CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
Tabela 1
niewielkie rozmiary i waga,
możliwość dostosowania szybkości infuzji w przyrostach około 0,05 ml/h. Zwykle szybkość infuzji wynosi od 0,4 ml do 2 ml na godzinę.
sygnały alarmowe w przypadku zatkania, słabej baterii, błędu programowania i niesprawności silnika
dokładność w granicach +/- 6% programowanej szybkości podawania w ciągu godziny
napęd zapewniający nadciśnienie. Zbiornik musi być sporządzony z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła.
używanie centralnego cewnika żylnego z mankietem i tunelizowanego z minimalną liczbą portów.
wprowadzenie centralnego cewnika żylnego przy użyciu metod bariery jałowej.
stosowanie odpowiedniej higieny rak (mycie) i metod aseptycznych podczas wprowadzania, wymiany, dostępu, naprawy cewnika lub oceny wzrokowej i (lub) zakładania opatrunku
w miejscu wprowadzenia cewnika.
do zakrycia miejsca wprowadzenia cewnika należy stosować gazik jałowy (wymieniany co dwa dni) lub jałowy przezroczysty półprzepuszczalny opatrunek (wymieniany co najmniej co siedem dni).
opatrunek należy wymieniać zawsze, gdy przesiąknie, będzie poluzowany, ulegnie zabrudzeniu lub po ocenie wzrokowej miejsca wprowadzenia cewnika.
nie należy stosować miejscowo kremów ani maści z antybiotykiem, ponieważ mogą sprzyjać zakażeniom grzybiczym i bakteriom odpornym na antybiotyki.
Okres czasu stosowania rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin
maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu nie powinien przekraczać 24 godzin.
Należy stosować wbudowany filtr 0,2 mikronowy
filtr 0,2 mikronowy należy umieścić pomiędzy drenem infuzji i złączką cewnika i wymieniać co 24 godziny w czasie wymiany zbiornika zestawu infuzyjnego.
Dwa kolejne zalecenia które mogą być ważne w zapobieganiu przenoszonych z wodą Gram ujemnych zakażeń krwi dotyczą postępowania ze złączką cewnika. Obejmują one:
Stosowanie zamkniętego systemu złączki z przegrodą rozdzielającą
stosowanie zamkniętego systemu złączki (preferowana jest przegroda rozdzielająca zamiast mechanicznego kranika) zapewniającego, że kanał cewnika jest zamknięty zawsze, gdy system do podawania infuzji jest odłączony. Zapobiega to ryzyku narażenia na skażenie mikrobiologiczne.
zamknięty system złączki należy wymieniać co 7 dni.
Wewnętrzne połączenia typu luer lock systemu do podawania infuzji
Ryzyko skażenia przenoszonymi z wodą drobnoustrojami Gram ujemnymi może być większe, jeśli połączenie typu luer lock jest mokre w czasie wymiany linii infuzyjnej lub zamkniętej złączki.
W związku z tym:
należy odradzić pacjentowi pływanie i zanurzanie systemu infuzyjnego w miejscu połączenia ze złączką cewnika.
w czasie wymiany zamkniętej złączki nie powinna być widoczna woda w odprowadzeniach połączeń typu luer lock.
linię infuzyjną można odłączać od zamkniętej złączki tylko co 24 godziny w czasie wymiany.
** Zgłaszano przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem.
Przedawkowanie
Objawy przedawkowania produktu leczniczego Remodulin są podobne do działań, których występowanie ogranicza na ogół zwiększanie dawki i obejmują zaczerwienienie, ból głowy, niedociśnienie tętnicze, mdłości, wymioty i biegunkę. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedawkowania powinni natychmiast zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić treprostynil
w zależności od nasilenia objawów, aż do momentu ich ustąpienia. Zaleca się ostrożne dawkowanie pod kontrolą lekarza, pacjentów należy uważnie monitorować ze względu na nawrót niepożądanych objawów.
Nie jest znane antidotum.
