CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Montelukast Sandoz, 5 mg, tabletki do rozgryzania i żucia

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera montelukast sodowy w ilości odpowiadającej 5 mg montelukastu (Montelukastum).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka do rozgryzania i żucia zawiera 1,2 mg aspartamu (E 951), 0,9 mg sacharozy (składnik aromatu wiśniowego) i do 0,002 mg azowego barwnika czerwieni Allura (E 129) (składnik aromatu wiśniowego).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka do rozgryzania i żucia

Różowe lub lekko nakrapiane różowe, okrągłe tabletki oznaczone cyfrą „5” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Montelukast Sandoz jest wskazany jako lek dodatkowy w leczeniu przewlekłej astmy oskrzelowej łagodnej i umiarkowanej u pacjentów, u których nie można uzyskać wystarczającej kontroli objawów za pomocą wziewnych kortykosteroidów oraz doraźnie stosowanych krótko działających beta- agonistów.

Montelukast Sandoz może być również stosowany zamiast małych dawek wziewnych kortykosteroidów u pacjentów z przewlekłą astmą łagodną, u których w ostatnim okresie nie występowały ciężkie napady astmy wymagające zastosowania doustnych kortykosteroidów i którzy nie są w stanie prawidłowo stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.2).

Montelukast Sandoz jest również wskazany w zapobieganiu astmie oskrzelowej, w której cechą dominującą jest wysiłkowy skurcz oskrzeli.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dla dzieci, które mają trudności z przyjęciem tabletki do rozgryzania i żucia, dostępny jest produkt leczniczy w postaci granulatu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego Montelukast Sandoz, 4 mg, granulat).

Zalecaną dawką dla dzieci w wieku od 6 do 14 lat jest jedna tabletka do rozgryzania i żucia 5 mg na dobę, przyjmowana wieczorem. Produkt Montelukast Sandoz należy przyjmować 1 godzinę przed jedzeniem lub 2 godziny po jedzeniu. Dostosowanie dawki w tej grupie wiekowej nie jest konieczne.

Zalecenia ogólne

Terapeutyczny wpływ produktu Montelukast Sandoz na wskaźniki kontroli astmy oskrzelowej jest widoczny w pierwszej dobie. Pacjentów należy poinformować, że przyjmowanie produktu Montelukast Sandoz należy kontynuować zarówno wtedy, gdy objawy astmy są pod kontrolą, jak i w okresach zaostrzenia choroby.

Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z niewydolnością nerek lub łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dawka leku jest jednakowa dla kobiet i mężczyzn.

Stosowanie produktu Montelukast Sandoz zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych w leczeniu przewlekłej astmy łagodnej

Montelukast nie jest zalecany do stosowania w monoterapii u pacjentów z przewlekłą astmą umiarkowaną. Stosowanie montelukastu zamiast małych dawek kortykosteroidów wziewnych u dzieci z przewlekłą astmą łagodną należy rozważyć tylko wtedy, jeśli w ostatnim czasie nie występowały

u nich ciężkie napady astmy wymagające podania kortykosteroidów doustnych i jeśli pacjent nie potrafi prawidłowo stosować kortykosteroidów wziewnych (patrz punkt 4.1). Zgodnie z definicją, przewlekła astma łagodna charakteryzuje się występowaniem objawów astmy częściej niż raz

w tygodniu, ale rzadziej niż raz na dobę, występowaniem objawów nocnych częściej niż dwa razy w miesiącu, ale rzadziej niż raz w tygodniu oraz prawidłową czynnością płuc w okresie między

kolejnymi epizodami. Jeśli do wizyty kontrolnej (zwykle w ciągu miesiąca) nie udaje się zadowalająco opanować objawów, należy rozważyć zastosowanie dodatkowego lub innego leku przeciwzapalnego, zgodnie z systemem stopniowania leczenia astmy. Należy okresowo oceniać stopień opanowania objawów.

Stosowanie produktu Montelukast Sandoz a inne metody leczenia astmy oskrzelowej

Jeśli produkt Montelukast Sandoz jest stosowany jako lek uzupełniający dla wziewnych kortykosteroidów, nie powinno się nagle zastępować tych leków produktem Montelukast Sandoz (patrz punkt 4.4).

Dzieci

Produktu Montelukast Sandoz o mocy 5 mg nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie wiekowej.

