CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, 1000 mg + 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 1000 mg amoksyciliny (Amoxicillinum) w postaci amoksycyliny sodowej oraz 200 mg kwasu klawulanowego (Acidum clavulanicum) w postaci potasu klawulanianu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji. Fiolka zawierająca proszek barwy białej do białawej.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi wskazany jest do leczenia następujących zakażeń bakteryjnych u pacjentów dorosłych i dzieci (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1):

• ciężkie zakażenia ucha, nosa i gardła (takie jak zapalenie wyrostka sutkowatego, zakażenia okołomigdałkowe, zapalenie nagłośni i zapalenie zatok z ciężkimi ogólnymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi);

• zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (właściwie rozpoznane);

• pozaszpitalne zapalenie płuc;

• zapalenie pęcherza moczowego;

• odmiedniczkowe zapalenie nerek;

• zakażenia skóry i tkanek miękkich, szczególnie zapalenie tkanki łącznej, ukąszenia przez zwierzęta, ciężki ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej;

• zakażenia kości i stawów, w szczególności zapalenie kości i szpiku;

• zakażenia w obrębie jamy brzusznej;

• zakażenia narządów płciowych u kobiet.

  Zapobieganie zakażeniom związanym z dużymi zabiegami chirurgicznymi u pacjentów dorosłych, które dotyczą:

• przewodu pokarmowego;

• jamy miednicy;

• głowy i szyi;

• chirurgii dróg żółciowych.

  Należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawki są wyrażone w odniesieniu do zawartości amoksycyliny z kwasem klawulanowym z wyjątkiem określenia dawek w odniesieniu do pojedynczego składnika.

Określając dawkę produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi do stosowania w leczeniu poszczególnych zakażeń należy uwzględnić:

• przewidywane patogeny i ich prawdopodobną wrażliwość na leki przeciwbakteryjne (patrz punkt 4.4);

• ciężkość i lokalizację zakażenia;

• wiek, masę ciała, czynności nerek pacjenta jak podano poniżej.

  W razie konieczności należy rozważyć zastosowanie innych postaci lub mocy produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, tj. takich, które zawierają większą dawkę amoksycyliny i(lub) zawierają amoksycylinę i kwas klawulanowy w innej proporcji (patrz punkty 4.4 i 5.1).

  Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, 1000 mg + 200 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji podawany według poniższych zaleceń zapewnia całkowitą dawkę dobową 3000 mg amoksycyliny i 600 mg kwasu klawulanowego. W razie stwierdzenia, że konieczne jest

  zastosowanie większej dobowej dawki amoksycyliny, zaleca się zastosowanie innej postaci dożylnej produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi. Pozwoli to uniknąć niepotrzebnego podawania dużych dawek dobowych kwasu klawulanowego.

  Czas trwania leczenia powinien być określany na podstawie reakcji pacjenta na leczenie. Niektóre

  zakażenia (np. zapalenie kości i szpiku) wymagają dłuższego leczenia. Nie należy przedłużać leczenia ponad 14 dni bez powtórnej kontroli stanu zdrowia pacjenta (patrz punkt 4.4 odnośnie przedłużonego leczenia).

  Należy uwzględnić lokalne wytyczne dotyczące właściwej częstości dawkowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym.

  Pacjenci dorośli i dzieci o masie ciała ≥40 kg

  Zalecane dawki w leczeniu zakażeń wymienionych w punkcie 4.1:

• 1000 mg + 200 mg, podawana co 8 godzin.

  Zapobieganie zakażeniom związanym z zabiegami chirurgicznymi

  W zabiegach trwających krócej niż 1 godzinę zalecana dawka produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi wynosi 1000 mg + 200 mg do 2000 mg + 200 mg, podawana w czasie wprowadzania do znieczulenia. (Dawki 2000 mg + 200 mg można uzyskać stosując inną dożylną postać produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi). W zabiegach trwających dłużej niż 1 godzinę zalecana dawka produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi wynosi 1000 mg + 200 mg do 2000 mg + 200 mg, podawana w czasie wprowadzania do znieczulenia, a następnie do 3 dawek po 1000 mg + 200 mg w ciągu 24 godzin. Jeśli w związku z operacją stwierdzi się oczywiste, kliniczne objawy zakażenia, należy wdrożyć zwykłe leczenie dożylne lub doustne w okresie pooperacyjnym.

