CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Epirubicin Accord, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zawiera 2 mg epirubicyny chlorowodorku (Epirubicini hydrochloridum).

Każda fiolka o pojemności 5, 10, 25, 50 lub 100 ml zawiera odpowiednio 10, 20, 50, 100 lub 200 mg epirubicyny chlorowodorku.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 3,54 mg/ml sodu (0,154 mmol). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji. Przezroczysty roztwór o barwie czerwonej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Epirubicyna stosowana jest w leczeniu wielu stanów nowotworowych, w tym:

• raka piersi;

• raka żołądka.

  Korzystne działanie epirubicyny podawanej dopęcherzowo stwierdzono w leczeniu:

• brodawczakowego raka pęcherza moczowego z komórek nabłonka przejściowego;

• raka in situ pęcherza moczowego;

• w profilaktyce nawrotów powierzchownego raka pęcherza moczowego po resekcji przezcewkowej.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Epirubicyna przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego lub dopęcherzowego. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania epirubicyny u dzieci.

Podanie dożylne

Zaleca się podawanie epirubicyny chlorowodorku przez dren infuzyjny podczas bieżącej infuzji dożylnej soli fizjologicznej, po upewnieniu się, że igła jest prawidłowo umieszczona w żyle. Należy zachować ostrożność, aby nie dopuścić do wynaczynienia (patrz punkt 4.4). W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie leku.

Standardowe dawki

Podczas stosowania epirubicyny chlorowodorku w monoterapii, zalecana dawka u dorosłych wynosi 60-90 mg/m2 powierzchni ciała. Produkt leczniczy należy podawać dożylnie w ciągu 3-5 minut; w zależności od stanu układu krwiotwórczego pacjenta, dawkę należy powtarzać w odstępach 21- dniowych.

Jeśli wystąpią objawy toksyczności, w tym ciężka neutropenia i (lub) gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość (które mogą utrzymywać się do 21. dnia), może być wymagana modyfikacja dawki lub opóźnienie podania kolejnej dawki.

Duże dawki

W monoterapii raka płuc duże dawki epirubicyny chlorowodorku powinny być podawane według następującego schematu:

- rak drobnokomórkowy płuc (poprzednio nieleczony): 120 mg/m2 w dniu 1., co 3 tygodnie.

W trakcie stosowania dużych dawek, epirubicyna może być podawana w dożylnym bolusie przez 3 do 5 minut lub we wlewie trwającym do 30 minut.

Rak piersi

W leczeniu uzupełniającym pacjentek z wczesnym stadium raka piersi i zajętymi węzłami chłonnymi zaleca się dożylne podawanie epirubicyny chlorowodorku w dawkach od 100 mg/m² (jako pojedyncza dawka w dniu 1.) do 120 mg/m² (w dwóch dawkach podzielonych, w dniu 1. i 8.), co 3-4 tygodnie,

w skojarzeniu z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem podawanymi dożylnie oraz tamoksyfenem podawanym doustnie.

U pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego spowodowanym wcześniejszą chemioterapią lub radioterapią, wiekiem lub nowotworowym naciekiem szpiku kostnego zaleca się podawanie mniejszych dawek (60-75 mg/m2 w leczeniu standardowym i 105-120 mg/m² w leczeniu dużymi dawkami). Całkowitą dawkę przewidzianą na cykl leczenia można podzielić na 2-3 kolejne dni.

Poniżej wymienione dawki epirubicyny chlorowodorku są zwykle stosowane w monoterapii i terapii skojarzonej różnych nowotworów:

Wskazanie	Dawka epirubicyny (mg/m2)a
	Monoterapia	Terapia skojarzona
Rak jajnika	60-90	50-100
Rak żołądka	60-90	50
Rak drobnokomórkowy płuc	120	120
Rak pęcherza moczowego	50 mg/50 ml lub 80 mg/50 ml (rak in situ) Profilaktyka: 50 mg/50 ml co tydzień przez 4 tygodnie, następnie co miesiąc przez 11 miesięcy

aDawki zwykle podawane w dniu 1. lub dniu 1., 2. i 3. w odstępach 21-dniowych

Leczenie skojarzone

Jeżeli epirubicyna stosowana jest w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, dawkę należy odpowiednio zmniejszyć. Zwykle stosowane dawki wymienione są w powyższej tabeli. Podczas ustalania maksymalnych dawek skumulowanych epirubicyny (zwykle: 720-1000 mg/m2), należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie stosowane leki o potencjalnie kardiotoksycznym działaniu.

