CHARAKTEYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

TIXTELLER, 550 mg, tabletki powlekane.

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana zawiera 550 mg ryfaksyminy. Substancje pomocnicze:

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Różowe, owalne obustronnie wypukłe tabletki powlekane 10 mm x 19 mm z wytłoczonym “RX” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

TIXTELLER jest wskazany do stosowania w celu zmniejszenia częstości nawrotów epizodów jawnej

encefalopatii wątrobowej u pacjentów w wieku ≥ 18 lat (patrz punkt 5.1).

Należy brać pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

2. Dawkowanie i sposób podania

Dawkowanie

Zalecana dawka: 550 mg dwa razy na dobę jako terapia długoterminowa stosowana w celu zmniejszenia częstości nawrotów epizodów jawnej encefalopatii wątrobowej. (patrz punkt 4.4, 5.1 i 5.2)

W kluczowym badaniu 91% pacjentów stosowało równocześnie laktulozę (patrz również punkt 5.1). TIXTELLER można przyjmować wraz z posiłkiem lub oddzielnie.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu TIXTELLER u dzieci (w wieku poniżej 18 lat).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagana modyfikacja dawki, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu TIXTELLER, nie wykazywały żadnych różnic pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia czynności nerek

Pomimo, że nie zalecana jest zmiana dawkowania, należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Doustnie, popijając szklanką wody.

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na ryfaksyminę, pochodne ryfamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Niedrożność jelit.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Biegunkę związaną z Clostridium difficile (ang. Clostridium difficile associated diarrhoea, CDAD) zgłaszano w przypadku stosowania niemal wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym ryfaksyminy. Nie można wykluczyć potencjalnego związku pomiędzy leczeniem ryfaksyminą, a CDAD i rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy (ang. pseudomembranous colitis, PMC).

W związku z brakiem danych i potencjalnym ciężkim zaburzeniem flory jelitowej o nieznanych skutkach nie zaleca się jednoczesnego podawania ryfaksyminy z innymi pochodnymi ryfamycyny.

Należy poinformować pacjentów, że pomimo nieznacznego wchłaniania leku (mniej niż 1%), podobnie jak w przypadku wszystkich pochodnych ryfamycyny, ryfaksymina może powodować czerwone zabarwienie moczu.

Pacjenci z zaburzeniami wątroby: produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim

zaburzeniem czynności wątroby (C w skali Childa-Pugha) oraz u pacjentów z oceną MELD (ang. Model for End-Stage Liver Disease; Model schyłkowej niewydolności wątroby) > 25 (patrz punkt 5.2).

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ryfaksyminy i inhibitorów

glikoproteiny P takich jak cyklosporyna (patrz punkt 4.5)

U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie rifaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia (w niektórych przypadkach związane z incydentem krwotocznym) wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (z ang. INR international normalized ratio). Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii rifaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych antykoagulantów, w celu utrzymania parametrów krzepnięcia w wymaganym przedziale terapeutycznym (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce, to znaczy produkt leczniczy

uznaje się za „wolny od sodu”.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Brakuje doświadczenia w stosowaniu ryfaksyminy u pacjentów przyjmujących inny lek przeciwbakteryjny, będący pochodną ryfamycyny, w ogólnoustrojowym zakażeniu bakteryjnym.

Dane z badań in vitro wykazują, że ryfaksymina nie hamowała głównych enzymów cytochromu P- 450 (CYP) metabolizujących leki (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4). W

badaniach indukcji in vitro ryfaksymina nie indukowała CYP1A2 i CYP 2B6, ale słabo indukowała CYP3A4.

Chociaż badania klinicznych interakcji z innymi lekami, prowadzone u zdrowych ochotników, wykazały, że ryfaksymina nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substratów CYP3A4, to jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie można wykluczyć, że ryfaksymina (w związku z większym narażeniem ogólnoustrojowym niż u zdrowych ochotników) może obniżać ekspozycję na równocześnie podawane substraty CYP3A4 (np. warfaryna, leki przeciwpadaczkowe, leki przeciwarytmiczne).

Badanie in vitro wskazuje na to, że ryfaksymina wiąże się w stopniu umiarkowanym z glikoproteiną P (P-gp) i jest metabolizowana przez CYP3A4. Nie wiadomo, czy równocześnie podawane leki hamujące P-gp i (lub) CYP3A4 mogą zwiększać ogólnoustrojowe narażenie na działanie ryfaksyminy.

U pacjentów leczonych warfaryną, którym przepisano jednocześnie rifaksyminę, obserwowano przypadki zarówno obniżenia jak i podwyższenia wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego. Jeżeli jednoczesne podawanie obu leków jest konieczne, INR powinien być starannie monitorowany, podczas włączania i po przerwaniu terapii rifaksyminą. Może być konieczne dostosowanie dawki doustnych antykoagulantów.

U zdrowych ochotników jednoczesne podanie cyklosporyny (600 mg), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P, z pojedynczą dawką rifaksyminy (550 mg) powodowało 83-krotny oraz 124-krotny wzrost średniego stężenia Cmax oraz średniego AUC rifaksyminy. Znaczenie kliniczne takiego wzrostu narażenia ogólnoustrojowego na rifaksyminę jest nieznane.

Badano in vitro wystąpienie możliwych interakcji z innymi lekami na poziomie układu transporterów. Wyniki ww. badań wskazują na to, że interakcje kliniczne pomiędzy ryfaksyminą i innymi substancjami czynnymi, które podlegają transportowi za pośrednictwem P-gp i innych białek transportowych, nie są prawdopodobne (MRP2, MRP4, BCRP i BSEP).

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania ryfaksyminy u kobiet w okresie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały przemijające działanie na kostnienie i zmiany w szkielecie u płodów (patrz punkt 5.3).

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikania stosowania ryfaksyminy w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ryfaksymina i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

Nie można wykluczyć istnienia zagrożenia dla dziecka karmionego piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie ryfaksyminy biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność kobiet i mężczyzn.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

W badaniach klinicznych prowadzonych z grupą kontrolną zgłaszano zawroty głowy. Jednak

ryfaksymina wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

8. Działania niepożądane

Badania kliniczne:

Bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u pacjentów z remisją encefalopatii wątrobowej (HE) oceniano w dwóch badaniach: w randomizowanym badaniu III fazy RFHE3001 prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz w długoterminowym otwartym badaniu RFHE3002.

Badanie RFHE3001 porównywało 140 pacjentów leczonych ryfaksyminą (dawka 550 mg dwa razy na dobę przez 6 miesięcy) z 159 pacjentami leczonymi placebo. W badaniu RFHE3002 leczono 322 pacjentów, z których 152 pochodziło z badania RFHE3001, ryfaksyminą w dawce 550 mg dwa razy na dobę przez 12 miesięcy (66% pacjentów) i przez 24 miesiące (39% pacjentów) z medianą narażenia wynoszącą 512,5 dni.

Dodatkowo w trzech pomocniczych badaniach 152 pacjentów z encefalopatią wątrobową leczono różnymi dawkami ryfaksyminy od 600 mg do 2400 mg na dobę przez okres do 14 dni.

Wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych ryfaksyminą z częstością ≥ 5% oraz z częstością większą niż ≥1% w grupie pacjentów otrzymujących placebo podczas badania RFHE3001 przedstawiono w poniższej tabeli.

Tabela 1: Działania niepożądane występujące u ≥ 5% pacjentów otrzymujących ryfaksyminę oraz

z większą częstością niż u pacjentów otrzymujących placebo w badaniu RFHE3001

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Zdarzenie	Placebo N=159 n %		Ryfaksymina N= 140 n %
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	6	3,8	11	7,9
Zaburzenia żołądka i jelit	Wodobrzusze	15	9,4	16	11,4
	Nudności	21	13,2	20	14,3
	Ból w nadbrzuszu	8	5,0	9	6,4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy	13	8,2	21	15,0
	Gorączka	5	3,1	9	6,4
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	11	6,9	13	9,3
	Ból stawów	4	2,5	9	6,4
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy	13	8,2	18	12,9
Zaburzenia psychiczne	Depresja	8	5,0	10	7,1
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	7	4,4	9	6,4
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd	10	6,3	13	9,3
	Wysypka	6	3,8	7	5,0

Tabela 2 obejmuje działania niepożądane obserwowane w badaniu RFHE3001 z grupą kontrolną otrzymującą placebo i w długoterminowym badaniu RFHE3002, wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i Konwencji MedDRA dotyczącej częstości.

Kategorie częstości określono za pomocą następujących terminów:

Bardzo często (≥1/10), Często (≥1/100 do <1/10); Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); Bardzo rzadko (<1/10 000), Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione od

bardziej do mniej poważnych.

Tabela 2.: Działania niepożądane zostały podane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA i częstością występowania.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		Zakażenie Clostridium, zakażenie dróg moczowych,	Zapalenie płuc, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie górnych dróg

		zakażenie drożdżakowe	oddechowych, nieżyt nosa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość		Trombocytopenia
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Jadłowstręt, hiperkaliemia	Odwodnienie
Zaburzenia psychiczne	Depresja	Stan splątania, lęk, hypersomnia, bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy, ból głowy	Zaburzenia równowagi, amnezja, drgawki, zaburzenia uwagi niedoczulica, zaburzenia pamięci		Reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość
Zaburzenia naczyniowe		Nagłe zaczerwienienia twarzy	Nadciśnienie, niedociśnienie,	Stan przedomdleniowy, omdlenia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Duszność	Wysięk opłucnowy	Przewlekła obturacyjna choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból w nadbrzuszu, Wzmożone napięcie powłok brzusznych, biegunka, nudności, wymioty, wodobrzusze	Ból brzucha, krwawienie z żylaków przełyku, suchość w jamie ustnej, dyskomfort żołądka	Zaparcie
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypki, świąd			Zapalenie skóry, egzema
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni, bóle stawów	Ból mięśni	Ból pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Dysuria, częstomocz	Białkomocz,
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy	Obrzęk, gorączka	Astenia
Badania diagnostyczne				Zaburzenia znormalizowanego czasu

				protrombinowego (INR)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Upadek	Stłuczenia, ból po wykonaniu procedury

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C PL-02-222 Warszawa;

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

9. Przedawkowanie

Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania.

W badaniach klinicznych, z udziałem pacjentów cierpiących na biegunkę podróżnych, dawki do 1800 mg/dobę były tolerowane i nie odnotowano żadnych ciężkich objawów klinicznych. Nawet u pacjentów (uczestników) z prawidłową florą bakteryjną ryfaksymina, w dawkach do 2400 mg/dobę przez 7 dni, nie powodowała żadnych klinicznie istotnych objawów związanych z tak wysokim dawkowaniem.

W razie przypadkowego przedawkowania zaleca się leczenie objawowe i wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

TIXTELLER zawiera ryfaksyminę (4-dezoksy-4’metylo pirydo (1’,2’-1,2) imidazo (5,4-c)

ryfamycyna SV), w formie polimorficznej .

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w chorobach przewodu

pokarmowego - antybiotyki - kod ATC: A07AA11.

Mechanizm działania

Ryfaksymina jest lekiem przeciwbakteryjnym należącym do grupy ryfamycyn, które nieodwracalnie wiążą się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA i wskutek tego hamuje syntezę bakteryjnego RNA.

Ryfaksymina wykazuje szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej, włączając w to większość

bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, tlenowych i beztlenowych, w tym gatunków

wytwarzających amoniak. Ryfaksymina może hamować namnażanie bakterii powodujących deaminację mocznika, ograniczając tym samym produkcję amoniaku i innych substancji uważanych za pełniące ważną rolę w patogenezie encefalopatii wątrobowej.

Mechanizm pojawienia się oporności

Powstawanie oporności na ryfaksyminę jest spowodowane odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną w genie rpoB kodującym bakteryjną polimerazę RNA.

W badaniach klinicznych, w których oceniano zmiany wrażliwości flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych nie stwierdzono pojawienia się opornych na lek drobnoustrojów Gram- dodatnich (np. enterococci) i Gram-ujemnych (E. coli) w trakcie trzydniowego leczenia ryfaksyminą.

Rozwój oporności w prawidłowej florze bakteryjnej jelit badano po wielokrotnym podaniu dużych dawek ryfaksyminy u zdrowych ochotników i u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit. Chociaż pojawiły się szczepy oporne na ryfaksyminę, to jednak były one niestabilne i nie mogły skolonizować przewodu pokarmowego ani zastąpić szczepów wrażliwych na ryfaksyminę. Po zakończeniu leczenia szczepy oporne szybko zanikały.

Dane eksperymentalne i kliniczne sugerują, że leczenie ryfaksyminą pacjentów skolonizowanych szczepami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie spowoduje selekcji szczepów opornych na ryfampicynę.

Wrażliwość

Ryfaksymina jest niewchłanialnym lekiem przeciwbakteryjnym. Badania wrażliwości in vitro nie mogą być wykorzystane do wiarygodnego ustalenia wrażliwości lub oporności bakterii na ryfaksyminę. Obecnie brakuje wystarczającej ilości danych do ustalenia klinicznej interpretacji wartości granicznych do określenia wrażliwości bakterii.

Ryfaksyminę oceniano in vitro w badaniach kilku drobnoustrojów chorobotwórczych, w tym takich bakterii wytwarzających amoniak, jak Escherichia coli, Clostridium sp., Enterobacteriaceae, Bacteroides sp. W związku z bardzo małym wchłanianiem ryfaksyminy z przewodu pokarmowego, nie jest ona klinicznie skuteczna przeciwko inwazyjnym drobnoustrojom, nawet jeśli takie bakterie są podatne na ryfaksyminę w badaniach in vitro.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy 550 mg dwa razy na dobę u dorosłych pacjentów z remisją encefalopatii wątrobowej oceniano w trwającym 6 miesięcy kluczowym, randomizowanym badaniu klinicznym RFHE3001 III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo.

Dwustu dziewięćdziesięciu dziewięciu uczestników losowo przydzielono do grupy leczonej ryfaksyminą 550 mg dwa razy na dobę (n=140) lub do grupy placebo (n= 159) przez 6 miesięcy. W kluczowym badaniu 91% uczestników z obu grup otrzymywało równocześnie laktulozę. Do badania nie włączono żadnego pacjenta z wynikiem MELD > 25.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego epizodu jawnej encefalopatii wątrobowej, a pacjenci po przebyciu epizodu HE byli wycofywani z badania. Epizod jawnej encefalopatii wątrobowej to wyraźne pogorszenie funkcji neurologicznych, zdefiniowane jako zwiększenie liczby punktów w skali Conna do stopnia ≥ 2. U pacjentów, którzy rozpoczęli badanie z punktacją w skali Conna równą 0, epizod jawnej encefalopatii wątrobowej był definiowany jako zwiększenie liczby punktów w skali Conna o 1 i skali grubofalistego drżenia rąk (asterixis) o 1 poziom.

W 6-miesięcznym okresie epizod jawnej encefalopatii wątrobowej wystąpił u trzydziestu jeden

spośród 140 uczestników (22%) w grupie ryfaksyminy i u 73 spośród 159 (46%) uczestników w

grupie placebo. Ryfaksymina, w porównaniu do placebo, zmniejszała ryzyko wystąpienia epizodu

HE o 58% (p< 0,0001), a ryzyko hospitalizacji związanej z HE o 50% (p< 0,013).

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania i tolerancję ryfaksyminy 550 mg dwa razy na dobę podawanej przez co najmniej 24 miesiące oceniano u 322 uczestników z remisją HE w badaniu RFHE3002. Stu pięćdziesięciu dwóch uczestników przeniesiono z badania RFHE3001 (70 z grupy ryfaksyminy i 82 z grupy placebo) a 170 uczestników włączono do badania po raz pierwszy.

Osiemdziesiąt osiem procent pacjentów otrzymywało równocześnie laktulozę.

Leczenie ryfaksyminą przez okres do 24 miesięcy (otwarte badanie dodatkowe RFHE3002) nie powodowało utraty skuteczności w zakresie ochrony przed epizodami jawnej HE i zmniejszenia liczby hospitalizacji. Analiza czasu do pierwszego epizodu jawnej HE wykazała długotrwałe utrzymanie remisji w obu grupach pacjentów, zarówno nowych jak i kontynuujących leczenie ryfaksyminą.

Terapia skojarzona rifaksyminy z laktulozą wykazała statystycznie znamienne obniżenie śmiertelności u pacjentów z HE, w porównaniu do monoterapii laktulozą, w przeglądzie systematycznym oraz metaanalizie czterech badań klinicznych randomizowanych i trzech badań obserwacyjnych, do których włączono 1822 pacjentów (różnica ryzyka, z ang. risk difference (RD) - 0.11, 95% CI -0.19 to -0.03, P=0.009). Dodatkowa analiza wrażliwości potwierdziła te wyniki. W szczególności, w analizie zbiorczej dwóch randomizowanych badań klinicznych - uwzględniających 320 pacjentów leczonych do 10 dni oraz obserwowanych podczas hospitalizacji – wykazano znamienne statystycznie obniżenie śmiertelności (RD -0.22, 95% CI -0.33 to -0.12, P<0.0001).

2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie

Badania farmakokinetyki u szczurów, psów i ludzi wykazały, że po podaniu doustnym ryfaksymina w formie polimorficznej α jest słabo wchłaniana (poniżej 1 %). Po wielokrotnym podaniu dawki terapeutycznej ryfaksyminy zdrowym ochotnikom i pacjentom z uszkodzoną śluzówką jelit (nieswoiste zapalenia jelit), stężenia w osoczu były nieznaczne (poniżej 10 ng/ml). U pacjentów z HE podawanie ryfaksyminy w dawce 550 mg dwa razy na dobę wykazało średnie narażenie na ryfaksyminę około 12-krotnie większe niż obserwowane u zdrowych ochotników przy takim samym dawkowaniu. Klinicznie nieistotne zwiększenie ogólnoustrojowego wchłaniania ryfaksyminy obserwowano w przypadku podania jej w ciągu 30 minut od spożycia śniadania z dużą ilością tłuszczu.

Dystrybucja

Ryfaksymina wiąże się w umiarkowanym stopniu z białkami ludzkiego osocza. W badaniach in vivo po podaniu 550 mg ryfaksyminy średni odsetek wiązania z białkami wynosił 67,5% u zdrowych ochotników i 62% u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Metabolizm

Analiza ekstraktów z kału wykazała, że ryfaksymina jest wykrywana w niezmienionej formie, co wskazuje na to, że nie ulega rozpadowi ani nie jest metabolizowana podczas przejścia przez przewód pokarmowy.

W badaniu z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie ryfaksyminy, odzysk ryfaksyminy z moczu wynosił 0,025% podanej dawki, natomiast <0,01% dawki odzyskano w postaci 25- dezacetyloryfaksyminy, jedynego metabolitu ryfaksyminy zidentyfikowanego u ludzi.

Eliminacja

Badanie z wykorzystaniem znakowanej radiologicznie ryfaksyminy wskazuja na to, że ryfaksymina znakowana 14C jest niemal całkowicie i kompletnie wydalana z kałem (96,9 % podanej dawki).

Wykrywana w moczu ryfaksymina znakowana 14C nie przekracza 0,4% podanej dawki.

Liniowość lub nieliniowość

Procent i stopień narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u ludzi charakteryzują się nieliniową kinetyką (zależną od wielkości dawki), co wynika z ograniczonej stopniem rozpuszczalności możliwości wchłaniania ryfaksyminy.

Specjalne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania ryfaksyminy u pacjentów z zaburzeniami czynności

nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wskazują na większe narażenie ogólnoustrojowe niż obserwowane u zdrowych ochotników. Narażenie ogólnoustrojowe na ryfaksyminę było około 10, 13 i 20 razy większe u pacjentów z odpowiednio łagodnymi (A w skali Child-Pugha), umiarkowanymi (B w skali Child-Pugha) i ciężkimi (C w skali Child-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników. Zwiększenie narażenia ogólnoustrojowego na ryfaksyminę u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby należy interpretować biorąc pod uwagę miejscowe działanie ryfaksyminy na przewód pokarmowy oraz niską biodostępność ogólnoustrojową, a także dostępne dane o bezpieczeństwie stosowania ryfaksyminy u uczestników z marskością wątroby.

Dlatego też nie jest zalecana modyfikacja dawki, ponieważ ryfaksymina działa miejscowo.

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki ryfaksyminy w żadnej grupie wiekowej dzieci i młodzieży. Populacje pacjentów badane w zakresie nawrotów encefalopatii wątrobowej i w leczeniu ostrej encefalopatii wątrobowej obejmowały pacjentów w wieku ≥ 18 lat.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazują żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniu rozwoju zarodków i płodów szczurów nieznaczne i przemijające opóźnienie kostnienia, które nie wpływało na normalny rozwój potomstwa obserwowano po podaniu 300 mg/kg/dobę (2,7 krotność proponowanej dawki klinicznej w leczeniu encefalopatii wątrobowej, skorygowana dla powierzchni ciała). U królików po podaniu doustnym ryfaksyminy w okresie ciąży obserwowano zwiększenie częstości zmian szkieletowych (po podaniu dawek podobnych do proponowanych klinicznie w leczeniu encefalopatii wątrobowej). Znaczenie kliniczne takich odkryć nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Glicerolu distearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna Talk

Celuloza mikrokrystaliczna

Otoczka tabletki (Opadry OY-S-34907):

Hypromeloza

Tytanu dwutlenek (E171)

Disodu edetynian Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czerwony (E 172)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowych pudełkach po 14, 28, 42, 56 lub 98 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak szczególnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

ALFASIGMA S.p.A.

Via Ragazzi del ’99, n. 5

40133 Bologna (BO)

Włochy

8. NUMER(Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

21040

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.03.2013

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 29.11.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

25.08.2022