  Dzieci o masie ciała <40 kg

  Zalecane dawki:

• dzieci w wieku 3 miesięcy i starsze: (25 mg + 5 mg)/kg mc. co 8 godzin.

• dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 4 kg: (25 mg + 5 mg)/kg mc. co 12 godzin.

  Pacjenci w podeszłym wieku

  Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek

  Dawkowanie ustala się na podstawie maksymalnego zalecanego stężenia amoksycyliny.

  Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z klirensem kreatyniny (CCr) większym niż 30 ml/min.

  Pacjenci dorośli i dzieci o masie ciała 40 kg

  CCr: 10–30 ml/min.	Początkowa dawka wynosząca 1000 mg + 200 mg, a następnie 500 mg + 100 mg, podawana dwa razy na dobę.
  CCr <10 ml/min.	Początkowa dawka wynosząca 1000 mg + 200 mg, a następnie 500 mg + 100 mg, podawana co 24 godziny.
  Hemodializa	Początkowa dawka wynosząca 1000 mg + 200 mg, a następnie 500 mg + 100 mg, podawana co 24 godziny, z dodatkową dawką 500 mg + 100 mg na koniec dializy (ze względu na zmniejszenie stężeń w surowicy zarówno amoksycyliny, jak i kwasu klawulanowego).

  Dzieci o masie ciała <40 kg

  CCr: 10–30 ml/min.	(25 mg + 5 mg)/kg mc. podawane co 12 godzin.
  CCr <10 ml /min.	(25 mg + 5 mg)/kg mc. podawane co 24 godziny.
  Hemodializa	(25 mg + 5 mg)/kg mc. co 24 godziny, z dodatkową dawką (12,5 mg + 2,5 mg)/kg mc. na koniec dializy (ze względu na zmniejszenie stężeń w surowicy zarówno amoksycyliny, jak i kwasu klawulanowego).

  Zaburzenia czynności wątroby

  Należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).

  Sposób podawania

  Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi jest przeznaczony do podawania dożylnego.

  Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi może być podany w powolnym wstrzyknięciu dożylnym,

  trwającym około 3 do 4 minut, bezpośrednio do żyły lub poprzez zastosowanie wlewu kroplowego, albo w infuzji dożylnej trwającej 30 do 40 minut.

  U dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi należy podawać wyłącznie w postaci infuzji.

  Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi nie jest przeznaczony do podawania domięśniowego.

  Leczenie produktem leczniczym Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi można rozpocząć roztworem do stosowania dożylnego i kontynuować odpowiednią postacią doustną, uznaną za właściwą dla indywidualnego pacjenta.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z penicylin.

Wystąpienie w przeszłości ciężkiej natychmiastowej reakcji nadwrażliwości (tj. anafilaksji) na inny lek beta-laktamowy (np. cefalosporynę, karbapenem lub monobaktam).

Wystąpienie w przeszłości żółtaczki lub zaburzeń czynności wątroby spowodowanych przez amoksycylinę z kwasem klawulanowym (patrz punkt 4.8).

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem leczenia amoksycyliną z kwasem klawulanowym należy zebrać dokładny wywiad dotyczący uprzednio występujących reakcji nadwrażliwości na penicyliny, cefalosporyny lub inne leki beta-laktamowe (patrz punkty 4.3 i 4.8).

Notowano występowanie ciężkich, sporadycznie zakończonych zgonem, reakcji uczuleniowych (w tym reakcję anafilaktoidalną i ciężkie niepożądane reakcje skórne), u pacjentów leczonych

penicylinami. Możliwość wystąpienia takich reakcji jest większa u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła nadwrażliwość na penicyliny oraz u pacjentów z chorobami atopowymi. Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy przerwać leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym i wdrożyć

alternatywny sposób leczenia.

Jeśli ustalono, że zakażenie zostało wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na amoksycylinę, należy rozważyć zamianę stosowanego połączenia amoksycyliny z kwasem klawulanowym na samą

amoksycylinę, zgodnie z oficjalnymi wytycznymi.

Zastosowanie tej postaci produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi może nie być właściwe, jeśli istnieje duże ryzyko, że oporność przypuszczalnego drobnoustroju na leki beta- laktamowe nie jest wywołana przez beta-laktamazy wrażliwe na hamujące działanie kwasu klawulanowego.