Tabletki powlekane 10 mg są przeznaczone dla dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszej. Tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg są przeznaczone dla dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

Granulat 4 mg jest przeznaczony dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Tabletki należy rozgryźć przed połknięciem.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy poinformować, że nie wolno stosować montelukastu w postaci doustnej do leczenia ostrych napadów astmy i w takim przypadku powinni mieć możliwość szybkiego zastosowania odpowiednich leków używanych dotychczas. Jeśli wystąpi ostry napad astmy, należy zastosować krótko działającego wziewnego beta-agonistę. Jeśli konieczne jest zastosowanie większej niż dotychczas dawki krótko działającego leku beta-sympatykomimetycznego, należy jak najszybciej zasięgnąć porady lekarza.

Nie należy nagle zastępować montelukastem kortykosteroidów wziewnych lub doustnych.

Brak danych, które wskazywałyby na możliwość zmniejszenia dawki kortykosteroidów doustnych

podczas jednoczesnego stosowania montelukastu.

W rzadkich przypadkach u pacjentów przyjmujących leki przeciwastmatyczne, w tym montelukast, może wystąpić układowa eozynofilia, niekiedy z klinicznymi cechami zapalenia naczyń, które odpowiadają obrazowi zespołu Churga-Strauss, często leczonego kortykosteroidami stosowanymi ogólnie. Przypadki te wiązały się niekiedy ze zmniejszeniem dawki lub odstawieniem doustnych kortykosteroidów. Chociaż nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem antagonistów receptora leukotrienowego, lekarze powinni zwracać uwagę na takie objawy, jak eozynofilia, wysypka pochodzenia naczyniowego, zaostrzenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i (lub) neuropatia. Pacjentów, u których występują te objawy, należy ponownie zbadać i zweryfikować stosowany dotychczas schemat leczenia.

Leczenie montelukastem nie zwalnia pacjentów z astmą aspirynową z zakazu stosowania kwasu acetylosalicylowego i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

U dorosłych, młodzieży i dzieci otrzymujących montelukast zgłaszano przypadki zaburzeń neuropsychicznych (patrz punkt 4.8). Pacjenci oraz lekarze powinni być świadomi możliwości ich wystąpienia. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinstruować, aby zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wystąpienie takich zaburzeń. U pacjentów, u których wystąpią takie zaburzenia, lekarz powinien uważnie ocenić ryzyko i korzyści z dalszego stosowania produktu Montelukast Sandoz.

Produkt Montelukast Sandoz zawiera aspartam, azowy barwnik czerwień Allura (E 129) sód i sacharozę.

Ten produkt leczniczy zawiera 1,2 mg aspartamu w każdej tabletce do rozgryzania i żucia. Aspartam jest źródłem fenyloalaniny. Może być szkodliwy dla pacjentów z fenyloketonurią. Jest to rzadka choroba genetyczna, w której fenyloalanina gromadzi się w organizmie z powodu jej nieprawidłowego wydalania.

Ten produkt leczniczy zawiera azowy barwnik czerwień Allura (E 129), który może wywoływać reakcje alergiczne.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce do rozgryzania i żucia, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

Ten produkt leczniczy zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Montelukast można podawać jednocześnie z innymi lekami zwykle stosowanymi w zapobieganiu i długotrwałym leczeniu astmy. W badaniach interakcji leków montelukast w zalecanej dawce terapeutycznej nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę następujących leków: teofiliny,

prednizonu, prednizolonu, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiol z noretyndronem 35:1), terfenadyny, digoksyny i warfaryny.

Pole pod krzywą stężenia montelukastu w osoczu (AUC) u osób, które otrzymywały jednocześnie fenobarbital, zmniejszało się o około 40%. Ponieważ montelukast jest metabolizowany przez izoenzym CYP3A4, 2C8 i 2C9, należy zachować ostrożność (zwłaszcza u dzieci) podczas jednoczesnego podawania montelukastu z lekami indukującymi aktywność tych enzymów, takimi jak fenytoina, fenobarbital i ryfampicyna.

Badania in vitro wykazały, że montelukast jest silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C8. Jednak dane z klinicznego badania interakcji montelukastu z rozyglitazonem (substrat testowy, reprezentujący leki metabolizowane głównie przez CYP2C8) wykazały, że montelukast nie hamuje in vivo aktywności CYP2C8. W związku z tym nie są spodziewane istotne zmiany w biotransformacji leków metabolizowanych przez ten enzym (takich jak paklitaksel, rozyglitazon i repaglinid).

W badaniach in vitro wykazano, że montelukast jest substratem CYP2C8 oraz w znacznie mniejszym stopniu 2C9 i 3A4. W badaniu klinicznym interakcji leków, w którym zastosowano montelukast

i gemfibrozyl (inhibitor zarówno CYP2C8, jak i 2C9), gemfibrozyl 4,4-krotnie zwiększał ogólnoustrojową ekspozycję na montelukast. Dostosowanie dawkowania montelukastu podczas jednoczesnego stosowania z gemfibrozylem lub innymi silnymi inhibitorami CYP2C8 nie jest zawsze konieczne, ale lekarze powinni wziąć pod uwagę możliwość nasilenia działań niepożądanych.

Na podstawie danych z badań in vitro nie oczekuje się występowania klinicznie istotnych interakcji leku ze słabszymi inhibitorami CYP2C8 (tj. trimetoprim). Jednoczesne podawanie montelukastu

z itrakonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, nie zwiększało znacząco ogólnoustrojowej ekspozycji na montelukast.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na przebieg ciąży lub rozwój zarodka i (lub) płodu.

Ograniczone dane dotyczące zastosowania leku podczas ciąży nie sugerują istnienia związku przyczynowego między podawaniem montelukastu i występowaniem wad rozwojowych (np. wad kończyn), rzadko opisywanych w skali całego świata po wprowadzeniu leku do obrotu.

Montelukast można stosować w okresie ciąży jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że montelukast przenika do mleka (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo, czy montelukast i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego.

Montelukast można stosować u kobiet karmiących piersią jedynie wówczas, gdy zostanie to uznane za bezwzględnie konieczne.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Montelukast nie wpływa lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak pacjenci zgłaszali senność lub zawroty głowy.

8. Działania niepożądane

Montelukast był oceniany w następujących badaniach klinicznych u pacjentów z przewlekłą astmą:

• tabletki powlekane 10 mg u około 4000 dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 15 lat i starszych)

• tabletki powlekane 10 mg u około 400 dorosłych pacjentów i młodzieży (w wieku 15 lat i starszych) z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i astmą

• tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg u około 1750 dzieci w wieku od 6 do 14 lat

• tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 851 dzieci w wieku od 2 do 5 lat,

• granulat 4 mg u 175 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat.

  Montelukast był oceniany w następującym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z astmą okresową:

• granulat i tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg u 1038 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat.

W badaniach klinicznych następujące działania niepożądane związane ze stosowaniem leku były zgłaszane często (1/100 do <1/10) przez pacjentów leczonych montelukastem i występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo:

Klasyfikacja układów i narządów	Pacjenci w wieku 15 lat i starsi (dwa badania 12-tygodniowe; n=795)	Dzieci w wieku od 6 do 14 lat (jedno badanie 8-tygodniowe; n=201); (dwa badania 56-tygodniowe; n=615)	Dzieci w wieku od 2 do 5 lat (jedno badanie 12-tygodniowe; n=461); (jedno badanie 48-tygodniowe; n=278)	Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat (jedno badanie 6-tygodniowe; n=175)
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	ból głowy		hiperkinezja
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia				astma
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha		ból brzucha	biegunka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej				wypryskowe zapalenie skóry, wysypka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania			pragnienie

Profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego stosowania (do 2 lat u osób dorosłych i do 12 miesięcy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat) w ramach badań klinicznych u ograniczonej liczby

pacjentów. Łącznie 502 dzieci w wieku od 2 do 5 lat było leczonych montelukastem przez co najmniej 3 miesiące, 338 przez 6 miesięcy lub dłużej i 534 przez 12 miesięcy lub dłużej. Również u tych pacjentów profil bezpieczeństwa nie zmieniał się podczas długotrwałego leczenia.

Podczas leczenia trwającego do 3 miesięcy profil bezpieczeństwa nie zmieniał się u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 2 lat.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu montelukastu do obrotu wymieniono w poniższej tabeli według klasyfikacji układów i narządów, stosując szczególną terminologię. Kategorie częstości określono na podstawie odpowiednich badań klinicznych.

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Kategoria częstości*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie górnych dróg oddechowych§	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Zwiększona skłonność do krwawień	Rzadko
	Małopłytkowość	Bardzo rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja	Niezbyt często
	Nacieki eozynofilowe w wątrobie	Bardzo rzadko
Zaburzenia psychiczne	Niezwykłe sny (w tym koszmary senne), bezsenność, lunatykowanie, lęk, pobudzenie, w tym zachowanie agresywne lub wrogość, depresja, nadmierna aktywność psychoruchowa (w tym drażliwość, niepokój ruchowy, drżenie**)	Niezbyt często
	Zaburzenia uwagi, zaburzenia pamięci, tiki	Rzadko

	Omamy, dezorientacja, myśli i zachowania samobójcze (skłonności samobójcze), jąkanie, objawy obsesyjno-kompulsywne	Bardzo rzadko
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, senność, parestezje i (lub) niedoczulica, napady drgawkowe	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca	Rzadko
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Krwawienie z nosa	Niezbyt często
	Zespół Churga-Strauss (CSS) (patrz punkt 4.4), eozynofilia płucna	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka§§, nudności§§, wymioty§§	Często
	Suchość w jamie ustnej, niestrawność	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT)	Często
	Zapalenie wątroby (również cholestatyczne, wątrobowo-komórkowe i mieszane uszkodzenie wątroby)	Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka§§	Często
	Powstawanie siniaków, pokrzywka, świąd	Niezbyt często
	Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko
	Rumień guzowaty, rumień wielopostaciowy	Bardzo rzadko
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle stawów, bole mięśni w tym kurcze mięśni	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Enureza	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka§§	Często
	Astenia/uczucie zmęczenia, złe samopoczucie, obrzęk	Niezbyt często
* Częstość: zdefiniowana dla każdego działania niepożądanego na podstawie częstości notowanej w badaniach klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) § To działanie niepożądane zgłaszane bardzo często u pacjentów otrzymujących montelukast notowano również bardzo często u pacjentów otrzymujących placebo w trakcie badań klinicznych. §§ To działanie niepożądane zgłaszane często u pacjentów otrzymujących montelukast notowano również często u pacjentów otrzymujących placebo w trakcie badań klinicznych. ** Kategoria częstości: rzadko

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

9. Przedawkowanie

W długotrwałych badaniach astmy oskrzelowej, w których montelukast podawano dorosłym pacjentom przez 22 tygodnie w dawkach do 200 mg na dobę, a w badaniach krótkotrwałych przez okres około tygodnia w dawkach do 900 mg na dobę, nie stwierdzono klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Po wprowadzeniu leku do obrotu oraz w badaniach klinicznych opisywano przypadki ostrego przedawkowania montelukastu. Dotyczyły one dawek do 1000 mg u osób dorosłych i dzieci (około 61 mg/kg mc. u 42-miesięcznego dziecka). Obserwacje kliniczne i laboratoryjne były zgodne

z profilem bezpieczeństwa u dorosłych i dzieci. W większości przypadków nie wystąpiły działania niepożądane.

Objawy przedawkowania

Najczęściej występujące działania niepożądane były zgodne z profilem bezpieczeństwa montelukastu i obejmowały m.in. ból brzucha, senność, pragnienie, ból głowy, wymioty i wzmożoną aktywność psychoruchową.

Postępowanie

Brak dokładnych informacji dotyczących leczenia przedawkowania montelukastu. Nie wiadomo, czy montelukast jest usuwany metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania wewnętrznego, antagoniści receptora leukotrienowego.

Kod ATC: R03DC03

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi przez różne komórki, w tym przez komórki tuczne i eozynofile. Te ważne mediatory sprzyjające rozwojowi astmy wiążą się z receptorami dla leukotrienów cysteinylowych (CysLT), występującymi w drogach oddechowych człowieka i wywołują różne reakcje, w tym skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych i napływ eozynofilów.

Działania farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym o dużym i wybiórczym powinowactwie do receptora CysLT1. W badaniach klinicznych montelukast już w małych dawkach (5 mg) hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Rozszerzenie oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin od podania doustnego. Montelukast nasilał rozszerzenie oskrzeli spowodowane podaniem leku beta- sympatykomimetycznego. Leczenie montelukastem hamowało zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo montelukast zmniejszał liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u dorosłych i u dzieci. W osobnym badaniu leczenie montelukastem znacząco zmniejszało liczbę eozynofilów w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie). U pacjentów dorosłych i u dzieci w wieku od 2 do 14 lat montelukast zmniejszał,

w porównaniu z placebo, liczbę eozynofilów we krwi obwodowej, powodując kliniczną poprawę kontroli astmy oskrzelowej.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W badaniach u dorosłych montelukast podawany w dawce 10 mg raz na dobę powodował,

w porównaniu z placebo, znaczącą poprawę porannych wartości FEV1 (zmiana w stosunku do wartości początkowej: 10,4% vs. 2,7%), porannego szczytowego przepływu (PEFR; zmiana w stosunku do wartości początkowej: 24,5 l/min vs. 3,3 l/min) oraz znaczące zmniejszenie

całkowitego zużycia beta-sympatykomimetyków (zmiana w stosunku do wartości początkowej:

-26,1% vs. -4,6%). Zmniejszenie nasilenia objawów astmy występujących w dzień i w nocy w ocenie pacjentów było istotnie większe niż po podaniu placebo.

Badania u osób dorosłych wykazały, że montelukast może uzupełniać działanie kliniczne wziewnych kortykosteroidów (procentowa zmiana w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania beklometazonu w postaci wziewnej z montelukastem w porównaniu do stosowania samego beklometazonu wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 5,43% vs. 1,04%, zużycie beta- sympatykomimetyku: -8,70% vs. 2,64%). W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę z wykorzystaniem komory inhalacyjnej) montelukast pozwalał uzyskać szybszą odpowiedź początkową, choć w czasie 12-tygodniowego badania beklometazon zapewniał

większą średnią skuteczność leczenia (zmiana procentowa w stosunku do wartości początkowej podczas stosowania montelukastu w porównaniu z beklometazonem wynosiła, odpowiednio, dla FEV1: 7,49% vs. 13,3%, zużycie beta- sympatykomimetyku: -28,28% vs. -43,89%). Jednak

w porównaniu z beklometazonem, duży odsetek pacjentów leczonych montelukastem uzyskiwał podobną odpowiedź terapeutyczną (np. 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskiwało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, a taką samą odpowiedź uzyskiwało w przybliżeniu 42% pacjentów leczonych montelukastem).

W trwającym 12-tygodni badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku od

2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę poprawiał wskaźniki kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego objawy astmy (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora).

60% pacjentów nie otrzymywało żadnych innych leków kontrolujących astmę. W porównaniu z placebo montelukast łagodził objawy dzienne (m.in. kaszel, świszczący oddech, trudności

w oddychaniu i ograniczenie aktywności) oraz nocne. Ponadto montelukast, w porównaniu z placebo, zmniejszał zużycie beta-sympatykomimetyku i kortykosteroidów stosowanych doraźnie w przypadku zaostrzenia objawów astmy. U pacjentów otrzymujących montelukast liczba dni bez objawów astmy była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo. Działanie terapeutyczne uzyskiwano po pierwszej dawce.

W trwającym 12 miesięcy badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u pacjentów w wieku od 2 do 5 lat, z łagodną astmą przebiegającą z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę zmniejszał znacząco (p ≤0,001) roczną częstość zaostrzeń choroby w porównaniu

z placebo (1,60 vs. 2,34 epizodów). Zaostrzenie definiowano jako objawy dzienne utrzymujące się przez co najmniej 3 dni i wymagające zastosowania beta-sympatykomimetyku lub kortykosteroidów (doustnych lub wziewnych), bądź hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie rocznej liczby epizodów zaostrzenia wynosiło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).

W kontrolowanym badaniu placebo u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą okresową (ale bez astmy przewlekłej) montelukast w dawce 4 mg podawano przez 12 miesięcy raz na dobę lub

w 12-dniowych cyklach, z których każdy rozpoczynał się w momencie wystąpienia epizodu objawów okresowych. Nie obserwowano znaczących różnic miedzy pacjentami otrzymującymi montelukast

w dawce 4 mg a placebo w odniesieniu do liczby epizodów astmy prowadzących do napadu astmatycznego, definiowanego jako epizod astmy wymagający pomocy medycznej (np. nieplanowana wizyta u lekarza, na ostrym dyżurze lub w szpitalu, bądź leczenie kortykosteroidem podanym doustnie, dożylnie lub domięśniowo).

W 8-tygodniowym badaniu u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 14 lat montelukast w dawce 5 mg raz na dobę znacząco poprawiał, w porównaniu z placebo, czynność układu oddechowego (zmiana względem wartości początkowej: FEV1 8,71% vs. 4,16%; poranny PEFR 27,9 l/min vs. 17,8 l/min) oraz zmniejszał zużycie beta-sympatykomimetyku stosowanego doraźnie (-11,7% vs. +8,2% względem wartości początkowej).

Przeprowadzono 12-miesięczne badanie porównujące skuteczność kontroli astmy po zastosowaniu montelukastu lub wziewnego flutykazonu u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z przewlekłą astmą łagodną. Stwierdzono, że skuteczność montelukastu była nie mniejsza niż skuteczność flutykazonu pod względem procentowego zwiększania liczby dni bez objawów astmy (ang. astma rescue-free days, RFD), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy.

Wyrażona w procentach średnia wartość RFD z całego 12-miesięcznego okresu leczenia zwiększyła się od 61,6 do 84,0 w grupie otrzymującej montelukast i od 60,9 do 86,7 w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica między grupami pod względem wyrażonej w procentach RFD, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca statystycznie (-2,8 przy 95% CI: -4,7 do -0,9), ale znajdowała się w granicach zdefiniowanych uprzednio jako „klinicznie nie gorsza”.

W 12-miesięcznym okresie leczenia zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień opanowania objawów astmy w odniesieniu do następujących drugorzędowych kryteriów oceny:

• FEV1 zwiększył się od 1,83 l do 2,09 l w grupie leczonej montelukastem oraz od 1,85 l do 2,14 l w grupie otrzymującej flutykazon. Średnia różnica wartości FEV1 między badanymi grupami,

  obliczona metodą najmniejszych kwadratów, wynosiła -0,02 l przy 95% CI od -0,06 do 0,02. Średnie zwiększenie FEV1 w stosunku do wartości początkowej i wyrażone jako procent wartości należnej wynosiło 0,6% w grupie leczonej montelukastem i 2,7% w grupie otrzymującej flutykazon. Różnica średnich wartości procentowych zmian należnej wartości FEV1 od początku badania, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca (-2,2% przy 95% CI: -3,6 do - 0,7).

• Odsetek dni, w których pacjenci stosowali beta-sympatykomimetyk, zmniejszył się w grupie otrzymującej montelukast z 38,0 do 15,4, a w grupie leczonej flutykazonem z 38,5 do 12,8. Średnia różnica wartości tego parametru pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca (2,7% przy 95% CI: 0,9 do 4,5).

• Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (definiowany jako zaostrzenie astmy, które wymaga zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji), wyniósł 32,2 w grupie otrzymującej montelukast i 25,6

  w grupie leczonej flutykazonem; iloraz szans (95% CI) był istotny: równy 1,38 (1,04 do 1,84).

• Odsetek pacjentów otrzymujących w trakcie badania kortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustne) wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie stosującej flutykazon. Średnia różnica pomiędzy grupami, obliczona metodą najmniejszych kwadratów, była znacząca (7,3% przy 95% CI: 2,9 do 11,7).

W trwającym 12 tygodni badaniu z udziałem pacjentów dorosłych wykazano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 22,33%

w grupie leczonej montelukastem i 32,40% w grupie placebo; czas powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej wynosił 44,22 min vs. 60,64 min). Działanie to utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania. Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano również

w krótkotrwałym badaniu przeprowadzonym u dzieci w wieku od 6 do 14 lat (maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 wynosiło 18,27% vs. 26,11%; czas powrotu FEV1 do wartości równej 5% wartości początkowej wynosił 17,76 min vs. 27,98 min). W obu badaniach działanie leku stwierdzano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami (dawkowanie raz na dobę).

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy w postaci wziewnej i (lub) doustnej, leczenie montelukastem, w porównaniu

z placebo, powodowało znaczącą poprawę kontroli astmy (zmiana względem wartości początkowej: FEV1 8,55% vs. -1,74%, zmniejszenie stosowania beta-sympatykomimetyku -27,78% vs. 2,09).

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Montelukast jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. U osób dorosłych po podaniu na czczo tabletki powlekanej 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) uzyskiwano po 3 godzinach (Tmax). Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 64%. Standardowy posiłek nie wpływa na biodostępność i wartość Cmax po podaniu doustnym. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku wykazano w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od pory posiłku.

Po podaniu na czczo osobom dorosłym tabletki do rozgryzania i żucia 5 mg wartość Cmax uzyskuje się po 2 godzinach. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi 73% i zmniejsza się do 63% po spożyciu standardowego posiłku.

Po podaniu na czczo tabletki do rozgryzania i żucia 4 mg dzieciom w wieku od 2 do 5 lat wartość Cmax uzyskuje się po 2 godzinach. Średnia wartość Cmax jest o 66% większa, a średnia wartość Cmin mniejsza w porównaniu z wartością tego parametru osiąganą u osób dorosłych otrzymujących tabletki 10 mg.

Dystrybucja

Montelukast wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi średnio od 8 do 11 litrów. Badania na szczurach, którym podawano montelukast znakowany radioizotopem, wskazują na minimalne przenikanie przez barierę krew-mózg. Ponadto stężenia znakowanego radioaktywnie leku po 24 godzinach po podaniu dawki były minimalne we wszystkich innych tkankach.

Metabolizm

Montelukast jest w znacznym stopniu metabolizowany. W badaniach z zastosowaniem dawek leczniczych stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych i dzieci były niewykrywalne. Głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie montelukastu jest CYP450 2C8. Mniejszy jest udział izoenzymów CYP3A4 i 2C9, chociaż wykazano, że itrakonazol (inhibitor CYP3A4) nie zmienia parametrów farmakokinetycznych montelukastu u zdrowych osób otrzymujących montelukast w dawce 10 mg na dobę. Na podstawie wyników badań in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej ustalono, że montelukast w stężeniach terapeutycznych w osoczu nie hamuje izoenzymów 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 i 2D6 cytochromu P450. Udział metabolitów

w działaniu leczniczym montelukastu jest minimalny.

Wydalanie

Klirens osoczowy montelukastu wynosi średnio 45 ml/min u zdrowych osób dorosłych. Po podaniu dawki doustnej montelukastu znakowanego radioizotopem 86% radioaktywności wykrywano w kale z 5-dobowej zbiórki, a <0,2% w moczu. W połączeniu z szacunkowymi wartościami biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, dane te wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie z żółcią.

Inne szczególne grupy pacjentów

Dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku lub u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne. Nie przeprowadzono badań u pacjentów

z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ montelukast i jego metabolity są wydalane z żółcią, przyjmuje się, że dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne. Brak danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 w skali Childa-Pugha).

Po podaniu dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu. Działania tego nie stwierdzano podczas stosowania zalecanej dawki, wynoszącej 10 mg raz na dobę.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach działania toksycznego u zwierząt obserwowano niewielkie, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takich jak aktywność AlAT, stężenie glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Objawami działania toksycznego u zwierząt były: zwiększone wydzielanie śliny, zaburzenia żołądka i jelit, luźne stolce i zaburzenia równowagi elektrolitowej. Występowały one po podaniu dawek, przy których ekspozycja ogólnoustrojowa była ponad 17 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane występowały po zastosowaniu dawek większych niż 150 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 232 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej).

W badaniach na zwierzętach montelukast nie wpływał na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż w przypadku dawek klinicznych. Nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa odnotowano w badaniu płodności samic szczura po zastosowaniu dawki 200 mg/kg mc./dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej). W badaniach na królikach obserwowano większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości. Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową i przenika do mleka zwierząt.

Nie stwierdzono zgonów myszy i szczurów po zastosowaniu pojedynczych dawek montelukastu sodowego do 5000 mg/kg mc. (odpowiednio, 15 000 mg/m2 pc. u myszy i 30 000 mg/m2 pc.

u szczurów). Dawka ta odpowiada dawce 25 tysięcy razy większej od zalecanej dawki dobowej u dorosłych (dla pacjenta o masie ciała 50 kg).

Stwierdzono, że w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę u myszy (ekspozycja ogólnoustrojowa

w przybliżeniu ponad 200 razy większa niż w przypadku dawki klinicznej) montelukast nie wykazuje działania fototoksycznego w zakresie widma UVA, UVB i światła widzialnego.

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo oraz nie działał rakotwórczo u gryzoni.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Kroskarmeloza sodowa

Aromat wiśniowy (Cherry Flavour AP0551, Cherry Duarome TD0990B [zawiera azowy barwnik czerwień Allura E129])

Aspartam (E 951) Magnezu stearynian

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

2 lata

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Blister z folii OPA/Aluminium/PE/Aluminium w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 17099

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.08.2010 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 27.08.2018 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

16.04.2020 r.