscu ciągłego wlewu podskórnego	Częstość nieznana
   	Cellulitis	Częstość nieznana

   * Zgłaszano przypadki zakrzepowego zapalenia żył związane z obwodowym wlewem dożylnym.

   ** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem.

   § Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych

   Przypadki krwawień

   Przypadki krwawienia występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Z powodu wpływu na agregację płytek, produkt leczniczy Remodulin może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstotliwość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach wystąpienia krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstotliwość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo.

   Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

   Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

   Al. Jerozolimskie 181C, PL-02 222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

   Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

8. Przedawkowanie

   Objawy przedawkowania produktu leczniczego Remodulin są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil

   w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów.

   Nie jest znane antidotum.

2021-07