Reklama:

Noclaud

Substancja czynna: Cilostazolum 50 mg
Postać farmaceutyczna: Tabletki , 50 mg
Reklama:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Noclaud, 50 mg, tabletki

  2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

  3. Jedna tabletka zawiera 50 mg cylostazolu.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych: patrz punkt 6.1.

  4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

  5. Tabletka

    Bez zapachu lub prawie bez zapachu, białe lub prawie białe, okrągłe, płaskie tabletki o ściętych brzegach, bez fizycznych wad, plamek ani innej obcej materii na powierzchni tabletki. Tabletki po jednej stronie mają wytłoczoną stylizowaną literę E oraz liczbę 601 po drugiej stronie. Średnica

    tabletki wynosi około 6 mm, wysokość tabletki jest nie większa niż 2,8 mm.

  6. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

    2. Noclaud jest wskazany do stosowania w celu uzyskania poprawy w zakresie maksymalnego dystansu marszu bez wystąpienia bólu u pacjentów z chromaniem przestankowym, u których nie stwierdza się obecności bólu w trakcie spoczynku ani dowodów martwicy tkanek obwodowych (II stadium choroby tętnic obwodowych wg Fontaine’a).

      Noclaud jest lekiem drugiego wyboru dla pacjentów, u których modyfikacje stylu życia (w tym zaprzestanie palenia i [nadzorowane] programy ćwiczeń) oraz inne odpowiednie interwencje nie złagodziły w wystarczającym stopniu objawów chromania przestankowego.

    3. Dawkowanie i sposób podawania

    4. Dawkowanie

      Zalecana dawka cylostazolu to 100 mg dwa razy na dobę.

      Leczenie cylostazolem powinien rozpoczynać lekarz z doświadczeniem w terapii chromania przestankowego (patrz też punkt 4.4)

      Lekarz powinien ponownie zbadać pacjenta po 3 miesiącach leczenia w celu ewentualnego przerwania leczenia cylostazolem, jeżeli nie obserwuje odpowiedniej poprawy lub złagodzenia objawów.

      Pacjenci leczeni cylostazolem powinni kontynuować modyfikację stylu życia (przerwanie palenia tytoniu i ćwiczenia) oraz interwencje farmakologiczne (takie jak leczenie zmniejszające stężenie lipidów i przeciwpłytkowe), aby zmniejszyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. Cylostazol nie zastępuje takich metod terapeutycznych.

      U pacjentów otrzymujących leki silnie hamujące CYP3A4, na przykład niektóre antybiotyki makrolidowe, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, inhibitory proteaz lub leki silnie hamujące CYP2C19, na przykład omeprazol (patrz punkty 4.4 i 4.5), zaleca się zmniejszenie dawki do 50 mg dwa razy na dobę.

      Osoby w podeszłym wieku

      Brak szczególnych wymagań dotyczących dawkowania u osób w podeszłym wieku.

      Dzieci i młodzież

      Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności cylostazolu u dzieci.

      Zaburzenia czynności nerek

      Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny >25 ml/min. Stosowanie cylostazolu jest przeciwwskazane u pacjentów z klirensem kreatyniny < 25 ml/min.

      Zaburzenia czynności wątroby

      Nie jest konieczna modyfikacja dawkowania u pacjentów z łagodną postacią choroby wątroby. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, dlatego jego stosowanie jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

      Sposób podawania

      Cylostazol należy przyjmować 30 minut przed śniadaniem i kolacją. Wykazano, że przyjmowanie cylostazolu z posiłkiem zwiększa maksymalne stężenia cylostazolu w osoczu (Cmax), co może wiązać się z większą częstością występowania reakcji niepożądanych.