Zaburzenia czynności wątroby

Główną drogą eliminacji epirubicyny jest wątroba i drogi żółciowe. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy zmniejszyć dawkę w zależności od stężenia bilirubiny w surowicy zgodnie z następującym schematem:

Stężenie bilirubiny w surowicy	AspAT* (aminotransferaza asparaginianowa)	Zmniejszenie dawki o:
1,4-3 mg/100 ml		50%
> 3 mg/100 ml	> 4 razy większa od górnej granicy normy	75%

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na ograniczoną ilość epirubicyny chlorowodorku wydalanego przez nerki, umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wymagają zmniejszenia dawki. Należy rozważyć podawanie mniejszych dawek początkowych pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >450 µmol/l).

Podanie dopęcherzowe

Epirubicynę można podawać do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownej postaci raka pęcherza moczowego oraz raka in-situ. Epirubicyny nie należy podawać dopęcherzowo w leczeniu nowotworów inwazyjnych, które penetrują ścianę pęcherza moczowego. W takich przypadkach bardziej właściwe jest leczenie ogólnoustrojowe lub operacyjne (patrz punkt 4.3). Udowodniono również skuteczność stosowania epirubicyny dopęcherzowo w profilaktyce nawrotów po zabiegu przezcewkowej resekcji nowotworów powierzchownych pęcherza moczowego.

W leczeniu powierzchownej postaci raka pęcherza moczowego zaleca się następujący schemat dawkowania, przedstawiony w poniższej tabeli rozcieńczeń:

Przez 8 tygodni jeden wlew tygodniowo 50 mg/50 ml (rozcieńczone w soli fizjologicznej lub jałowej wodzie destylowanej).

W przypadku wystąpienia toksyczności miejscowej: zaleca się zmniejszenie dawki do 30 mg/50 ml. W leczeniu raka in-situ: dawka do 80 mg/50 ml (w zależności od indywidualnego tolerowania przez pacjenta).

Zapobiegawczo: jeden wlew o stężeniu 50 mg/50 ml jeden raz na tydzień przez 4 kolejne tygodnie, a następnie jeden wlew w tej samej dawce co miesiąc przez 11 miesięcy.

TABELA ROZCIEŃCZEŃ ROZTWORÓW DO PODANIA DO PĘCHERZA MOCZOWEGO

Wymagana dawka epirubicyny chlorowodorku	Objętość roztworu do wstrzykiwań epirubicyny chlorowodorku 2 mg/ml	Objętość rozcieńczalnika – jałowej wody do wszykiwań lub 0,9% jałowego roztworu soli do wstrzykiwań	Całkowita objętość roztworu do podania dopęcherzowego
30 mg	15 ml	35 ml	50 ml
50 mg	25 ml	25 ml	50 ml
80 mg	40 ml	10 ml	50 ml

Roztwór należy utrzymać w pęcherzu przez 1-2 godziny. Aby uniknąć niepotrzebnego rozcieńczenia roztworu przez mocz, należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował żadnych płynów przez 12 godzin przed wlewem. Pacjenta z napełnionym pęcherzem moczowym należy od czasu do czasu obracać, a na zakończenie zabiegu zalecić oddanie moczu.

3. Przeciwwskazania

Epirubicyna jest przeciwwskazana:

• u pacjentów z nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, oraz inne antracykliny lub antracenediony;

• w okresie karmienia piersią.

  Podanie dożylne:

• u pacjentów z trwałym zahamowaniem czynności szpiku kostnego;

• ciężkie zaburzenia czynności wątroby;

• ciężka niewydolność mięśnia sercowego;

• niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego;

• ciężka arytmia;

• wcześniejsze leczenie maksymalnymi skumulowanymi dawkami epirubicyny i (lub) innych antracyklin lub antracenedionów (patrz punkt 4.4);

• pacjenci z ostrymi zakażeniami ogólnoustrojowymi;

• niestabilna dławica piersiowa;

• kardiomiopatia.

  Podawanie dopęcherzowe:

• zakażenia dróg moczowych;

• guzy inwazyjne penetrujące ścianę pęcherza moczowego;

• problemy z cewnikowaniem;

• zapalenie pęcherza moczowego;

• krwiomocz.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ogólne

Epirubicyny chlorowodorek należy podawać wyłącznie pod nadzorem wyspecjalizowanego lekarza, który ma doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych.

Przed rozpoczęciem leczenia epirubicyny chlorowodorkiem pacjent powinien odzyskać sprawność po ostrej toksyczności (np. zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość i zakażenia uogólnione) związanej z uprzednim leczeniem cytotoksycznym.