Ponieważ nie są dostępne specyficzne dane dotyczące T>MIC i dane dotyczące porównywalnych postaci doustnych są niejednoznaczne, zastosowanie produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, 1000 mg + 200 mg (bez dodatkowej amoksycyliny) może nie być właściwe w leczeniu zakażeń wywołanych przez S. pneumoniae opornych na penicylinę.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki produktu leczniczego mogą wystąpić drgawki (patrz punkt 4.8).

Należy unikać stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym, jeśli u pacjenta podejrzewa się mononukleozę zakaźną, ponieważ stwierdzono związek pomiędzy występowaniem wysypki odropodobnej a zastosowaniem amoksycyliny.

Podawanie allopurynolu w czasie leczenia amoksycyliną może zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia skórnych reakcji alergicznych.

Długotrwałe stosowanie może czasami powodować rozwój drobnoustrojów niewrażliwych na ten produkt leczniczy.

Uogólniony rumień z krostkami i gorączką, występujący na początku leczenia, może być objawem ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. acute generalised exanthemous pustulosis, AGEP) (patrz punkt 4.8). Jeśli taka reakcja wystąpi, konieczne jest odstawienie produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, a wszelkie dalsze podawanie amoksycyliny jest przeciwwskazane.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.8).

Zdarzenia dotyczące wątroby obserwowano głównie u mężczyzn i pacjentów w podeszłym wieku i mogą być związane z przedłużającym się leczeniem. Te zdarzenia bardzo rzadko obserwowano

u dzieci. We wszystkich grupach pacjentów objawy przedmiotowe i podmiotowe zwykle pojawiają się podczas lub tuż po zakończeniu leczenia, ale w niektórych przypadkach mogą nie być widoczne przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Objawy te są zwykle przemijające. Zdarzenia dotyczące

wątroby mogą być ciężkie, w krańcowo rzadkich przypadkach notowano zgony. Prawie zawsze występowały one u pacjentów z ciężką chorobą podstawową lub jednocześnie przyjmujących inne produkty lecznicze o znanym możliwym oddziaływaniu na wątrobę (patrz punkt 4.8).

Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym amoksycyliny, opisywano występowanie związanego z antybiotykiem zapalenia jelita grubego, o nasileniu od lekkiego do

zagrażającego życiu (patrz punkt 4.8). Dlatego ważne jest uwzględnienie tego rozpoznania

u pacjentów, u których wystąpiła biegunka w trakcie lub po zakończeniu podawania jakiegokolwiek antybiotyku. Jeśli wystąpi zapalenie jelita grubego związane ze stosowaniem antybiotyku, należy natychmiast odstawić Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, przeprowadzić badanie lekarskie pacjenta

i wdrożyć odpowiednie leczenie. W tej sytuacji przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę jelit.

W czasie długotrwałego leczenia zaleca się okresowe badania czynności narządów wewnętrznych, w tym nerek, wątroby i układu krwiotwórczego.

U pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym rzadko notowano wydłużenie

czasu protrombinowego. Podczas jednoczesnego stosowania leków zmniejszających krzepliwość krwi należy prowadzić odpowiednie kontrole. Może być konieczna modyfikacja dawek doustnych leków przeciwzakrzepowych w celu utrzymania właściwego zmniejszenia krzepliwości krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy dostosować do stopnia niewydolności nerek (patrz punkt 4.2).

U pacjentów ze zmniejszoną objętością wydalanego moczu bardzo rzadko obserwowano krystalurię, szczególnie podczas leczenia pozajelitowego. Podczas podawania dużych dawek amoksycyliny, zaleca się zapewnienie odpowiedniej podaży płynów i wydalania moczu, aby zminimalizować możliwość wytrącania się kryształków amoksycyliny w moczu. U pacjentów z cewnikiem

dopęcherzowym, należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.9).

Podczas leczenia amoksycyliną należy stosować metody enzymatyczne z oksydazą glukozy do oznaczania stężenia glukozy w moczu, ze względu na możliwość fałszywie dodatnich wyników testów nieenzymatycznych.

Zawartość kwasu klawulanowego w produkcie leczniczym Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi może powodować niespecyficzne wiązanie IgG i albumin przez błony komórkowe krwinek czerwonych, prowadząc do fałszywie dodatnich wyników testu Coombsa.

Odnotowano pozytywne wyniki testu Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem klawulanowym, u których nie stwierdzono później zakażenia grzybami z rodzaju Aspergillus. Stwierdzono reakcje krzyżowe polisacharydów niepochodzących

z grzybów Aspergillus i polifuranozami z testem Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA.