    5. Przeciwwskazania

      • Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

      • Ciężka niewydolność nerek: klirens kreatyniny < 25 ml/min

      • Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby

      • Zastoinowa niewydolność serca

      • Ciąża

      • Pacjenci ze stwierdzoną skłonnością do krwawień (np. aktywne wrzody trawienne, niedawno przebyty [w ciągu 6 miesięcy] udar krwotoczny, proliferacyjna retinopatia cukrzycowa,

        niedostatecznie opanowane nadciśnienie tętnicze)

      • Pacjenci z częstoskurczem komorowym, migotaniem komór lub wieloogniskową ekstrasystolią komorową w wywiadzie, bez względu na to, czy są odpowiednio leczeni, oraz pacjenci z wydłużeniem odstępu QTc

      • Pacjenci z ciężką tachyarytmią w wywiadzie

      • Pacjenci jednocześnie otrzymujący co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (np. kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, heparyna, warfaryna, acenokumarol, dabigatran, rywaroksaban lub apiksaban)

      • Pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną, po przebyciu zawału mięśnia sercowego w ostatnich 6 miesiącach lub interwencji w obrębie naczyń wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach.

    6. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

    7. Należy starannie rozważyć zasadność leczenia cylostazolem w porównaniu z innymi metodami leczenia, takimi jak rewaskularyzacja.

      Z uwagi na mechanizm działania, cylostazol może wywołać tachykardię, kołatania serca, tachyarytmię i (lub) hipotensję. Częstotliwość rytmu serca zwiększa się przy leczeniu cylostazolem o około 5 do 7/min; u pacjentów z grupy ryzyka może to wywołać dusznicę bolesną.

      Pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka poważnych działań niepożądanych ze strony serca wskutek przyspieszenia rytmu serca, np. ze stabilną chorobą niedokrwienną serca, należy starannie monitorować w trakcie leczenia cylostazolem. Natomiast stosowanie cylostazolu jest

      przeciwwskazane u pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną lub zawałem serca lub interwencją na naczyniach wieńcowych w ostatnich 6 miesiącach lub po przebyciu ciężkiej tachyarytmii (patrz punkt 4.3).

      Należy zachować ostrożność zlecając cylostazol pacjentom z dodatkowymi skurczami pochodzenia przedsionkowego lub komorowego i pacjentom z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków.

      Pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego epizodu krwawienia lub skłonności do powstawania sińców w trakcie leczenia. W razie wystąpienia krwawienia do siatkówki należy przerwać podawanie cylostazolu. Dodatkowe informacje dotyczące ryzyka krwawień są przedstawione w punktach 4.3 oraz 4.5.

      Z uwagi na działanie hamujące agregację płytek przez cylostazol, możliwe jest wystąpienie podwyższonego ryzyka krwawienia podczas zabiegu chirurgicznego (w tym niewielkich zabiegów inwazyjnych, takich jak ekstrakcja zęba). Jeśli pacjent ma zostać poddany planowanemu zabiegowi chirurgicznemu, a działanie przeciwpłytkowe nie jest konieczne, cylostazol należy odstawić 5 dni przed zabiegiem.

      Rzadko lub bardzo rzadko zgłaszano nieprawidłowości hematologiczne, w tym małopłytkowość, leukopenię, agranulocytozę, pancytopenię i niedokrwistość aplastyczną (patrz punkt 4.8). Stan większości pacjentów powracał do normy po odstawieniu cylostazolu. Jednakże w niektórych przypadkach pancytopenia i niedokrwistość aplastyczna były przyczyną zgonu.

      Poza zgłaszaniem epizodów krwawień i skłonności do powstawania sińców, pacjentów należy poinformować o konieczności bezzwłocznego zgłaszania wszelkich innych objawów przedmiotowych, które mogłyby również sugerować wczesny etap nieprawidłowości krwi, takich jak gorączka i ból

      gardła. W przypadku podejrzenia zakażenia lub obecności innych dowodów klinicznych

      nieprawidłowości krwi należy wykonać pełną morfologię krwi. Stosowanie cylostazolu należy bezzwłocznie przerwać, jeśli istnieją kliniczne lub laboratoryjne dowody nieprawidłowości hematologicznych.