Leczenie dużymi dawkami epirubicyny chlorowodorku (np. ≥ 90 mg/m2 przez 3 do 4 tygodni) powoduje zazwyczaj wystąpienie działań niepożądanych podobnych do tych występujących po podaniu standardowych dawek (< 90 mg/m2 przez 3 do 4 tygodni), jednakże nasilenie neutropenii i zapalenie jamy ustnej/zapalenie śluzówki może być zwiększone. Leczenie dużymi dawkami epirubicyny chlorowodorku wymaga stałej obserwacji ze względu na możliwość wystąpienia klinicznych powikłań związanych ze znacznym zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Zaburzenia czynności serca – leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem wystąpienia kardiotoksyczności, która może pojawić się wcześnie (tj. ostra) lub późno (tj. opóźniona).

Kardiotoksyczność wczesna (tj. ostra) – wczesna kardiotoksyczność powstająca na skutek stosowania epirubicyny chlorowodorku charakteryzuje się głównie częstoskurczem zatokowym i/lub nieprawidłowościami w zapisie elektrokardiogramu (EKG), takimi jak niespecyficzne zmiany fali

ST-T. Zgłaszane również były: tachyarytmia, w tym przedwczesne skurcze komorowe, częstoskurcz komorowy i bradykardia, jak również blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa.

Zmiany te zwykle nie rozwijają się w kardiotoksyczność opóźnioną, rzadko są istotne klinicznie i nie muszą być wskazaniem do przerwania leczenia epirubicyny chlorowodorkiem.

Kardiotoksycznośc późna (tj. opóźniona) – kardiotoksyczność późna rozwija się na skutek długiego leczenia epirubicyny chlorowodorkiem lub w przeciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Obserwowano wystąpienie późnych objawów kardiotoksyczności nawet kilka miesięcy do roku po zakończeniu leczenia.

Opóźniona kardiomiopatia przejawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) i/lub objawami zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk ortostatyczny, kardiomegalia i powiększenie wątroby, skąpomocz, wodobrzusze, wysięk opłucnowy oraz rytm cwałowy serca. Zagrażająca życiu CHF jest najbardziej ciężką postacią kardiomiopatii powstającą na skutek stosowania antracyklin i stanowi wskazanie do zmniejszenia dawki leku.

Ryzyko rozwoju CHF wzrasta gwałtownie wraz ze wzrostem całkowitej dawki skumulowanej epirubicyny chlorowodorku powyżej 900 mg/m2, dawka ta może być przekroczona tylko przy zachowaniu szczególnej ostrożności (patrz punkt 5.1).

Zarówno przed rozpoczęciem leczenia epirubicyny chlorowodorkiem jak i w trakcie leczenia należy monitorować czynność serca pacjentów, aby zmniejszyć ryzyko ciężkiej niewydolności serca.

Regularne monitorowanie LVEF w trakcie leczenia zmniejsza ryzyko ciężkiej niewydolności serca. Po wystąpieniu pierwszych objawów zaburzenia czynności serca należy natychmiast przerwać podawanie epirubicyny chlorowodorku. Odpowiednie metody ilościowe stosowane do wielokrotnej oceny czynności serca (ocena LVEF) obejmują wielobramkową wentrykulografię radioizotopową (MUGA) lub echokardiografię (ECHO).

Wyjściowa ocena czynności serca za pomocą badania EKG i/lub metod MUGA lub ECHO jest szczególnie zalecana wśród pacjentów z czynnikami ryzyka do wystąpienia kardiotoksyczności. Ponowne zastosowanie metod MUGA lub ECHO do oceny LVEF powinno być wykonywane w szczególności przy stosowaniu skumulowanej dawki antracyklin. Techniki stosowane do oceny czynność serca powinny być spójne podczas całego procesu leczenia.

Biorąc pod uwagę ryzyko kardiomiopatii, skumulowane dawki 900 mg/m2 epirubicyny chlorowodorku należy przekraczać tylko przy zachowaniu szczególnej ostrożności.

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności obejmują aktywne lub uśpione choroby układu krążenia, wcześniejszą lub równoczesną radioterapię w okolicy śródpiersiowej/osierdziowej, wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antrachinonami, jednoczesne stosowanie innych leków wpływających na kurczliwość serca lub leków o działaniu kardiotoksycznym (np. trastuzumab) (patrz punkt 4.5) ze zwiększonym ryzykiem u osób starszych.

Niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA [New York Heart Association]) obserwowano u pacjentów leczonych trastuzumabem w monoterapii lub w skojarzeniu z antracyklinami, takimi jak epirubicyny chlorowodorek. Może ona być umiarkowana lub ciężka i wiązać się ze śmiercią.

Trastuzumab i antracykliny, takie jak epirubicyna, nie powinny być obecnie stosowane w połączeniu, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem czynności serca. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali antracykliny są również narażeni na ryzyko kardiotoksyczności podczas leczenia trastuzumabem, chociaż ryzyko to jest mniejsze niż w przypadku równoczesnego stosowania traztuzumabu i antracyklin.

Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny. Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy. Dlatego, jeśli to możliwe, lekarze powinni unikać leczenia opartego na podawaniu antracyklin przez okres do 7 miesięcy po odstawieniu trastuzumabu. Jeśli nie jest to możliwe należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta (patrz punkt 4.5).

W przypadku wystąpienia objawowej niewydolności serca podczas leczenia trastuzumabem po leczeniu epirubicyny chlorowodorkiem, należy zastosować terapię standardowymi lekami przeznaczonymi do tego celu.

Czynność serca u pacjentów otrzymujących wysokie dawki skumulowane oraz u pacjentów z czynnikami ryzyka kardiotoksyczności musi być ściśle monitorowana. Bez względu na występowanie czynników ryzyka podawanie niższych dawek skumulowanych epirubicyny chlorowodorku także może wpływać na wystąpienie kardiotoksyczności. Istnieje prawdopodobieństwo addytywnej toksyczności epirubicyny i innych antracylkin lub antracenodionów.

Zaburzenia hematologiczne – tak jak inne leki cytotoksyczne, epirubicyny chlorowodorek może powodować zahamowanie czynności szpiku kostnego. Profil hematologiczny w tym profil białych krwinek (WBC) powinien być oceniany przed i podczas każdego cyklu leczenia epirubicyny chlorowodorkiem. Zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) jest dominującym objawem toksyczności hematologicznej epirubicyny chlorowodorku i jest najczęstszą przyczyną limitującą wielkość dawki uderzeniowej produktu leczniczego. Objawy leukopenii i neutropenii są zazwyczaj ostrzejsze w przypadku stosowania wysokich dawek epirubicyny chlorowodorku osiągając najwyższe natężenie między 10 a 14 dniem po podaniu produktu leczniczego. W większości przypadków poziom WBC/neutrofili wraca do wartości prawidłowych 21 dnia po podaniu produktu.

Może również wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość. Kliniczne konsekwencje ciężkiego zaburzenia czynności szpiku kostnego obejmują gorączkę, infekcje, sepsę/posocznicę, wstrząs septyczny, krwotok, niedotlenienie tkanek lub śmierć.

Wtórna białaczka – wtórną białaczkę występującą z lub bez preleukemii (stanu przedbiałaczkowego) obserwowano u pacjentów leczonych antracyklinami w tym epirubicyny chlorowodorkiem. Wtórna białaczka występuje częściej przy stosowaniu skojarzonego leczenia epirubicyną z lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA, w połączeniu z radioterapią, u pacjentów nieleczonych wcześniej lekami cytotoksycznymi lub gdy dawka antracyklin zostanie zwiększona.

Okres latencji białaczki może wynosić 1-3 lat (patrz punkt 5.1).

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – epirubicyny chlorowodorek jest substancją wywołującą wymioty. W krótkim czasie po podaniu produktu leczniczego pojawia się zapalenie błony śluzowej/zapalenie jamy ustnej, które może doprowadzić w przeciągu kilku dni do owrzodzenia błony śluzowej.

U większości pacjentów objawy tego działania niepożądanego cofają się w 3 tygodniu po rozpoczęciu leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby – główną drogą eliminacji epirubicyny chlorowodorku jest układ wątrobowo-żółciowy. Należy monitorować stężenie bilirubiny i poziomu AST w surowicy krwi przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia epirubicyny chlorowodorkiem. U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny i AST w surowicy może występować wolniejszy klirens produktu leczniczego

z jednoczesnym wzrostem toksyczności. U tych pacjentów zaleca się zastosowanie niższych dawek produktu leczniczego (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby nie powinni być leczeni epirubicyny chlorowodorkiem (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek – przed rozpoczęciem terapii, jaki i w trakcie jej trwania należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy krwi. U pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy

> 5 mg/dL należy odpowiednio dostosować dawkę produktu leczniczego (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – w miejscu podania może pojawić się stwardnienie ścian naczynia żylnego na skutek wstrzyknięcia produktu leczniczego do małych naczyń krwionośnych lub na skutek wielokrotnego podawania do tej samej żyły. Przestrzegając zasad dawkowania produktu leczniczego można zminimalizować ryzyko zapalenia żył/zakrzepowego zapalenia żył występującego w miejscu podania (patrz punkt 4.2).