Z tego względu dodatnie wyniki testu u pacjentów otrzymujących amoksycylinę z kwasem

klawulanowym należy interpretować ostrożnie i potwierdzić innymi metodami diagnostycznymi.

Ten produkt leczniczy zawiera w każdej fiolce 62,9 mg (2,7 mmola) sodu. Należy to uwzględnić, u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Ten produkt leczniczy zawiera w każdej fiolce 39,3 mg (1,0 mmola) potasu. Należy to uwzględnić, u pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek lub kontrolujących zawartość potasu w diecie.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Doustne leki przeciwzakrzepowe i antybiotyki z grupy penicylin były szeroko stosowane

w lecznictwie, bez doniesień o interakcjach. Jednakże, w literaturze są opisane przypadki zwiększania się wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) u pacjentów leczonych acenokumarolem lub warfaryną, u których zastosowano leczenie amoksycyliną. Jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy uważnie kontrolować czas protrombinowy lub wartość INR po rozpoczęciu lub zakończeniu stosowania amoksycyliny. Ponadto, może być konieczna modyfikacja dawki doustnych leków przeciwzakrzepowych (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Metotreksat

Penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu powodując potencjalne zwiększenie toksyczności.

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie probenecydu nie jest zalecane. Probenecyd zmniejsza nerkowe wydzielanie kanalikowe amoksycyliny. Jednoczesne stosowanie probenecydu może powodować zwiększone

i długo utrzymujące się stężenie we krwi amoksycyliny, ale nie kwasu klawulanowego. Mykofenolan mofetylu

U pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu, notowano zmniejszenie stężenia aktywnego metabolitu kwasu mykofenolowego (MPA) o około 50% po doustnym przyjęciu amoksycyliny

w połączeniu z kwasem klawulanowym. Zmiany w stężeniu nie muszą ściśle odzwierciedlać zmian w całkowitej ekspozycji na MPA. Dlatego, zwykle nie jest konieczna zmiana dawkowania mykofenolanu mofetylu w przypadku braku klinicznych objawów zaburzenia czynności

przeszczepionego narządu. Mimo to, należy prowadzić ścisłą obserwację kliniczną pacjenta podczas podawania antybiotyku i przez krótki czas po zakończeniu antybiotykoterapii.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub na rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Ograniczone dane dotyczące stosowania amoksycyliny z kwasem klawulanowym u kobiet w okresie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych. W

pojedynczym badaniu u kobiet z przedterminowym, przedwczesnym pęknięciem pęcherza płodowego, wykazano, że zapobiegawcze leczenie amoksycyliną z kwasem klawulanowym może być związane ze zwiększonym ryzykiem martwiczego zapalenia jelit u noworodków. Należy unikać stosowania produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi u kobiet w okresie ciąży, chyba że lekarz uzna to za konieczne.

Karmienie piersią

Obie substancje czynne są wydzielane do mleka kobiecego (nieznany jest wpływ kwasu klawulanowego na karmione piersią niemowlę). W rezultacie, możliwe jest wystąpienie biegunki

i zakażenia grzybiczego błon śluzowych karmionego piersią niemowlęcia, w związku z czym może być konieczne przerwanie karmienia piersią. Amoksycylinę z kwasem klawulanowym można stosować w czasie karmienia piersią jedynie po dokonaniu przez lekarza oceny stosunku korzyści do ryzyka.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn. Jednak mogą wystąpić działania niepożądane (np. reakcje alergiczne, zawroty głowy, drgawki), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

8. Działania niepożądane

Najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, nudności i wymioty.

Działania niepożądane opisane w trakcie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są przedstawione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA i według częstości występowania.

Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: bardzo często (1/10);

często (1/100 do <1/10);

niezbyt często (1/1000 do <1/100); rzadko (1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000);

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Kandydoza skóry i błon śluzowych	Często
Nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów	Częstość nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Przemijająca leukopenia (w tym neutropenia)	Rzadko
Trombocytopenia	Rzadko
Przemijająca agranulocytoza	Częstość nieznana
Niedokrwistość hemolityczna	Częstość nieznana
Wydłużenie czasu krwawienia i czasu protrombinowego1	Częstość nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego10
Obrzęk naczynioruchowy	Częstość nieznana
Anafilaksja	Częstość nieznana
Zespół choroby posurowiczej	Częstość nieznana
Alergiczne zapalenie naczyń	Częstość nieznana
Zaburzenia układu nerwowego
Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego	Niezbyt często
Ból głowy	Niezbyt często
Drgawki2	Częstość nieznana
Aseptyczne zapalenie opon mózgowych	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Zakrzepowe zapalenie żył3	Rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Często
Nudności	Niezbyt często
Wymioty	Niezbyt często
Niestrawność	Niezbyt często
Zapalenie jelita grubego związane ze stosowaniem antybiotyku4	Częstość nieznana
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności AspAT i(lub) AlAT5	Niezbyt często

Zapalenie wątroby6	Częstość nieznana
Żółtaczka cholestatyczna6	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej7
Wysypka skórna	Niezbyt często
Świąd	Niezbyt często
Pokrzywka	Niezbyt często
Rumień wielopostaciowy	Rzadko
Zespół Stevensa-Johnsona	Częstość nieznana
Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka	Częstość nieznana
Pęcherzowe złuszczające zapalenie skóry	Częstość nieznana
Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)9	Częstość nieznana
Polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)	Częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Śródmiąższowe zapalenie nerek	Częstość nieznana
Krystaluria8	Częstość nieznana
1 Patrz punkt 4.4. 2 Patrz punkt 4.4. 3 W miejscu wstrzyknięcia. 4 W tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego i krwotoczne zapalenie jelita grubego (patrz punkt 4.4). 5 U pacjentów leczonych antybiotykami beta-laktamowymi obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności AspAT i(lub) AlAT, ale istotność tych obserwacji nie jest znana. 6 Te zdarzenia obserwowano podczas stosowania innych penicylin i cefalosporyn (patrz punkt 4.4). 7 Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy skórnej reakcji nadwrażliwości, leczenie należy przerwać (patrz punkt 4.4). 8 Patrz punkt 4.9. 9 Patrz punkt 4.4. 10 Patrz punkty 4.3 i 4.4.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania

Mogą wystąpić objawy ze strony przewodu pokarmowego i zaburzenia równowagi wodno- elektrolitowej.

Obserwowano wytrącanie się kryształków amoksycyliny w moczu, w niektórych przypadkach prowadzące do niewydolności nerek (patrz punkt 4.4).

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub otrzymujących duże dawki produktu leczniczego mogą wystąpić drgawki.

Notowano wytrącanie się amoksycyliny w cewnikach dopęcherzowych, przeważnie po dożylnym podaniu dużych dawek produktu leczniczego. Należy regularnie sprawdzać drożność cewnika (patrz punkt 4.4).

Leczenie zatrucia

Objawy ze strony przewodu pokarmowego można leczyć objawowo, zwracając uwagę na równowagę wodno-elektrolitową.

Amoksycylinę z kwasem klawulanowym można usunąć z krążenia za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: połączenia penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy, kod ATC: J01CR02.

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną (antybiotykiem beta-laktamowym), która hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów (często zwanych białkami wiążącymi penicylinę, ang. penicillin-binding proteins, PBP) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym strukturalnym składnikiem bakteryjnej ściany komórki. Zahamowanie syntezy

peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, po czym następuje zwykle liza komórki i śmierć bakterii.

Amoksycylina jest podatna na rozkład przez beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie i dlatego zakres działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy.

Kwas klawulanowy jest beta-laktamem o budowie podobnej do penicylin. Unieczynnia niektóre

beta-laktamazy, zapobiegając w ten sposób unieczynnieniu amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje znaczącego klinicznie działania przeciwbakteryjnego.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Czas, w którym stężenie produktu leczniczego utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.

Mechanizmy oporności

Dwa główne mechanizmy oporności na amoksycylinę z kwasem klawulanowym to:

• unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są hamowane przez kwas klawulanowy w tym należące do klasy B, C i D;

• zmiana struktury białek wiążących penicyliny, co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.

Nieprzepuszczalność ściany komórkowej bakterii lub istnienie pompy usuwającej lek z komórki może spowodować oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii

Gram-ujemnych.