      U pacjentów otrzymujących silne inhibitory cytochromów CYP3A4 i CYP2C19 wykazano

      zwiększone stężenie cylostazolu w osoczu. W takich przypadkach zaleca się cylostazol w dawce 50 mg dwa razy na dobę (więcej informacji, patrz punkt 4.5).

      Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania cylostazolu z dowolnym innym

      lekiem, który może obniżać ciśnienia krwi, z uwagi na możliwość wystąpienia dodatkowego efektu hipotensyjnego z odruchowym częstoskurczem. Patrz również punkt 4.8.

      Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym podawaniu cylostazolu z dowolnymi innymi lekami hamującymi agregację płytek. Patrz punkty 4.3 i 4.5 .

    8. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

    9. Leki hamujące agregację płytek

      Cylostazol jest inhibitorem fosfodiesterazy III o działaniu przeciwpłytkowym. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych osób cylostazol podawany w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez pięć dni nie spowodował wydłużenia czasu krwawienia.

      Kwas acetylosalicylowy (ASA)

      Krótkotrwałe (< 4 dni) jednoczesne podawanie ASA i cylostazolu sugerowało zmniejszenie o 23-25% hamowania wywołanej przez ADP agregacji płytek ex vivo w porównaniu z samym ASA.

      Nie stwierdzono wyraźnych trendów w kierunku większej częstości występowania krwotocznych zdarzeń niepożądanych u pacjentów stosujących cylostazol i ASA w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo i równorzędne dawki ASA.

      Klopidogrel i inne leki przeciwpłytkowe

      Jednoczesne stosowanie cylostazolu i klopidogrelu nie miało żadnego wpływu na liczbę płytek krwi, czas protrombinowy (PT) ani czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT). U wszystkich zdrowych uczestników badania stwierdzono wydłużenie czasu krwawienia przy monoterapii klopidogrelem, a jednoczesne podawanie z cylostazolem nie miało znaczącego dodatkowego wpływu na czas krwawienia. Zaleca się ostrożność przy równoległym stosowaniu cylostazolu z dowolnym

      lekiem hamującym agregację płytek. Należy rozważyć okresowe monitorowanie czasu krwawienia. Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3). W badaniu CASTLE obserwowano zwiększoną częstość krwotoków w trakcie jednoczesnego leczenia klopidogrelem, ASA i cylostazolem.

      Doustne leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna

      W badaniu klinicznym z podaniem pojedynczej dawki nie zaobserwowano hamowania metabolizmu warfaryny ani wpływu na parametry krzepliwości (PT, aPTT, czas krwawienia). Niemniej jednak

      zaleca się ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie cylostazol i dowolny inny lek przeciwzakrzepowy. W celu ograniczenia możliwości krwawienia wymagane jest częste monitorowanie.

      Leczenie cylostazolem jest przeciwwskazane u pacjentów jednocześnie otrzymujących co najmniej 2 dodatkowe leki przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.3).

      Inhibitory enzymów cytochromu P-450 (CYP)

      Cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy CYP, szczególnie CYP3A4 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu przez CYP1A2. Wydaje się, że dehydrometabolit, który wykazuje się 4- do 7-krotnie większą siłą działania niż cylostazol w zakresie hamowania agregacji płytek, powstaje głównie w wyniku działania enzymu CYP3A4. Wydaje się, że 4’-trans-hydroksymetabolit, wykazujący się jedną piątą siły działania cylostazolu, powstaje głównie za pośrednictwem enzymu CYP2C19. Z tego względu leki hamujące enzymy CYP3A4 (np. niektóre makrolidy, azolowe leki przeciwgrzybicze, inhibitory proteaz) lub CYP2C19 (takie jak inhibitory pompy protonowej, IPP) zwiększają całkowitą aktywność farmakologiczną i potencjalnie mogą nasilać niepożądane działania cylostazolu. Z tego powodu, u pacjentów jednocześnie otrzymujących silne inhibitory CYP3A4 lub CYP2C19 zaleca się dawkę 50 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

      Podanie cylostazolu z erytromycyną (inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 72%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 6% wartości AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 119% AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita

      aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z erytromycyną zwiększa się o 34%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia erytromycyną i podobnymi lekami (np. klarytromycyna), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.