Wynaczynienie – wynaczynienie epirubicyny chlorowodorku podczas iniekcji dożylnej może powodować ból, poważne uszkodzenie tkanek (pęcherze, ciężkie zapalenie tkanki łącznej), martwicę

tkanek. Jeżeli wystąpią objawy wynaczynienia podczas podawania dożylnego epirubicyny chlorowodorku wlew produktu należy natychmiast przerwać. Działaniom niepożądanym związanym z wynaczynienia antracyklin można zapobiec lub zmniejszyć je poprzez natychmiastowe zastosowanie swoistego leczenia, np. deksrazoksan (należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi stosowania). Ból można złagodzić przez schłodzenie danego obszaru za pomocą kwasu hialuronowego i DMSO. Ponieważ martwica może wystąpić po kilku tygodniach od wynaczynienia pacjent powinien być pod ścisłą kontrolą lekarza. W przypadku wystąpienia martwicy należy się skonsultować z chirurgiem plastycznym w celu usunięcia martwej tkanki.

Inne zaburzenia – tak jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, w przypadku stosowania epirubicyny chlorowodorku opisywano występowanie zakrzepowego zapalenia żył i zjawisk zakrzepowo-zatorowych w tym zatoru tętnicy płucnej (w niektórych przypadkach śmiertelnego).

Zespół rozpadu guza – epirubicyny chlorowodorek może powodować hiperurykemię ze względu na znaczny katabolizm puryn, który towarzyszy szybkiemu polekowemu rozpadowi komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza). Po rozpoczęciu leczenia należy monitorować poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanów, wapnia i kreatyniny we krwi. Potencjalne powikłania zespołu rozpadu guza można minimalizować poprzez nawadnianie pacjenta, alkalizację moczu oraz profilaktykę hiperurykemi podając allopurinol.

Działanie immunosupresyjne/zwiększona podatność na infekcje – podawanie żywych lub żywych atenuowanych (o osłabionej zjadliwości) szczepionek pacjentom z obniżoną przez chemioterapeutyki (w tym epirubicyny chlorowodorek) odpornością może spowodować wystąpienie ostrych lub śmiertelnych zakażeń (patrz punkt 4.5). Należy unikać podawania żywych szczepionek pacjentom otrzymującym epirubicynę. Można podawać zabite lub inaktywowane szczepionki, jednak odpowiedź organizmu na takie szczepionki może być zmniejszona.

Zaburzenia układu rozrodczego – epirubicyny chlorowodorek może mieć działanie genotoksyczne. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety, leczeni epirubicyny chlorowodorkiem, powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie terapii. Pacjenci planujący posiadanie dzieci po zakończeniu leczenia powinni zasięgnąć porady genetyka.

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności dla innych dróg podania produktu leczniczego

Podanie dopęcherzowe – epirubicyny chlorowodorek może powodować chemiczne zapalenie pęcherza moczowego (trudności w oddawaniu moczu, wielomocz, moczenie nocne, bolesne oddawanie moczu, krwiomocz, dyskomfort pęcherza moczowego, martwicę ściany pęcherza) oraz ściśnięcie pęcherza moczowego. Szczególnej uwagi wymagają problemy z cewnikowaniem pacjenta (np. niedrożność cewki moczowej na skutek występowania dużego guza wewnątrz pęcherza moczowego).

Podanie dotętnicze – dotętnicze podanie epirubicyny chlorowodorku (przezcewnikowa embolizacja tętnicy w miejscowej lub obszarowej terapii pierwotnego lub przerzutowego nowotworu wątroby) może powodować (oprócz toksyczności ogólnej jakościowo podobnej do obserwowanej po podaniu dożylnym epirubicyny chlorowodorku) miejscowe lub obszarowe zaburzenia obejmujące wrzody żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie na skutek refluksu produktu leczniczego do tętnicy żołądkowej) oraz zwężenie dróg żółciowych występujące z powodu polekowego pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może doprowadzić do rozległej martwicy tkanek, które uległy perfuzji.

Substancja pomocnicza, o której lekarz powinien wiedzieć:

Sód.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za ,,wolny od sodu’’.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Epirubicyny chlorowodorek jest głównie stosowany w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi. W związku z tym mogą wystąpić objawy toksyczności addytywnej, zwłaszcza toksycznego działania na szpik kostny oraz układ pokarmowy (patrz punkt 4.4).

Stosowanie epirubicyny chlorowodorku w chemioterapii w połączeniu z innymi lekami o potencjalnym działaniu kardiotoksycznym, jak również podczas jednoczesnego stosowania kardioaktywnych związków (np. blokery kanału wapniowego) wymaga monitorowania czynności serca w trakcie leczenia. Pacjentów, którzy jednocześnie stosują inne produkty lecznicze, mogące działać kardiotoksycznie lub wpływać na czynność serca, należy monitorować przez cały okres leczenia.

Epirubicyny chlorowodorek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie. Zmiany w funkcjonowaniu

wątroby wywołane przez jednoczesne stosowanie innych terapii mogą wpływać na metabolizm epirubicyny, farmakokinetykę, skuteczność terapii, i/lub toksyczność (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożność dotyczące stosowania).