Wartości graniczne

Wartości graniczne MIC amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Drobnoustrój	Wartości graniczne wrażliwości (µg/ml)
	Wrażliwy	Średnio wrażliwy	Oporny
Haemophilus influenzae1	≤1	-	>1
Moraxella catharrhalis1	≤1	-	>1
Staphylococcus aureus2	≤2	-	>2
Gronkowce koagulazo-ujemne2	≤0,25		>0,25
Enterococcus1	≤4	8	>8
Streptococcus A, B, C, G5	≤0,25	-	>0,25
Streptococcus pneumoniae3	≤0,5	1–2	>2
Enterobacteriaceae1,4	-	-	>8
Beztlenowe bakterie Gram- ujemne1	≤4	8	>8
Beztlenowe bakterie Gram- dodatnie1	≤4	8	>8
Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem bakterii	≤2	4–8	>8
1 Opisywane wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/l. 2 Opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny. 3 Wartości graniczne podane w tabeli opierają się na wartościach dla ampicyliny. 4 Wartości graniczne dla szczepów opornych (R>8 mg/l) zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne. 5 Wartości graniczne podane w tabeli oparte są na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Występowanie nabytej oporności poszczególnych gatunków może różnić się pod względem położenia geograficznego oraz zmieniać się w czasie. Szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń należy korzystać z lokalnej informacji o oporności. Jeżeli jest to konieczne, należy zasięgnąć porady

specjalisty w sytuacji, gdy lokalna oporność powoduje, że zasadność użycia danego środka w przynajmniej niektórych rodzajach zakażeń jest wątpliwa.

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)£ Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące Grupa Streptococcus viridans Tlenowe bakterie Gram-ujemne Actinobacillus actinomycetemcomitans Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae§ Pasteurella multocida Bakterie beztlenowe Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp.

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecium$ Tlenowe bakterie Gram-ujemne Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris

Drobnoustroje z wrodzoną opornością

Tlenowe bakterie Gram-ujemne Acinetobacter spp. Citrobacter freundii Enterobacter spp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas spp. Serratia spp. Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje Chlamydia trachomatis Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae

$ Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności. £ Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym. § Wszystkie szczepy z opornością na amoksycylinę niewynikającą z wytwarzania beta-laktamaz są oporne na amoksycylinę z kwasem klawulanowym. 1 Stosowanie tej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym może nie być właściwe w leczeniu zakażeń opornych na penicylinę Streptococcus pneumoniae (patrz punkty 4.2 i 4.4). 2 W niektórych krajach UE zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości u więcej niż 10% szczepów.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Poniżej przedstawiono wyniki farmakokinetyczne z badań, w których grupom zdrowych ochotników podawano amoksycylinę z kwasem klawulanowym w dawce 500 mg + 100 mg lub 1000 mg + 200 mg w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).

Średnie (±SD) wartości parametrów farmakokinetycznych Szybkie wstrzyknięcie dożylne
Podana dawka	Dawka	Średnie Cmax w surowicy (g/ml)	T1/2 (godz.)	AUC (godz.·mg/l)	Wydalanie z moczem (%, 0 do 6 godzin)
	Amoksycylina
AMX/CA 500 mg + 100 mg	500 mg	32,2	1,07	25,5	66,5
AMX/CA 1000 mg + 200 mg	1000 mg	105,4	0,9	76,3	77,4

	Kwas klawulanowy
AMX/CA 500 mg + 100 mg	100 mg	10,5	1,12	9,2	46,0
AMX/CA 1000 mg + 200 mg	200 mg	28,5	0,9	27,9	63,8
AMX – amoksycylina, CA – kwas klawulanowy

Dystrybucja

Z całkowitej ilości produktu leczniczego w osoczu, około 25% kwasu klawulanowego i 18% amoksycyliny jest związane z białkami. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3-0,4 l/kg dla amoksycyliny i około 0,2 l/kg dla kwasu klawulanowego.

Po podaniu dożylnym, zarówno amoksycylinę jak i kwas klawulanowy wykryto w pęcherzyku żółciowym, tkankach jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, w płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Amoksycylina nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo- rdzeniowego.

Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej pochodnych któregokolwiek ze składników produktu leczniczego. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym. W mleku kobiecym można również wykryć śladowe ilości kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.6).

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach równoważnych do 10%–25% dawki początkowej. U ludzi kwas klawulanowy jest

w znacznym stopniu metabolizowany i wydalany z moczem i kałem oraz w postaci dwutlenku węgla w wydychanym powietrzu.

Eliminacja

Główną drogą wydalania amoksycyliny są nerki, podczas gdy kwas klawulanowy jest wydalany zarówno przez nerki, jak i w mechanizmach pozanerkowych.

U zdrowych osób średni okres półtrwania amoksycyliny z kwasem klawulanowym w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godz. Około 60% do 70% amoksycyliny i 40% do 65% kwasu klawulanowego jest wydalane w postaci niezmienionej w czasie pierwszych 6 godzin od momentu podania we wstrzyknięciu dożylnym (bolus) pojedynczej dawki 500 mg + 100 mg lub dawki 1000 mg + 200 mg. W różnych badaniach wykazano, że w czasie 24 godzin 50%–85% amoksycyliny.

i 27%–60% kwasu klawulanowego było wydalane z moczem. Największa ilość kwasu klawulanowego była wydalana w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu.

Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, ale nie opóźnia nerkowego wydalania kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.5).

Wiek

Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat jest zbliżony do wartości uzyskiwanych u dzieci starszych i u pacjentów dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia produktu leczniczego nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów

w podeszłym wieku prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek jest większe, dlatego należy starannie dobierać dawki i przydatne może być monitorowanie czynności nerek.

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens surowiczy amoksycyliny z kwasem klawulanowym zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. Zmniejszenie klirensu produktu leczniczego jest wyraźniejsze dla amoksycyliny niż dla kwasu klawulanowego, ponieważ proporcjonalnie większa część amoksycyliny jest wydalana drogą nerkową. Dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dobierać takie dawki, aby zapobiegać niepożądanej kumulacji amoksycyliny jednocześnie

zachowując odpowiednie stężenia kwasu klawulanowego (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność podczas dawkowania, kontrolując regularnie czynności wątroby.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących

bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W przeprowadzonych na psach badaniach toksyczności amoksycyliny z kwasem klawulanowym po podaniu wielokrotnym wykazano podrażnienie żołądka, wymioty i przebarwienia języka.

Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi lub jego składników.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Nie zawiera.

2. Niezgodności farmaceutyczne

Produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi nie należy mieszać z produktami krwiopochodnymi ani z innymi płynami zawierającymi białka, takimi jak hydrolizaty białkowe oraz z emulsjami tłuszczowymi przeznaczonymi do podawania dożylnego.

Jeśli Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi został zalecony przez lekarza jednocześnie z antybiotykiem

aminoglikozydowym, obu antybiotyków nie należy mieszać w strzykawce, pojemniku ani przyrządzie do przetaczania płynów infuzyjnych ze względu na ryzyko utraty aktywności antybiotyku aminoglikozydowego.

Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi jest mniej stabilny w roztworach zawierających glukozę, dekstran lub wodorowęglan. Zrekonstytuowanego produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi nie należy dodawać do powyższych roztworów.

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3. Okres ważności

Nieotwarta fiolka: 2 lata

Sporządzony roztwór do wstrzykiwań należy podać w ciągu 15 minut po rekonstytucji.

Czas od rozpoczęcia rekonstytucji do zakończenia infuzji dożylnej nie powinien przekroczyć 1 godziny.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Przezroczysta fiolka o pojemności 20 ml, zamknięta korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem oraz wieczkiem typu flip-off.

Wielkości opakowań: 1, 5, 10 lub 50 fiolek w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Produkt leczniczy należy rekonstytuować i rozcieńczać z zachowaniem zasad aseptyki. Przed

podaniem należy obejrzeć, czy roztwór nie zawiera widocznych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór można podać jedynie wówczas, gdy jest przezroczysty i nie zawiera widocznych cząstek.

Przygotowanie roztworu do wstrzyknięcia dożylnego

Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, 1000 mg + 200 mg należy rozpuścić w 20 ml wody do wstrzykiwań. Pozwala to uzyskać ok. 20,9 ml roztworu do jednorazowego użycia [(47,8 mg + 9,6 mg)/ml]. Podczas rekonstytucji może pojawić się przemijające, różowe zabarwienie.

Zrekonstytuowane roztwory są zwykle bezbarwne lub o barwie jasno-słomkowej. Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi należy podać w ciągu 15 minut po rekonstytucji.

Przygotowanie roztworu do infuzji dożylnej

Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi, 1000 mg + 200 mg należy zrekonstytuować tak, jak opisano powyżej. Niezwłocznie po rekonstytucji do roztworu należy dodać 100 ml 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu używając miniworka lub biurety zestawu do infuzji.

Fiolki produktu leczniczego Amoxicillin/Clavulanic Acid Kabi nie są przeznaczone do wielokrotnego użycia. Należy usunąć wszelkie niewykorzystane resztki roztworu.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134

02-305 Warszawa

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 21917

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 12.06.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

22.09.2017 r.