      Jednoczesne podawanie ketokonazolu (inhibitor CYP3A4) i cylostazolu prowadziło do wzrostu o 117% wartości AUC cylostazolu, czemu towarzyszyło zmniejszenie o 15% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 87% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z

      ketokonazolem zwiększa się o 35%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia ketokonazolem i podobnymi lekami (np. itrakonazol), zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.

      Podawanie cylostazolu z diltiazemem (słaby inhibitor CYP3A4) prowadziło do zwiększenia AUC cylostazolu o 44%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 4% AUC dehydrometabolitu i zwiększenie o 43% wartość AUC 4’- trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że

      całkowita aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z diltiazemem zwiększa się o 19%. Zgodnie z tymi danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki.

      Podanie pojedynczej dawki 100 mg cylostazolu z 240 ml soku grejpfrutowego (inhibitor enzymu

      jelitowego CYP3A4) nie miało znaczącego wpływu na farmakokinetykę cylostazolu. Zgodnie z tymi

      danymi nie ma konieczności modyfikacji dawki. Możliwe jest jednak, że większe ilości soku grejpfrutowego będą miały klinicznie istotny wpływ na cylostazol.

      Podanie cylostazolu z omeprazolem (inhibitor CYP2C19) zwiększyło AUC cylostazolu o 22%, czemu towarzyszyło zwiększenie o 68% wartości AUC dehydrometabolitu i zmniejszenie o 36% wartości AUC 4’-trans-hydroksymetabolitu. Na podstawie oceny AUC można stwierdzić, że całkowita

      aktywność farmakologiczna cylostazolu podawanego łącznie z omeprazolem zwiększa się o 47%. Na podstawie tych danych, w przypadku jednoczesnego leczenia omeprazolem, zaleca się stosowanie cylostazolu w dawce 50 mg dwa razy na dobę.

      Substraty układu enzymów cytochromu P-450

      Wykazano, że cylostazol zwiększa AUC lowastatyny (czuły substrat dla CYP3A4) i jej β- hydroksykwasu o 70%.

      Zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania cylostazolu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cisapryd, halofantryna, pimozyd, pochodne sporyszu). Zalecana jest ostrożność w przypadku równoległego stosowania statyn metabolizowanych przez CYP3A4, na przykład simwastatyny, atorwastatyny i lowastatyny.

      Induktory układu enzymów cytochromu P-450

      Nie oceniono wpływu induktorów CYP3A4 i CYP2C19 (takich jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec) na farmakokinetykę cylostazolu. Teoretycznie może nastąpić zmiana działania przeciwpłytkowego, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie podczas równoległego stosowania cylostazolu z induktorami CYP3A4 i CYP2C19.

      W badaniach klinicznych palenie tytoniu (które indukuje CYP1A2) zmniejszało stężenie cylostazolu w osoczu krwi o 18%.

      Inne potencjalne interakcje

      Zaleca się ostrożność podczas stosowania cylostazolu z jakimkolwiek innym lekiem, który może obniżyć ciśnienie tętnicze z uwagi na ryzyko addytywnego działania hipotensyjnego z odruchową tachykardią.

    10. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

    11. Ciąża

      Brak wystarczających danych dotyczących stosowania cylostazolu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie stosować leku Noclaud w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).