Antracyklin, w tym epirubicyny chlorowodorku, nie należy podawać w połączeniu z innymi produktami kardiotoksycznymi chyba, że czynność serca pacjenta jest ściśle monitorowana. Pacjenci otrzymujący antracykliny po zakończeniu leczenia z innymi kardiotoksycznymi produktami, zwłaszcza tymi z długim okresem półtrwania takimi jak trastuzumab, mogą być narażeni na większe ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. Zgłaszany okres półtrwania trastuzumabu jest zmienny.

Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy od podania. Dlatego, jeśli to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach do 7 miesięcy po zakończeniu leczenia trastuzumabem. Jeśli nie jest to możliwe, należy ściśle monitorować czynność serca pacjenta (patrz punkt 4.5).

Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów otrzymujących epirubicyny chlorowodorek. Pacjentom mogą być podawane szczepionki inaktywowane (zabite) jednak odpowiedź na nie może być opóźniona.

Cymetydyna zwiększała AUC epirubicyny o 50% i powinna być odstawiona podczas leczenia epirubicyny chlorowodorkiem.

Po podaniu epirubicyny chlorowodorku przed paklitakselem może występować zwiększenie stężenia

niezmienionego epirubicyny chlorowodorku w osoczu oraz jego metabolitów, przy czym metabolity te są nieaktywne oraz nie wykazują działania toksycznego. Jednoczesne podawanie paklitakselu lub docetakselu nie wpływało na farmakokinetykę epirubicyny chlorowodorku tylko, gdy epirubicyny chlorowodorek był podawany przed taksanami.

Połączenie epirubicyny i paklitakselu może być stosowane w przypadku zachowania odstępu czasowego w infuzji obu produktów. Pomiędzy infuzją epirubicyny chlorowodorku i paklitakselu należy zachować 24-godzinną przerwę.

Dekswerapamil może wpływać na farmakokinetykę epirubicyny chlorowodorku i ewentualnie zwiększać jego działanie hamujące czynność szpiku kostnego.

W jednym z badań wykazano, że docetaksel podawany natychmiast po epirubicyny chlorowodorku może zwiększać stężenie jego metabolitów.

Chinina może przyspieszać początkową dystrybucję epirubicyny z krwi do tkanek oraz wpływać na przechodzenie epirubicyny do czerwonych krwinek.

Jednoczesne podanie interferonu α-2b może powodować zarówno zmniejszenie końcowego okresu półtrwania jak i całkowitego klirensu epirubicyny chlorowodorku.

Należy brać pod uwagę możliwość znacznego zaburzenia hematopoezy w przypadku (wcześniejszego) stosowania leków wpływających na czynność szpiku (tj. cytostatyków, sulfonamidu, chloramfenikolu, difenylohydantoiny, pochodnych amidopirydyny, leków przeciwko retrowirusom).

Zwiększenie mielosupresji może wystąpić u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną z użyciem antracykliny i deksrazoksanu.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

(Patrz punkt 5.3).

Płodność

Epirubicyny chlorowodorek może uszkadzać chromosomy w komórkach rozrodczych człowieka. Mężczyźni leczeni epirubicyny chlorowodorkiem powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcyjną i jeśli to właściwe i możliwe, zasięgnąć porady w sprawie pobrania

i zmagazynowania nasienia ze względu na możliwość wystąpienia nieodwracalnej bezpłodności spowodowanej leczeniem.

Epirubicyny chlorowodorek może spowodować zanik miesiączki lub przedwczesną menopauzę u kobiet przed menopauzą.

Ciąża

Badania doświadczalne prowadzone na zwierzętach sugerują, że epirubicyny chlorowodorek może powodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży. Jeśli epirubicyny chlorowodorek jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania produktu leczniczego, powinna zostać poinformowana o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Nie przeprowadzono badań klinicznych nad epirubicyny chlorowodorkiem u kobiet w ciąży. Epirubicyna powinna być stosowana u kobiet w ciąży jedynie, gdy potencjalne korzyści stosowania produktu przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy epirubicyny chlorowodorek wydzielany jest z mlekiem ludzkim. Ponieważ wiele produktów leczniczych, w tym inne antracykliny, są wydzielane z mlekiem ludzkim i ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych epirubicyny chlorowodorku u niemowląt karmionych piersią, kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak doniesień o szczególnych działaniach niepożądanych związanych ze zdolnością prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

8. Działania niepożądane

Podczas leczenia epirubicyną obserwowano i zgłaszano następujące działania niepożądane z podaną poniżej częstością.