Ustawienia szybkości infuzji podskórnej w pompie (ml/h) dla produktu leczniczego Remodulin o stężeniu treprostynilu 10 mg/ml
Masa ciała pacjenta (kg)
Dawka (ng/kg mc. /min) | 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 |
50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 105 110 115 120 125 130 135 140 145 150 155 | 0,011 0,012 0,014 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,024 0,026 0,027 0,029 0,030 0,012 0,013 0,015 0,017 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,026 0,028 0,030 0,031 0,033 0,013 0,014 0,016 0,018 0,020 0,022 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,032 0,034 0,036 0,014 0,016 0,018 0,020 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,031 0,033 0,035 0,037 0,039 0,015 0,017 0,019 0,021 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,040 0,042 0,016 0,018 0,020 0,023 0,025 0,027 0,029 0,032 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,045 0,017 0,019 0,022 0,024 0,026 0,029 0,031 0,034 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,018 0,020 0,023 0,026 0,028 0,031 0,033 0,036 0,038 0,041 0,043 0,046 0,048 0,051 0,019 0,022 0,024 0,027 0,030 0,032 0,035 0,038 0,041 0,043 0,046 0,049 0,051 0,054 0,020 0,023 0,026 0,029 0,031 0,034 0,037 0,040 0,043 0,046 0,048 0,051 0,054 0,057 0,021 0,024 0,027 0,030 0,033 0,036 0,039 0,042 0,045 0,048 0,051 0,054 0,057 0,060 0,022 0,025 0,028 0,032 0,035 0,038 0,041 0,044 0,047 0,050 0,054 0,057 0,060 0,063 0,023 0,026 0,030 0,033 0,036 0,040 0,043 0,046 0,050 0,053 0,056 0,059 0,063 0,066 0,024 0,028 0,031 0,035 0,038 0,041 0,045 0,048 0,052 0,055 0,059 0,062 0,066 0,069 0,025 0,029 0,032 0,036 0,040 0,043 0,047 0,050 0,054 0,058 0,061 0,065 0,068 0,072 0,026 0,030 0,034 0,038 0,041 0,045 0,049 0,053 0,056 0,060 0,064 0,068 0,071 0,075 0,027 0,031 0,035 0,039 0,043 0,047 0,051 0,055 0,059 0,062 0,066 0,070 0,074 0,078 0,028 0,032 0,036 0,041 0,045 0,049 0,053 0,057 0,061 0,065 0,069 0,073 0,077 0,081 0,029 0,034 0,038 0,042 0,046 0,050 0,055 0,059 0,063 0,067 0,071 0,076 0,080 0,084 0,030 0,035 0,039 0,044 0,048 0,052 0,057 0,061 0,065 0,070 0,074 0,078 0,083 0,087 0,032 0,036 0,041 0,045 0,050 0,054 0,059 0,063 0,068 0,072 0,077 0,081 0,086 0,090 |
0,033 0,037 0,042 0,047 0,051 0,056 0,060 0,065 0,070 0,074 0,079 0,084 0,088 0,093 |
Zaciemnione pola wskazują największą szybkość infuzji za pomocą jednej strzykawki zmienianej co trzy dni
Podawanie w ciągłej infuzji dożylnej z użyciem przenośnej zewnętrznej pompy
Remodulin jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej za pomocą cewnika założonego do żyły centralnej przy użyciu przenośnej zewnętrznej pompy infuzyjnej. Może być również tymczasowo podawany za pomocą kaniuli założonej do żyły obwodowej, najlepiej umieszczonej w dużej żyle. Podawanie infuzji obwodowej dłużej niż kilka godzin może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowego zapalenia żył (patrz punkt 4.8).
Dla uniknięcia ewentualnych przerw w podawaniu produktu leczniczego w związku z usterkami sprzętu pacjent musi mieć zapewniony dostęp do rezerwowej pompy infuzyjnej i zestawów do infuzji.
Generalnie przenośna zewnętrzna pompa infuzyjna stosowana do podawania dożylnie rozcieńczonego produktu leczniczego Remodulin powinna spełniać następujące wymagania:
Remodulin należy rozcieńczyć jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań i podawać dożylnie w infuzji ciągłej za pośrednictwem cewnika chirurgicznie założonego na stałe do żyły centralnej lub tymczasowo za pośrednictwem kaniuli założonej do żyły obwodowej przy użyciu pompy infuzyjnej przeznaczonej do podawania leku dożylnego.
W przypadku stosowania odpowiedniej przenośnej zewnętrznej pompy infuzyjnej i zbiornika należy najpierw wybrać wcześniej ustaloną szybkość infuzji dożylnej, która ma być stosowana w żądanym
okresie podawania infuzji. Maksymalny czas stosowania rozcieńczonego produktu Remodulin nie powinien przekraczać 24 godzin (patrz punkt 6.3).