      Karmienie piersią

      W badaniach na zwierzętach donoszono o przenikaniu cylostazolu do mleka. Nie wiadomo, czy cylostazol przenika do mleka kobiecego. Z uwagi na potencjalne szkodliwe działanie u nowonarodzonego dziecka karmionego piersią przez matkę poddawaną leczeniu, nie zaleca się stosowania leku Noclaud w okresie karmienia piersią.

      Płodność

      Cylostazol nie wpływał na płodność w badaniach na zwierzętach.

    12. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

    13. Cylostazol może wywoływać zawroty głowy, dlatego pacjentów należy powiadomić o konieczności zachowania ostrożności przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdu lub obsługiwaniu maszyn.

    14. Działania niepożądane

    15. Najczęściej zgłaszanymi w badaniach klinicznych reakcjami niepożądanymi były bóle głowy (u >30% pacjentów), biegunka i nieprawidłowe stolce (każdy z objawów u >15% pacjentów). Reakcje te zwykle miały nasilenie łagodne do umiarkowanego; niekiedy ulegały ograniczeniu po zmniejszeniu dawki.

      Reakcje niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu są przedstawione w tabeli poniżej.

      Częstości występowania:

      Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10)

      Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000)

      Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

      Częstość reakcji zaobserwowanych w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu uważa się za nieznaną (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

      Zaburzenia krwi i układu chłonnego

      Często

      Niezbyt często Rzadko

      Nieznana

      Wybroczyny Niedokrwistość

      Wydłużony czas krwawienia, trombocytoza

      Skłonność do krwawień, małopłytkowość, granulocytopenia, agranulocytoza, leukopenia,

      pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna

      Zaburzenia układu immunologicznego

      Niezbyt często

      Reakcja alergiczna

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

      Często

      Niezbyt często

      Obrzęk (obwodowy, twarzy), brak łaknienia

      Hiperglikemia, cukrzyca

      Zaburzenia psychiczne

      Niezbyt często

      Stany lękowe

      Zaburzenia układu nerwowego

      Bardzo często Często

      Niezbyt często

      Nieznana

      Bóle głowy

      Zawroty głowy

      Bezsenność, koszmary senne Niedowład, niedoczulica

      Zaburzenia oka

      Nieznana

      Zapalenie spojówek

      Zaburzenia ucha i błędnika

      Nieznana

      Szumy uszne

      Zaburzenia serca

      Często

      Niezbyt często

      Kołatanie serca, częstoskurcz, dusznica bolesna, arytmia, ekstrasystolia komorowa

      Zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków,

      zastoinowa niewydolność serca, częstoskurcz nadkomorowy,

      częstoskurcz komorowy,

      omdlenie

      Zaburzenia naczyniowe

      Niezbyt często

      Nieznana

      Krwotok w gałce ocznej, krwawienie z nosa, krwotok w przewodzie pokarmowym, krwotok nieokreślony, hipotonia ortostatyczna

      Uderzenia gorąca, nadciśnienie tętnicze, hipotensja, krwotok w mózgu, krwotok w płucach, krwotok w mięśniach, krwotok w drogach oddechowych,