Klasyfikacja	Bardzo często	Często	Niezbyt	Rzadko	Bardzo	nieznana
układów i narządów	(1/10)	(1/100 do <1/10)	często (1/1 000 do	(1/10 000 do	rzadko (< 1/	(częstość nie może być
			<1/100)	<1/1 000)	10 000)	określona na
						podstawie
						dostępnych
						danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zakażenie, zapalenie spojówek		posocznica*, zapalenie płuc*
Nowotwory			ostra
łagodne,			białaczka
złośliwe			limfatyczna,
i nieokreślone			ostra
(w tym			białaczka
torbiele			szpikowa
i polipy)
Zaburzenia	niedokrwi-
krwi i układu	stość,
chłonnego	leukopenia,
	neutropenia,
	małopłytko-
	wość,
	gorączka
	neutropeni-
	czna
Zaburzenia układu immunolo- gicznego				anafilaksja*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zmniejszenie apetytu, odwodnienie*		hiperuryke- mia*
Zaburzenia oka	zapalenie rogówki
Zaburzenia		częstoskurcz
serca		komorowy,
		blok
		przedsionko-
		wo-
		komorowy,
		blok odnogi
		pęczka Hisa,
		bradykardia,
		zastoinowa
		niewydolność
		serca
Zaburzenia	uderzenia	krwotok*,	zator,			wstrząs*
naczyniowe	gorąca,	nagłe	zatorowość
	zapalenie żył*	zaczerwienie-	tętnicza*,
		nie twarzy*	zakrzepowe

			zapalenie żył*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			zatorowość płucna*
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej, biegunka	ból żołądka*, nadżerka i owrzodzenie żołądka i jelit*,	krwawienie z przewodu pokarmowe- go*			dyskomfort w jamie brzusznej, nadmierna pigmentacja śluzówki jamy ustnej*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	łysienie, miejscowe działanie toksyczne na skórę	wysypka, świąd, przebarwienie paznokci*, zmiany skórne, hiperpigme- ntacja skóry*	pokrzywka*, rumień*			nadwrażli- wość na światło*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	czerwone zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	złe samopoczucie, gorączka*	dreszcze*	astenia
Badania diagnostyczne	zmiany aktywności aminotransfe- raz	bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	po podaniu dopęcherzo- wym obserwowano chemiczne zapalenie pęcherza*					nadwrażli- wość napromie- niowanej skóry (nawrót objawów popromie- nnych) *

*działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa,

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

9. Przedawkowanie

Ostre przedawkowanie epirubicyny chlorowodorku powoduje ciężkie zaburzenia czynności szpiku kostnego (głównie leukopenia i trombocytopenia), toksyczne zaburzenia przewodu pokarmowego (głównie zapalenie błony śluzowej) i ostre powikłania kardiologiczne. Przy podawaniu antracyklin obserwowano występowanie utajonej niewydolności serca w przeciągu kilku miesięcy do kilku lat po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci powinni być uważnie monitorowani. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności serca pacjenci powinni być leczeni zgodnie z konwencjonalnymi wytycznymi.

Leczenie:

Objawowe. Epirubicyny nie można usunąć za pomocą dializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Antracykliny i substancje pochodne. Kod ATC: L01D B03.

Mechanizm działania epirubicyny chlorowodorku jest związany z jego zdolnością wiązania się

z DNA. Badania hodowli komórkowych wykazały, że epirubicyna szybko przenika do komórek, umiejscawia się w jądrze komórkowym hamując syntezę kwasu nukleinowego i mitozę.

Udowodniono działanie epirubicyny chlorowodorku w szerokim spektrum nowotworów eksperymentalnych, w tym w białaczkach L1210 i P388, mięsaku SA180 (postacie lita i puchlinowa), w czerniaku B16, w raku piersi, w raku płuc Lewisa i w guzach okrężnicy 38. Wykazano także jej działanie na ludzkie guzy przeszczepione bezwłosym myszom bez grasicy (czerniak, rak piersi, płuc, prostaty i jajnika).

2. Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek po podaniu dożylnym dawki wynoszącej 60-150 mg/m2 następuje trójfazowa eliminacja leku z osocza, bardzo szybka w fazie początkowej

i wolna w fazie końcowej. Średni okres półtrwania wynosi około 40 godzin. Dawki te mieszczą się w zakresie farmakokinetyki liniowej, zarówno odnośnie wartości klirensu osocza, jak i szlaku metabolicznego. Głównymi metabolitami, które zostały zidentyfikowane są epirubicynol (13-OH epirubicyna) oraz glukuronidy epirubicyny chlorowodorku i epirubicynolu.

Proces 4'-O-glukuronidacji odróżnia epirubicyny chlorowodorek od doksorubicyny i może odpowiadać za szybszą eliminację epirubicyny chlorowodorku i jego zmniejszoną toksyczność. Stężenia w osoczu głównego metabolitu leku - 13-OH pochodnej (epirubicynol) są zawsze mniejsze niż leku i wykazują przebieg prawie równoległy.

Epirubicyny chlorowodorek jest wydalany głównie przez wątrobę; wysokie wartości klirensu osocza

(0,9 l/min) wskazują, że powolne wydalanie leku jest spowodowane dystrybucją leku do tkanek w dużym stopniu.

Około 9-10% podawanej dawki jest wydalana z moczem w ciągu 48 godzin.

Wydzielanie do żółci uważane jest za główną drogę eliminacji leku, w ciągu 72 godzin w żółci wykrywa się około 40% podanej dawki. Lek nie przenika przez barierę krew-mózg.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po wielokrotnym podaniu epirubicyny chlorowodorku, narządami docelowymi u szczurów, królików i psów były: układ krwiotwórczy, przewód pokarmowy, nerki, wątroba i narządy rozrodcze.

Epirubicyny chlorowodorek wykazywał także właściwości kardiotoksyczne u badanych gatunków. Okazał się również genotoksyczny i, podobnie jak inne antracykliny, rakotwórczy u szczurów.

Epirubicyny chlorowodorek wykazywał działanie embriotoksyczne u szczurów. Nie stwierdzono wad

rozwojowych u szczurów i królików, jednak tak jak w przypadku innych antracyklin i leków cytotoksycznych, należy wziąć pod uwagę potencjalne działanie teratogenne epirubicyny chlorowodorku.

Badanie tolerancji miejscowej u szczurów i myszy wykazało, że wynaczynienie chlorowodorku epirubicyny powoduje martwicę tkanek.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Kwas chlorowodorowy (do uzyskania odpowiedniego pH) Woda do wstrzykiwań

2. Niezgodności farmaceutyczne

Należy unikać kontaktu epirubicyny chlorowodorku z jakimkolwiek roztworem o odczynie zasadowym, ponieważ spowoduje to hydrolizę leku.

Epirubicyny chlorowodorek nie powinien być mieszany z heparyną z powodu niezgodności chemicznej, która może prowadzić do powstawania osadu, gdy leki te znajdują się w określonych proporcjach.

Epirubicyny chlorowodorek można stosować w połączeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi, ale nie zaleca się mieszania go z innymi lekami.

3. Okres ważności

Okres ważności produktu w opakowaniu przygotowanym do sprzedaży: 2 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu pojemnika:

Fiolki przeznaczone są wyłącznie do jednorazowego użycia, a wszelkie resztki niewykorzystanego leku należy usunąć po zastosowaniu. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po pierwszym przekłuciu gumowego korka. Jeżeli lek nie zostanie natychmiast zużyty, osoba podająca lek ponosi odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania leku.

Okres ważności po rozcieńczeniu roztworu do wstrzykiwań:

Produkt leczniczy Epirubicin Accord, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań lub infuzji można rozcieńczać w warunkach aseptycznych przy użyciu 5% glukozy lub 0,9% chlorku sodu i podawać we wlewie dożylnym. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas oraz warunki przechowywania przed podaniem odpowiedzialność ponosi użytkownik. Okres przechowywania nie powinien być dłuższy niż 24 godziny w temp. od 2ºC do 8ºC, z wyjątkiem sytuacji, gdy roztwór został rozcieńczony w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach jałowych.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2C – 8C). Nie zamrażać.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

1 fiolka o pojemności 5 ml ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off w kolorze białym.

1 fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off w kolorze białym.

1 fiolka o pojemności 25 ml ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off w kolorze białym lub granatowym.

1 fiolka o pojemności 50 ml ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off w kolorze granatowym.

1 fiolka o pojemności 100 ml ze szkła typu I z 20 mm korkiem z gumy chlorobutylowej i aluminiowym uszczelnieniem typu flip-off w kolorze białym lub granatowym.

Wielkość opakowania: 1 fiolka.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Epirubicyny chlorowodorek do wstrzykiwań 2 mg/ml może być następnie rozcieńczony w 5% roztworze glukozy lub 0,9% roztworze chlorku sodu i podany we wlewie dożylnym. Warunki dotyczące stabilności roztworu do wlewu, patrz punkt 6.3.

Roztwór do wstrzykiwań lub infuzji nie zawiera konserwantów, a wszelkie resztki niewykorzystanego produktu należy usunąć natychmiast w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.

Informacje dotyczące bezpiecznego użytkowania oraz usuwania leków przeciwnowotworowych:

1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

2. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

17072

3. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.07.2010 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 15.03.2019

4. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.12.2021