Zbiorniki typowych zestawów do infuzji dożylnej mają objętość 20, 50 lub 100 ml. Po określeniu wymaganej szybkości infuzji dożylnej (ml/h) i dawki pacjenta (ng/kg/min) i masy ciała (kg) można obliczyć stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego (mg/ml) z następującego wzoru:
Krok 1
Stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego
Dawka (ng/kg
= mc./min)
x Masa ciała (kg)
x 0,00006
(mg/ml)
Szybkość podawania infuzji (ml/h)
Następnie za pomocą powyższego wzoru można obliczyć ilość produktu Remodulin wymaganą do przygotowania wymaganego stężenia rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego dla określonej wielkości zbiornika:
Krok 2
Ilość produktu Remodulin (ml)
Stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego
= (mg/ml) x
Stężenie fiolki Remodulin
(mg/ml)
Łączna objętość rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin w zbiorniku (ml)
Następnie obliczona ilość produktu Remodulin zostaje dodana do zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika (jałowa woda do wstrzykiwań lub 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) w celu osiągnięcia w zbiorniku żądanej łącznej objętości.
Przykładowe obliczenia dla infuzji dożylnej:
Przykład 3:
Dla osoby o masie ciała 60 kg przy dawce 5 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 1 ml/h oraz objętości zbiornika 50 ml, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:
Krok 1
Stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do
5 ng/kg
= mc./min x 60 kg x 0,00006 = 0,018 mg/ml
podania dożylnego
(mg/ml)
1 ml/h
(18 000 ng/ml)
Krok 2
Ilość produktu Remodulin (przy użyciu mocy fiolki 1 mg/ml) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu Remodulin wynoszącego 0,018 mg/ml i łącznej objętości 50 ml zostanie obliczona w następujący sposób:
Ilość produktu Remodulin (ml)
= 0,018 mg/ml x 50 ml = 0,9 ml
1 mg/ml
Zatem stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 3 zostanie przygotowane za pomocą dodania 0,9 ml produktu Remodulin
o mocy 1 mg/ml do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 50 ml w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 1 ml/h.
Przykład 4:
Dla osoby o masie ciała 75 kg przy dawce 30 ng/kg mc./min i wstępnie ustalonej szybkości infuzji dożylnej 2 ml/h oraz objętości zbiornika 100 ml, stężenie rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin do podania dożylnego zostanie obliczone w następujący sposób:
Krok 1
Stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do
= 30 ng/kg mc./min x 75 kg x 0,00006 = 0,0675 mg/ml
podania dożylnego
(mg/ml)
2 ml/h
(67 500 ng/ml)
Krok 2
Ilość produktu Remodulin (przy użyciu fiolki o mocy 2,5 mg/ml) wymagana dla łącznego stężenia rozcieńczonego produktu Remodulin wynoszącego 0,0675 mg/ml i łącznej objętości 100 ml zostanie obliczona w następujący sposób:
Ilość produktu Remodulin (ml)
= 0,0675 mg/ml x 100 ml = 2,7 ml
2,5 mg/ml
Zatem stężenie rozcieńczonego produktu Remodulin do podania dożylnego dla osoby w przykładzie 4 zostanie przygotowane za pomocą dodania 2,7 ml produktu Remodulin o mocy 2,5 mg/ml do odpowiedniego zbiornika wraz z odpowiednią objętością rozcieńczalnika w celu otrzymania łącznej objętości 100 ml w zbiorniku. Szybkość przepływu pompy w tym przykładzie zostanie ustawiona jako 2 ml/h.
Tabela 2 podaje wskazówki odnośnie produktu Remodulin 10 mg/ml w zakresie objętości (ml) produktu Remodulin do rozcieńczenia w zbiorniku o objętości 20 ml, 50 ml lub 100 ml (odpowiednio szybkość infuzji 0,4, 1 lub 2 ml/h) dla pacjentów o różnej masie ciała, które odpowiadają dawkom do 100 ng/kg mc./min.
Tabela 2
Objętość (ml) produktu Remodulin 10 mg/ml do rozcieńczenia w kasetach lub strzykawkach kaseta o objętości 20 ml (szybkość infuzji 0,4 ml/h), 50 ml (szybkość infuzji 1 ml/h), 100 ml (szybkość infuzji 2 ml/h) | ||||||||||||||||
Dawka (ng/ kg mc./ min) | Masa ciała pacjenta (kg) | |||||||||||||||
25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | 65 | 70 | 75 | 80 | 85 | 90 | 95 | 100 | |
50 | 0,375 | 0,450 | 0,525 | 0,600 | 0,675 | 0,750 | 0,825 | 0,900 | 0,975 | 1,050 | 1,125 | 1,200 | 1,275 | 1,350 | 1,425 | 1,500 |
55 | 0,413 | 0,495 | 0,578 | 0,660 | 0,743 | 0,825 | 0,908 | 0,990 | 1,073 | 1,155 | 1,238 | 1,320 | 1,403 | 1,485 | 1,568 | 1,650 |
60 | 0,450 | 0,540 | 0,630 | 0,720 | 0,810 | 0,900 | 0,990 | 1,080 | 1,170 | 1,260 | 1,350 | 1,440 | 1,530 | 1,620 | 1,710 | 1,800 |
65 | 0,488 | 0,585 | 0,683 | 0,780 | 0,878 | 0,975 | 1,073 | 1,170 | 1,268 | 1,365 | 1,463 | 1,560 | 1,658 | 1,755 | 1,853 | 1,950 |
70 | 0,525 | 0,630 | 0,735 | 0,840 | 0,945 | 1,050 | 1,155 | 1,260 | 1,365 | 1,470 | 1,575 | 1,680 | 1,785 | 1,890 | 1,995 | 2,100 |
75 | 0,563 | 0,675 | 0,788 | 0,900 | 1,013 | 1,125 | 1,238 | 1,350 | 1,463 | 1,575 | 1,688 | 1,800 | 1,913 | 2,025 | 2,138 | 2,250 |
80 | 0,600 | 0,720 | 0,840 | 0,960 | 1,080 | 1,200 | 1,320 | 1,440 | 1,560 | 1,680 | 1,800 | 1,920 | 2,040 | 2,160 | 2,280 | 2,400 |
85 | 0,638 | 0,765 | 0,893 | 1,020 | 1,148 | 1,275 | 1,403 | 1,530 | 1,658 | 1,785 | 1,913 | 2,040 | 2,168 | 2,295 | 2,423 | 2,550 |
90 | 0,675 | 0,810 | 0,945 | 1,080 | 1,215 | 1,350 | 1,485 | 1,620 | 1,755 | 1,890 | 2,025 | 2,160 | 2,295 | 2,430 | 2,565 | 2,700 |
95 | 0,713 | 0,855 | 0,998 | 1,140 | 1,283 | 1,425 | 1,568 | 1,710 | 1,853 | 1,995 | 2,138 | 2,280 | 2,423 | 2,565 | 2,708 | 2,850 |
100 | 0,750 | 0,900 | 1,050 | 1,200 | 1,350 | 1,500 | 1,650 | 1,800 | 1,950 | 2,100 | 2,250 | 2,400 | 2,550 | 2,700 | 2,850 | 3,000 |
Szkolenie dla pacjentów otrzymujących ciągłą infuzję dożylną z użyciem przenośnej zewnętrznej pompy
Zespół kliniczny odpowiedzialny za leczenie musi zapewnić, że pacjent otrzymał pełne szkolenie i jest przygotowany do korzystania z wybranego zestawu do podawania infuzji. Okres indywidualnych instrukcji i nadzoru powinien trwać dopóki pacjent nie zostanie uznany za odpowiednio przygotowanego do zmiany infuzji, zmiany szybkości przepływu/ dawek zgodnie
z instrukcjami oraz do radzenia sobie ze zwykłymi sygnałami alarmowymi. Pacjenci muszą być przeszkoleni w zakresie prawidłowej metody aseptycznej podczas przygotowywania zbiornika infuzji produktu Remodulin oraz odpowietrzania drenów i podłączeń zestawu do podawania infuzji. Pacjent musi otrzymać pisemne wskazówki opracowane przez producenta pompy lub specjalnie dostosowane dla pacjenta przez lekarza przepisującego infuzję. Wskazówki obejmują wymagane działania związane z normalnym podawaniem leku, postępowanie w przypadku zatkania lub innych stanów alarmowych oraz informacje kontaktowe w nagłych przypadkach.
Minimalizowanie ryzyka zakażeń krwi związanych z używaniem cewnika przy zastosowaniu przenośnej zewnętrznej pompy
Należy zwracać szczególna uwagę na następujące kwestie w celu zminimalizowania ryzyka zakażeń krwi związanych ze stosowaniem cewnika u pacjentów otrzymujących Remodulin za pomocą infuzji dożylnej przy zastosowaniu przenośnej zewnętrznej pompy (patrz punkt 4.4). Te zalecenia są zgodne z aktualnymi wskazówkami najlepszej praktyki w zakresie zapobiegania zakażeniom krwi związanym z cewnikiem i obejmują:
Zasady ogólne
Podawanie metodą ciągłej infuzji dożylnej całkowicie wewnętrzną wszczepianą pompą przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego leku Remodulin.
Produkt leczniczy Remodulin można podawać metodą ciągłej infuzji dożylnej przez centralny cewnik żylny z użyciem umieszczonej operacyjnie całkowicie wszczepionej wewnętrznej pompy infuzyjnej przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego Remodulin, wyposażonej w alarm (łączący ostrzeżenie o niedrożności i o niskim stanie baterii) oraz wewnętrzny filtr
0,22 µm dla ograniczenia niebezpieczeństwa zakażenia krwi. Dostępne są wszczepiane pompy o stałym przepływie i różnych pojemnościach zbiorniczka/ modelach, umożliwiające infuzję odpowiednio zindywidualizowanych dawek i pozwalające uniknąć przedawkowania i sytuacji niedostatecznego dawkowania. Okres eksploatacji przegrody wynosi co najmniej 500 nakłuć dla portu napełniania, 250 nakłuć dla portu cewnika.
Należy ściśle przestrzegać szczegółowych wskazówek dotyczących przygotowania, wszczepiania, monitorowania i ponownego napełniania pompy podanych przez producenta w instrukcji obsługi.
W oparciu o dostępne dane eksperymentalne na temat stabilności produktu leczniczego należy w miarę możliwości, stosować do napełniania zbiorniczka wszczepianej pompy stężenie powyżej 0,5 mg/ml (patrz punkt 6.3). Szczegółowe metody obliczeń uwzględniające masę ciała i parametry pompy podane są w instrukcji obsługi producenta pompy.
Ciągła infuzja dożylna w użyciem wszczepianej pompy powinna być ograniczona do wybranych pacjentów, którzy będą w stanie tolerować sam zabieg i o potwierdzonej tolerancji treprostinilu, po stabilizacji infuzją treprostinilem, którzy przestali tolerować podskórną lub zewnętrzną dożylną drogę podawania leku, nie są do niej odpowiedni lub odmówią zgody na nią.
Początkowa dawka podana z wszczepionej pompy jest taka sama jak stabilna dawka podawana przez zewnętrzną pompę infuzyjną w czasie zmiany metody podawania. Wszczepiana pompa nie została opracowana do początkowego ustalania dawki.
Pompę infuzyjną powinien wszczepiać wyłączenie odpowiednio wykwalifikowany lekarz, przeszkolony w zakresie działania i użycia systemu do infuzji.
Pompa powinna być napełniania wyłącznie w ośrodkach szpitalnych przez wykwalifikowanych fachowych pracowników ochrony zdrowia przeszkolonych w obsłudze i użyciu systemów infuzyjnych i przestrzegających wskazówek producenta zawartych w instrukcji obsługi, a także przygotowanych na postępowanie w razie powikłań, które mogą wystąpić w razie przypadku przypadkowego wstrzyknięcia lub wycieku treprostinilu do przestrzeni podskórnej wokół pompy.
Wszczepiane pompy infuzyjne o stałej prędkości przepływu mogą wykazywać odchylenia prędkości przepływu w okresie ich użycia. Bezpieczne użycie kliniczne wszczepionej pompy zapewnia się porównując faktyczną kliniczną prędkość przepływu mierzoną przy każdym napełnianiu przez fachowego pracownika ochrony zdrowia znającego sposób użycia pompy, z uwzględnieniem objętości leku pozostałego w pompie. Przy każdym ponownym napełnianiu należy zastosować się do instrukcji obsługi w celu ustalenia działań, jakie należy podjąć.
Należy pouczyć pacjenta o konieczności natychmiastowego skontaktowania się ze szpitalem prowadzącym leczenie po włączeniu się alarmu niedrożności.
§ Patrz punkt: „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych
Przypadki krwawień
Przypadki krwawienia występowały często, biorąc pod uwagę wysoki procent pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo. Z powodu wpływu na agregację płytek produkt leczniczy Remodulin może zwiększać ryzyko krwawienia – w kontrolowanych badaniach klinicznych obserwowano zwiększoną częstotliwość krwawień z nosa i krwawień w przewodzie pokarmowym (w tym krwotoki z żołądka i jelit, krwotoki z odbytu, krwawienia z dziąseł i smoliste stolce). Donoszono również o przypadkach wystąpienia krwioplucia, wymiotów krwawych i krwiomoczu, jednakże ich częstotliwość była taka sama lub mniejsza w porównaniu z grupą placebo.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C; PL-02 222 Warszawa; Tel.: + 48 22 49 21 301; Faks: + 48 22 49 21 309;
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
Właściwości farmakodynamiczne
Grupa farmakoterapeutyczna: INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK Z WYŁĄCZENIEM HEPARYNY; kod ATC: B01A C21
Mechanizm działania: Treprostynil jest analogiem prostacykliny.
Produkt leczniczy powoduje bezpośrednie rozszerzanie naczyń krwionośnych w krążeniu płucnym i dużym krążeniu tętniczym, oraz zmniejsza agregację płytek.
U zwierząt, skutek rozszerzania naczyń zmniejsza prawe i lewe obciążenie następcze, zwiększa pojemność minutową, oraz pojemność wyrzutową serca. Wpływ treprostynilu na częstość rytmu serca zmienia się w zależności od dawki. Nie zaobserwowano większego wpływu na przewodzenie sercowe.
Dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego u pacjentów dorosłych z nadciśnieniem płucnym:
Badania, w których produkt leczniczy Remodulin był podawany w ciągłym wlewie podskórnym
W grupach pacjentów ze stabilnym nadciśnieniem płucnym przeprowadzono dwa randomizowane badania kliniczne III-ciej fazy, podwójnie zaślepione w porównaniu do placebo, dotyczące zastosowania produktu leczniczego Remodulin (treprostynil) podawanego w ciągłej infuzji podskórnej. Dwoma badaniami objęto łącznie 469 dorosłych pacjentów: 270 z idiopatycznym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, (w tym grupa otrzymująca treprostynil =
134 pacjentów; grupa placebo = 136 pacjentów), 90 pacjentów z nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby tkanki łącznej, (głównie twardziny - w tym grupa treprostynilu = 41 pacjentów; grupa placebo = 49 chorych) i 109 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z wrodzoną kardiopatią z przeciekiem lewo-prawym (treprostynil = 58 pacjentów; placebo = 51). Przed rozpoczęciem badania, średni dystans 6-minutowego testu marszu wynosił 326 metrów ± 5 w grupie otrzymującej treprostynil drogą ciągłej infuzji podskórnej i 327 metrów ± 6 w grupie otrzymującej placebo.
W obu porównywanych przypadkach, dawki były podczas badania stopniowo zwiększane
z uwzględnieniem objawów nadciśnienia płucnego i tolerancji klinicznej. Średnia dawka osiągnięta po 12 tygodniach wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i
19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo. Po 12 tygodniach leczenia, średnia różnica między dystansem 6-minutowego testu marszu, a dystansem wyjściowym (przy włączeniu) dla łącznej populacji z obu badań wynosiła -(minus) 2 metry ± 6,61 m, u pacjentów otrzymujących treprostynil
i -(minus) 21,8 metry ± 6,18 m, w grupie placebo.
Wyniki odzwierciedlają średni wynik leczenia, oceniany na podstawie testu 6- minutowego marszu na dystansie 19,7 m (p = 0,0064) w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu prób. Średnie wartości zmian w porównaniu z wartościami wyjściowymi wskaźników hemodynamicznych (średnie ciśnienie w tętnicy płucnej - ang. PAPm), ciśnienie w prawym przedsionku (ang. RAP), naczyniowy opór płucny (ang. PVR), wskaźnik sercowy (ang. CI) i wskaźnik żylnego nasycenia tlenem
(ang. SvO2) wykazały przewagę produktu leczniczego Remodulin w porównaniu do placebo. Poprawa oznak i objawów nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była statystycznie istotna (p< 0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych produktem leczniczym Remodulin po 12 tygodniach nastąpiła poprawa współczynnika duszności - zmęczenia (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p< 0,0001). Analiza połączonych kryteriów, dotyczących poprawy wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu), wykazująca polepszenie po 12 tygodniach wskaźników przynajmniej o 10% w porównaniu z wartościami wyjściowymi, poprawę o przynajmniej jedną klasę NYHA w porównaniu z wartościami wyjściowymi po 12 tygodniach i brak pogorszenia nadciśnienia płucnego oraz doniesienia o zgonie przed 12 tygodniem dla łącznej populacji obu badań wykazała, że wskaźnik pacjentów reagujących na treprostynil wynosi 15,9% (37/233), zaś dla placebo 3,4% (8/236). Analiza podgrup łącznej populacji wykazała statystycznie istotny wynik leczenia produktem leczniczym Remodulin, w porównaniu z wynikiem placebo w próbie 6-minutowego marszu
w podgrupie badanych z idiopatycznym lub dziedzicznym nadciśnieniem płucnym (p=0,043), lecz nie dla podgrupy badanych z nadciśnieniem płucnym, towarzyszącym twardzinie skóry lub wrodzonej kardiopatii.
Wynik obserwowany w podstawowym punkcie końcowym (tzn. zmiana dystansu 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy, niż w przypadku prowadzonych w przeszłości testów kontrolnych dotyczących leków zawierających bosentan, ilioprost i epoprostenolu.
Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego infuzję dożylną Remodulinu i epoprostenolu.
Nie przeprowadzano badań klinicznych u dzieci z TNP.
Brak danych z badań prowadzonych z komparatorem z substancją czynną u pacjentów z TNP.
Właściwości farmakokinetyczne
U ludzi, stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym osiąga się na ogół w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podskórnej lub dożylnej infuzji treprostynilu. W stanie stacjonarnym stężenie treprostynilu w osoczu jest proporcjonalne do dawki przy szybkości infuzji 2,5 ng/kg/min maksymalnie do 125 ng/kg/min.
Podanie produktu leczniczego Remodulin w ciągłej infuzji podskórnej oraz w ciągłej infuzji dożylnej wykazuje biorównoważność po zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc/min.
Średni okres półtrwania w fazie eliminacji podczas podskórnego podania wynosił od 1,32 godziny do 1,42 godziny po infuzjach trwających 6 godzin, 4,61 godziny po infuzjach trwających przez
72 godziny oraz 2,93 godziny po infuzjach trwających, co najmniej trzy tygodnie.
Średnia objętość dystrybucji dla treprostynilu wynosiła od 1,11 l/kg do 1,22 l/kg, a klirens osoczowy wyniósł od 586,2 ml/kg/h do 646,9 ml/kg/h. Klirens osoczowy jest mniejszy u pacjentów otyłych (ang. BMI > 30 kg/m² pc.).
W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników z użyciem [14C] radioaktywnego treprostynilu, 78,6% i 13,4% podskórnej radioaktywnej dawki odzyskano odpowiednio w moczu i w kale w okresie 224 godzin. Nie zaobserwowano pojedynczego większego metabolitu. W moczu wykryto pięć
metabolitów w zakresie od 10,2% do 15,5% podawanej dawki. Wspomniane pięć metabolitów stanowiło łącznie 64,4%. Trzy z nich to produkty utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego, jeden jest pochodną wiązania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu), a jeden nie został zidentyfikowany. W formie niezmienionego produktu leczniczego macierzystego odzyskano w moczu jedynie 3,7% dawki.
W siedmiodniowym badaniu farmakokinetycznym u 14 zdrowych ochotników otrzymujących produkt leczniczy Remodulin w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min podawanych w infuzji podskórnej, stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało dwukrotnie wartości największe (odpowiednio o 1 i 10 godzinie), dwukrotnie punkty mniejsze (odpowiednio
o 7 i 16 godzinie). Stężenia największe były w przybliżeniu od 20% do 30% większe niż stężenia najmniejsze.
Wyniki badań in vitro nie wskazują na ewentualne hamujące działanie treprostynilu wątrobowych izoenzymów cytochromu mikrosomalnego P450 u ludzi (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A).
Ponadto, podawanie treprostynilu nie miało wpływu na wydzielanie białka mikrosomalnego
w wątrobie, całkowitą ilość cytochromu (CYP) P450 lub działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A.
Badania dotyczące wzajemnego oddziaływania leków przeprowadzano z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników. Badania te nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu. Badanie z warfaryną nie wykazało widocznej farmakodynamicznej, ani farmakokinetycznej interakcji pomiędzy treprostynilem i warfaryną.
W metabolizmie treprostynilu uczestniczy głównie CYP2C8.
Szczególne grupy pacjentów
Niewydolność wątroby
U pacjentów z nadciśnieniem płucnym i łagodną (n=4) lub umiarkowaną (n=5) niewydolnością wątroby, produkt leczniczy Remodulin podawany podskórnie w dawce 10 ng/kg mc./min przez 150 minut miał AUC 0-24 h, które zwiększało się odpowiednio o 260% i 510% w porównaniu
z osobami zdrowymi.
U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens był mniejszy do 80 % w porównaniu ze zdrowymi osobami dorosłymi (patrz punkt 4.2).
Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek:
W przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy (n = 8), podanie doustne pojedynczej dawki 1 mg treprostinilu przed i po dializie powodowało wartość AUC0-inf, która nie była znacząco zmieniona w porównaniu do zdrowych ochotników.
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
W 13- i 26-tygodniowych badaniach ciągłe infuzje podskórne treprostynilu sodowego powodowały objawy niepożądane w miejscu infuzji u szczurów i psów (obrzęk / rumień, opuchnięcia, ból / wrażliwość na dotyk). W przypadku psów obserwowano ciężkie działania niepożądane (zmniejszona aktywność, wymioty, luźne stolce i obrzęki w miejscu infuzji) i zgon (związany z wgłobieniem jelita i wypadnięciem odbytu) u zwierząt, którym podawano ≥ 300 ng/kg/min. U zwierząt tych w stanie spoczynku stwierdzono średnie stężenie treprostynilu sodowego w osoczu w wysokości 7,85 ng/ml. Stężenie tego rzędu można uzyskać u ludzi leczonych przy pomocy infuzji produktem leczniczym Remodulin w dawce > 50 ng/kg mc./min.
W przeprowadzonych badaniach reprodukcji u szczurów nie odnotowano szkodliwego działania podanych dawek treprostynilu, jednakże badania te mogą okazać się niewystarczające, aby prawidłowo ocenić możliwe zagrożenie rozrodu, dla płodu i jego dalszego rozwoju.
Nie przeprowadzano długotrwałych badań u zwierząt dotyczących oceny rakotwórczego potencjału treprostynilu. Badania mutagenności prowadzone in vitro i in vivo nie wykazały jakiegokolwiek mutagennego lub klastogennego działania treprostynilu.
Podsumowując, dane przedkliniczne nie wskazują na istnienie żadnych specjalnych zagrożeń dla ludzi w oparciu o konwencjonalne badania bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności powtarzanych dawek, genotoksyczności i toksyczności dotyczącej reprodukcji.
DANE FARMACEUTYCZNE
Wykaz substancji pomocniczych
Sodu cytrynian
Kwas solny (stężony) Metakrezol
Sodu wodorotlenek Sodu chlorek
Woda do wstrzykiwań
Niezgodności farmaceutyczne
Ponieważ nie wykonywano badań kompatybilności, nie należy tego produktu leczniczego mieszać z innymi produktami leczniczymi oprócz jałowej wody do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorku sodu do wstrzykiwań (patrz punkt 6.6).
Okres ważności
Okres ważności produktu leczniczego w nienaruszonym opakowaniu: 3 lata Okres ważności fiolki po pierwszym użyciu: 30 dni.
Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania podskórnego
Wykazano trwałość chemiczną i fizyczną pojedynczego zbiornika (strzykawki) nierozcieńczonego produktu Remodulin podawanego podskórnie przez okres do 72 godzin w temperaturze 37°C. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas i warunki przechowywania.
Okres ważności podczas stosowania ciągłego podawania dożylnego z przenośnej zewnętrznej pompy
Wykazano trwałość chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną pojedynczego zbiornika (strzykawka) rozcieńczonego roztworu produktu Remodulin podawanego w infuzji dożylnej przez okres do
48 godzin w temperaturze 37°C w stężeniach od 0,004 mg/ml w zbiorniku z polichlorku winylu, polipropylenu lub szkła. Jednak, aby zminimalizować ryzyko zakażeń krwi, maksymalny okres stosowania rozcieńczonego produktu Remodulin nie powinien przekraczać 24 godzin. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania.
Okres ważności przy podawaniu dożylnym leku wszczepianą pompą przy zakładanym użyciu do dożylnego podawania produktu leczniczego Remodulin.
Wykazano chemiczną, fizyczną i mikrobiologiczną stabilność roztworu produktu leczniczego Remodulin podczas użycia po podaniu metodą infuzji dożylnej przez okres do 35 dni w temperaturze 37°C i 40°C i stężeniu minimalnym 0,5 mg/ml w szczepionej pompie. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za inny czas przechowywania rozcieńczonego roztworu i warunki przechowywania.
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.
Rodzaj i zawartość opakowania
Fiolka 20 ml z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej i czerwoną nasadką (kodowaną kolorem) z aluminiowym uszczelnieniem w tekturowym pudełku.
Opakowanie: 1 fiolka
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Remodulin należy stosować nierozcieńczony, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji podskórnej (patrz punkt 4.2).
Roztwór produktu Remodulin należy rozcieńczać jałową wodą do wstrzykiwań lub 0,9% (w/v) chlorkiem sodu do wstrzykiwań, jeśli jest podawany w ciągłej infuzji dożylnej (patrz punkt 4.2).
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Ferrer Internacional, S.A. Gran Vía Carlos III, 94 08028 – Barcelona Hiszpania
NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU:
12838
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA:
2007-04-26
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO:
2021-07