      krwotok w tkance podskórnej

      Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

      Często

      Niezbyt często

      Nieznana

      Nieżyt nosa, zapalenie gardła

      Duszność, zapalenie płuc, kaszel

      Śródmiąższowe zapalenie płuc

      Zaburzenia żołądka i jelit

      Bardzo często Często

      Niezbyt często

      Biegunka, nieprawidłowe stolce

      Nudności i wymioty, niestrawność, wzdęcie z

      oddawaniem wiatrów, ból brzucha

      Zapalenie błony śluzowej żołądka

      Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

      Nieznana

      Zapalenie wątroby, zaburzenia czynności wątroby, żółtaczka

      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

      Często Nieznana

      Wysypka, świąd

      Wyprysk, wykwity skórne, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze

      oddzielanie się naskórka, pokrzywka

      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

      Niezbyt często

      Bóle mięśni

      Zaburzenia nerek i dróg moczowych

      Rzadko

      Nieznana

      Niewydolność nerek,

      zaburzenia czynności nerek

      Krwiomocz, częstomocz

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

      Często

      Niezbyt często Nieznana

      Ból w klatce piersiowej, astenia Dreszcze, złe samopoczucie

      Gorączka, ból

      Badania diagnostyczne

      Nieznana

      Podwyższone stężenie kwasu moczowego, podwyższone stężenie mocznika we krwi,

      podwyższone stężenie kreatyniny we krwi

      Zwiększenie częstości występowania kołatania serca i obrzęku obwodowego zaobserwowano po połączeniu cylostazolu z innymi lekami rozszerzającymi naczynia, które wywołują częstoskurcz odruchowy, np. dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego.

      Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia u ≥ 3% pacjentów leczonych cylostazolem był ból głowy. Inne częste przyczyny odstawienia leku obejmowały kołatanie serca i biegunkę (oba objawy u 1,1%).

      Cylostazol per se może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, a ryzyko to może nasilać równoległe stosowanie z innym lekiem o takim potencjale działania.

      Ryzyko krwawienia do gałki ocznej może być większe u pacjentów z cukrzycą.

      U pacjentów w wieku powyżej 70 lat obserwowano zwiększenie częstości występowania biegunki i kołatania serca.

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

      niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

      Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

      Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

      e-mail: ndl@urpl.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

    16. Przedawkowanie

    17. Dane dotyczące ostrego przedawkowania u ludzi są ograniczone. Można się spodziewać takich

      objawów przedmiotowych i podmiotowych, jak silne bóle głowy, biegunka, częstoskurcz i zaburzenia rytmu serca.

      Pacjentów należy objąć obserwacją i zapewnić im leczenie podtrzymujące. Należy opróżnić żołądek, wywołując wymioty lub wykonując płukanie żołądka, odpowiednio do sytuacji.

  7. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

    2. Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzakrzepowe, inhibitor agregacji pytek krwi z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01A C23

      Na podstawie danych uzyskanych w 9 badaniach z kontrolą placebo (w których cylostazol otrzymało 1634 pacjentów) wykazano, że cylostazol przynosi poprawę w zakresie zdolności wysiłkowej, ocenianej w oparciu o zmiany bezwzględnego dystansu chromania (ACD, czyli maksymalny odcinek marszu) oraz początkowego dystansu chromania (ICD, czyli odległość, którą pacjent jest w stanie

      przejść bez wystąpienia bólu) w badaniu na bieżni. Po 24 tygodniach leczenia cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę zwiększał średnią wartość ACD w zakresie od 60,4 do 129,1 metra, a średni przyrost wartości ICD wahał się od 47,3 do 93,6 metra.

      Metaanaliza w oparciu o ważoną różnicę średnich z 9 badań wskazała, że nastąpiła znacząca

      bezwzględna ogólna poprawa od początku badania o 42 m w zakresie maksymalnego odcinka marszu (ACD) dla cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę w porównaniu z poprawą obserwowaną dla placebo. Odpowiada to względnej poprawie o 100% w stosunku do placebo. Działanie to wydawało się mniejsze u chorych na cukrzycę w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy.

      W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że cylostazol ma działanie rozszerzające naczynia, co

      wykazano w niewielkich badaniach na ludziach, w których mierzono przepływ krwi w obrębie stawów skokowych za pomocą pletyzmografii tensometrycznej. Cylostazol hamuje również in vitro

      proliferację komórek mięśni gładkich u szczurów i komórek mięśni gładkich u ludzi oraz hamuje

      reakcję uwalniania z płytek krwi czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego i PF-4 w płytkach krwi ludzkiej.

      Badania na zwierzętach i ludziach (in vivo oraz ex vivo) wykazały, że cylostazol wywołuje

      przemijające hamowanie agregacji płytek krwi. Działanie hamujące jest skuteczne w odniesieniu do szeregu czynników wywołujących agregację (w tym naprężenie ścinające, kwas arachidonowy, kolagen, ADP i adrenalina); u ludzi hamowanie utrzymuje się do 12 godzin, a po przerwaniu podawania cylostazolu przywrócenie agregacji następowało w ciągu 48-96 godzin, bez nadmiernej

      skłonności do agregacji „z odbicia”. Wpływ na lipidy w krążącym osoczu krwi zbadano u pacjentów otrzymujących cylostazol. Po 12 tygodniach cylostazol w dawce 100 mg dwa razy na dobę spowodował w porównaniu z placebo zmniejszenie stężenia trójglicerydów o 0,33 mmol/l (15%) i zwiększenie stężenia cholesterolu HDL o 0,10 mmol/l (10%).

      Przeprowadzono randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie fazy IV z kontrolą placebo w celu oceny długofalowego wpływu cylostazolu, ze zwróceniem szczególnej uwagi na śmiertelność i bezpieczeństwo stosowania. Cylostazol lub placebo przez okres do trzech lat otrzymywało ogółem 1439 chorych z chromaniem przestankowym i bez niewydolności serca. W odniesieniu do śmiertelności zaobserwowany 36-miesięczny wskaźnik zdarzeń Kaplana-Meiera dla

      zgonów podczas stosowania badanego leku, przy medianie czasu stosowania badanego leku 18

      miesięcy, wynosił 5,6% (95% przedział ufności 2,8% do 8,4%) dla cylostazolu i 6,8% (95% przedział ufności 1,9% do 11,5%) dla placebo. Długotrwałe leczenie cylostazolem nie wzbudzało wątpliwości co do bezpieczeństwa stosowania leku.

    3. Właściwości farmakokinetyczne

    4. Wchłanianie

      Po podaniu wielu dawek cylostazolu w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych stan stacjonarny osiągano w ciągu 4 dni.

      Dystrybucja

      Cylostazol wiąże się w 95-98% z białkami, głównie z albuminami. Dehydrometabolit i 4’-trans- hydroksymetabolit wiążą się z białkami odpowiednio w 97,4% i 66%.

      Metabolizm

      Główne izoenzymy biorące udział w jego metabolizmie to cytochrom P-450 CYP3A4, w mniejszym stopniu CYP2C19, a w jeszcze mniejszym stopniu CYP1A2. Lek ma dwa istotne metabolity:

      Dehydrometabolit wykazuje 4- do 7-krotnie silniejszą aktywność w zakresie przeciwdziałania agregacji płytek niż związek macierzysty, a 4’-trans-hydroksymetabolit jedną piątą aktywności.

      Stężenia dehydrometabolitu i 4’-trans-hydroksymetabolitu w osoczu krwi (mierzone w oparciu o AUC) wynoszą odpowiednio ~41% i ~12% stężeń cylostazolu.

      Eliminacja

      Pozorny okres półtrwania w fazie eliminacji cylostazolu wynosi 10,5 godziny. Lek ma dwa istotne metabolity: dehydrocylostazol i 4’-trans-hydroksycylostazol, przy czym oba mają podobne obserwowane okresy półtrwania.

      Cylostazol jest eliminowany głównie poprzez metabolizm i późniejsze wydalanie metabolitów w moczu. Lek jest eliminowany głównie z moczem (74%), a pozostała część z kałem. Nie udało się wykryć niezmienionego cylostazolu w moczu, a mniej niż 2% dawki jest wydalane w postaci metabolitu – dehydrocylostazolu. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci 4’-trans-

      hydroksymetabolitu. Pozostała część jest wydalana w formie metabolitów, z których żaden nie stanowi więcej niż 5% całkowitej wydalanej ilości.

      Liniowość lub nieliniowość

      Stężenie C cylostazolu i jego głównych krążących metabolitów wzrastało mniej niż proporcjonalnie

      max

      wraz ze zwiększaniem dawek. Natomiast AUC dla cylostazolu i jego metabolitów zwiększa się w przybliżeniu proporcjonalnie wraz ze zwiększeniem dawki.

      Brak dowodów, że cylostazol powoduje indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych.

      Wiek i płeć nie wpływały znacząco na farmakokinetykę cylostazolu i jego metabolitów u zdrowych osób w wieku od 50 do 80 lat.

      Zaburzenia czynności nerek

      U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wolna frakcja cylostazolu była o 27% wyższa, a wartości C i AUC odpowiednio o 29% i 39% niższe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Wartości

      max

      C i AUC dehydrometabolitu były odpowiednio o 41% i 47% mniejsze u pacjentów z ciężką

      max

      niewydolnością nerek w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Wartości C i AUC

      max

      4’-trans-hydroksycylostazolu były odpowiednio o 173% i 209% wyższe u pacjentów z ciężką

      niewydolnością nerek. Produktu nie podawać pacjentom z klirensem kreatyniny <25 ml/min (patrz punkt 4.3).

      Zaburzenia czynności wątroby

      Brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, ale z uwagi na fakt, że cylostazol jest w znacznym stopniu metabolizowany przez enzymy wątrobowe, nie go stosować w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.3).

      5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

      Cylostazol i kilka jego metabolitów to inhibitory fosfodiesterazy III, które tłumią rozkład cyklicznego AMP, prowadząc do zwiększenia cAMP w różnych tkankach, w tym płytkach krwi i naczyniach krwionośnych. Podobnie jak w przypadku innych leków działających inotropowo dodatnio i

      rozszerzających naczynia, cylostazol powodował powstawanie sercowo-naczyniowych zmian chorobowych u psów. Takich zmian nie zaobserwowano u szczurów lub małp i uważa się je za gatunkowo swoiste. Badania u psów i małp nie wykazały wydłużenia odstępu QTc po podaniu cylostazolu lub jego metabolitów.

      Badania dotyczące mutagenności przyniosły wyniki ujemne w zakresie mutacji genów bakterii, naprawy DNA bakterii, mutacji genów w komórkach ssaków i aberracji chromosomalnych w mysim szpiku kostnym in vivo. W badaniach in vitro komórek jajników chomików chińskich cylostazol powodował słabe, ale znaczące zwiększenie częstości aberracji chromosomalnych. Nie

      zaobserwowano żadnych nietypowych wyników w zakresie nowotworów w dwuletnich badaniach dotyczących rakotwórczości u szczurów przy doustnych (w diecie) dawkach do 500 mg/kg mc./dobę i u myszy w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę.

      U szczurów otrzymujących lek w trakcie ciąży następowało zmniejszenie masy płodu. Ponadto odnotowano zwiększenie liczby płodów z nieprawidłowościami zewnętrznymi, trzewnymi i

      szkieletowymi przy dużych poziomach dawek. Przy mniejszych dawkach zaobserwowano opóźnienie kostnienia. Ekspozycja w późnym okresie ciąży prowadziła do zwiększenia częstości obumarcia płodu i mniejszej masy potomstwa. U szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania opóźnienia kostnienia mostka.

  8. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych

    2. Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Karmeloza wapniowa Hypromeloza 6cP Magnezu stearynian

    3. Niezgodności farmaceutyczne

    4. Nie dotyczy

    5. Okres ważności

    6. 5 lat

    7. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

    8. Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

    9. Rodzaj i zawartość opakowania

    10. 28 x (2 x 14), 56 x (4 x 14) lub 98 (7 x 14) tabletek w blistrach z PVC/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku z dołączoną ulotką informacyjną.

      Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

    11. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

    12. Bez specjalnych wymagań.

      Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

  9. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

  10. EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38

    1106 Budapest Węgry

  11. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

  12. Pozwolenie nr 21766

  13. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

  14. /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

    Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 7.06.2014 Data przedłużenia pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

  15. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Reklama: