CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Enolwen 5 mg + 2,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Enolwen 10 mg + 5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Enolwen 20 mg + 10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Enolwen 40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 mg + 2,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 5 mg chlorowodorku oksykodonu, co odpowiada 4,5 mg oksykodonu, oraz dwuwodny chlorowodorek naloksonu, co odpowiada 2,5 mg chlorowodorku naloksonu i 2,25 mg naloksonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 16,0 mg

laktozy.

10 mg + 5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 10 mg chlorowodorku oksykodonu, co odpowiada 9,0 mg oksykodonu, oraz dwuwodny chlorowodorek naloksonu, co odpowiada 5,0 mg chlorowodorku naloksonu i 4,5 mg naloksonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 32,0 mg

laktozy.

20 mg + 10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 20 mg chlorowodorku oksykodonu, co odpowiada 18,0 mg oksykodonu, oraz dwuwodny chlorowodorek naloksonu, co odpowiada 10,0 mg chlorowodorku naloksonu i 9,0 mg naloksonu.

40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Jedna tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 40 mg chlorowodorku oksykodonu, co odpowiada 36,0 mg oksykodonu, oraz dwuwodny chlorowodorek naloksonu, co odpowiada 20,0 mg chlorowodorku naloksonu i 18,0 mg naloksonu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka o przedłużonym uwalnianiu

Enolwen 5 mg + 2,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Jasnoniebieskie, okrągłe, wypukłe, tabletki powlekane o nominalnej średnicy 6,2 mm.

Enolwen 10 mg + 5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Białe lub szarobiałe, owalne, wypukłe tabletki powlekane o nominalnej długości 13,2 mm.

Enolwen 20 mg + 10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Różowe, owalne, wypukłe tabletki powlekane o nominalnej długości 10,2 mm.

Enolwen 40 mg + 20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Jasnopomarańczowe lub ochrowe, owalne, wypukłe tabletki powlekane o nominalnej długości 13,2 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Silny ból, który może być właściwie leczony jedynie przy zastosowaniu opioidowych leków przeciwbólowych.

Obecność antagonisty receptora opioidowego - naloksonu - przeciwdziała występowaniu zaparć wywołanych przez opioidy poprzez hamowanie oddziaływania oksykodonu na receptory opioidowe zlokalizowane w ścianie jelita.

Produkt Enolwen jest wskazany do stosowania u dorosłych.

2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie

Leczenie przeciwbólowe

Skuteczność działania przeciwbólowego produktu Enolwen jest równoważna działaniu preparatów

o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek.

Dawkowanie należy dostosować do nasilenia bólu oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta. O ile nie wskazano inaczej, zalecane są następujące dawki produktu Enolwen:

Dorośli

Zazwyczaj stosowana dawka początkowa u pacjentów, którzy nie przyjmowali wcześniej opioidów, wynosi

10 mg oksykodonu chlorowodorku + 5 mg naloksonu chlorowodorku co 12 godzin.

U pacjentów, którzy przyjmowali wcześniej opioidy, leczenie można rozpocząć od większej dawki produktu

Enolwen, w zależności od ich wcześniejszych doświadczeń w stosowaniu leków opioidowych.

Produkt Enolwen 5 mg/2,5 mg jest przeznaczony do miareczkowania dawki

w początkowym okresie stosowania opioidu oraz do dostosowywania indywidualnej dawki.

Maksymalna dawka dobowa produktu Enolwen to 160 mg oksykodonu chlorowodorku i 80 mg naloksonu chlorowodorku. Maksymalna dawka dobowa jest przeznaczona dla pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali ustaloną dawkę oksykodonu/naloksonu i u których zaistniała konieczność zwiększenia dawki. W przypadku rozważania zwiększenia dawki, szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli konieczne jest zastosowanie większych dawek produktu Enolwen, należy rozważyć jednoczesne dodatkowe podanie oksykodonu chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu, w takich samych odstępach pomiędzy dawkami, przy czym należy pamiętać, że maksymalna dawka dobowa oksykodonu chlorowodorku w tabletkach

o przedłużonym uwalnianiu wynosi 400 mg.

W przypadku zastosowania dodatkowych dawek oksykodonu chlorowodorku, korzyści z wpływu naloksonu chlorowodorku na czynność jelit mogą być mniejsze.

Po zaprzestaniu terapii produktem Enolwen i włączeniu terapii innym opioidem należy oczekiwać pogorszenia czynności jelit.

U niektórych pacjentów przyjmujących Enolwen regularnie według schematu dawkowania, w przypadku bólu przebijającego może zajść konieczność zastosowania leku przeciwbólowego o natychmiastowym uwalnianiu, jako leku pomocniczego. Enolwen to produkt o przedłużonym uwalnianiu i dlatego nie jest przeznaczony do leczenia bólu przebijającego. W leczeniu bólu przebijającego pojedyncza dawka leku pomocniczego powinna wynosić jedną szóstą równoważnej dawki dobowej oksykodonu chlorowodorku.

Konieczność zastosowania ponad dwóch dawek leku pomocniczego na dobę jest zwykle wskazaniem do stopniowego zwiększania dawki produktu Enolwen. Zwiększania dawki należy dokonywać co 1-2 dni, stopniowo o dawkę 5 mg oksykodonu chlorowodorku +2,5 mg naloksonu chlorowodorku dwa razy na dobę lub, jeśli jest to konieczne, o dawkę 10 mg mg oksykodonu chlorowodorku +5 mg naloksonu chlorowodorku, aż do osiągnięcia stabilnej dawki. Ma to na celu ustalenie indywidualnej dla danego pacjenta dawki podawanej dwa razy na dobę, która zapewni odpowiednie działanie przeciwbólowe i stosowanie możliwie jak najmniejszej dawki leku pomocniczego przez cały okres, w którym konieczne jest leczenie przeciwbólowe.

Produkt Enolwen jest przyjmowany w określonej dawce dwa razy na dobę w równych odstępach czasu. U większości pacjentów odpowiednie jest podawanie symetryczne (jednakowe dawki rano i wieczorem), w równych odstępach czasu (co 12 godzin), jednak u niektórych pacjentów, w zależności od ich indywidualnych uwarunkowań bólu, korzystne może być dawkowanie asymetryczne, dostosowane do wzorca bólu. Na ogół należy wybierać najniższą skuteczną dawkę leku przeciwbólowego.

W leczeniu bólu nienowotworowego wystarczająca jest zwykle dawka dobowa 40 mg oksykodonu chlorowodorku +20 mg naloksonu chlorowodorku, jednak może być konieczne zwiększenie dawki.

Pacjenci w podeszłym wieku

Podobnie jak u młodszych dorosłych, dawka powinna być dostosowana do natężenia bólu oraz indywidualnej wrażliwości pacjenta.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badanie kliniczne wykazało, że u pacjentów z niewydolnością wątroby występuje większe stężenie oksykodonu i naloksonu w osoczu. Dotyczy to w większym stopniu stężenia naloksonu niż oksykodonu (patrz punkt 5.2). Znaczenie kliniczne podwyższonego stężenia naloksonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie jest na razie znane. Należy zachować ostrożność, podając produkt Enolwen pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.4). Produkt Enolwen jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu umiarkowanym i ciężkim (patrz punkt 4.3).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Badanie kliniczne wykazało, że u pacjentów z niewydolnością nerek występuje większe stężenie oksykodonu i naloksonu w osoczu (patrz punkt 5.2). Dotyczy to w większym stopniu stężenia naloksonu niż oksykodonu. Znaczenie kliniczne podwyższonego stężenia naloksonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest na razie znane. Należy zachować ostrożność, podając produkt Enolwen pacjentom

z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Enolwen u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podawanie doustne.

Produkt Enolwen należy przyjmować w określonej dawce dwa razy na dobę w równych odstępach czasu.

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu i odpowiednią ilością wody. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy połykać w całości, nie wolno ich dzielić, żuć ani rozkruszać.

Czas trwania leczenia

Produktu Enolwen nie należy stosować dłużej niż jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli charakter i stopień ciężkości choroby wymaga długotrwałego leczenia, konieczna jest dokładna i regularna ocena, czy i w jakim zakresie dalsze leczenie jest konieczne.

Leczenie przeciwbólowe

Jeśli pacjent nie wymaga dalszego leczenia opioidami, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki (patrz punkt 4.4).

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Wszelkie sytuacje, w których przeciwwskazane jest stosowanie opioidów.

• Ciężka depresja oddechowa z niedotlenieniem narządów i tkanek i (lub) hiperkapnia.

• Ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc.

• Serce płucne.

• Ciężka astma oskrzelowa.

• Niedrożność porażenna jelit niespowodowana przez opioidy.

• Umiarkowana lub ciężka niewydolność wątroby.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Głównym zagrożeniem związanym ze stosowaniem opioidów w nadmiarze jest depresja oddechowa. Należy zachować ostrożność, stosując produkt Enolwen u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych,

z niedrożnością porażenną jelit wywołaną przez opioidy, ciężkimi zaburzeniami czynności płuc, bezdechem sennym, obrzękiem śluzowatym, niedoczynnością tarczycy, chorobą Addisona (niewydolnością kory nadnerczy), psychozą organiczną po ostrym zatruciu, kamicą żółciową, rozrostem gruczołu krokowego, alkoholizmem, majaczeniem alkoholowym, zapaleniem trzustki, nadciśnieniem tętniczym, obniżonym ciśnieniem, zdiagnozowanymi wcześniej chorobami sercowo-naczyniowymi, urazami głowy (ze względu na ryzyko zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego), padaczką lub skłonnością do drgawek oraz leczonych inhibitorami MAO.

Należy zachować ostrożność, podając produkt Enolwen pacjentom z łagodną niewydolnością wątroby lub nerek. Dokładnej obserwacji należy poddać szczególnie pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Należy rozważyć występowanie biegunki jako możliwy skutek stosowania naloksonu.

U pacjentów długotrwale stosujących duże dawki opioidów, zamiana na produkt Enolwen może początkowo wywołać objawy odstawienia. W takim przypadku pacjenci mogą wymagać szczególnej opieki.

Produkt Enolwen nie jest odpowiedni do leczenia objawów z odstawienia.

Podczas długotrwałego stosowania u pacjenta może się rozwinąć tolerancja na lek i może być konieczne stosowanie większych dawek w celu utrzymania pożądanego działania przeciwbólowego. Długotrwałe podawanie produktu Enolwen może prowadzić do uzależnienia fizycznego.

Po nagłym przerwaniu leczenia mogą wystąpić objawy z odstawienia. W przypadku, gdy leczenie produktem Enolwen nie jest już konieczne, może być zalecane stopniowe zmniejszanie dawki w celu uniknięcia objawów z odstawienia (patrz punkt 4.2).

Opioidowe środki przeciwbólowe, w tym Enolwen, mogą powodować wystąpienie uzależnienia psychicznego. Produkt Enolwen należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów, którzy

w przeszłości nadużywali alkoholu lub narkotyków. Oksykodon, jako indywidualny składnik, cechuje się profilem nadużywania podobnym do innych silnych opioidów.

Aby nie zaburzać właściwości przedłużonego uwalniania substancji z tabletek, tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować w całości, nie należy ich łamać, żuć ani kruszyć. Łamanie, żucie lub kruszenie tabletek o przedłużonym uwalnianiu w celu połknięcia powoduje szybsze uwolnienie substancji czynnych i wchłonięcie potencjalnie śmiertelnej dawki oksykodonu (patrz punkt 4.9).

Pacjenci, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu, nie mogą kierować pojazdami ani obsługiwać maszyn. Ponadto, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. W związku

z możliwym wystąpieniem efektu addytywnego należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów przyjmujących inne środki o działaniu sedatywnym równocześnie z produktem Enolwen (patrz punkty 4.5 i 4.7).

Jednoczesne picie alkoholu i stosowanie produktu Enolwen może nasilać działania niepożądane produktu

Enolwen. Należy unikać równoczesnego przyjmowania.

Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności oksykodonu z naloksonem u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Z tego względu nie zaleca się ich stosowania u dzieci i młodzieży

w wieku poniżej 18 lat.

Nie ma doświadczenia klinicznego z badań z udziałem pacjentów ze zrakowaceniem otrzewnej ani pacjentami z zespołem ciasnoty wewnątrzbrzusznej w zaawansowanych stadiach nowotworów układu pokarmowego i miednicy. Z tego powodu stosowanie produktu Enolwen u takich pacjentów nie jest zalecane.

Produkt Enolwen nie jest zalecany do stosowania przed operacjami ani w ciągu pierwszych 12-24 godzin po operacji. Czas, w którym rozpoczyna się stosowanie produktu Enolwen w okresie pooperacyjnym, zależy od rodzaju i zakresu operacji, procedury anestezjologicznej, stosowania innych leków i ogólnego stanu pacjenta oraz od wnikliwej oceny współczynnika korzyści do ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta.

Zdecydowanie odradza się nadużywania produktu Enolwen przez osoby uzależnione od narkotyków.

Przewiduje się, że w przypadku nadużywania drogą pozajelitową, przeznosową lub doustną u osób uzależnionych od agonistów opioidów, takich jak heroina, morfina lub metadon, przełamana, żuta lub rozkruszona tabletka produktu Enolwen wywoła wyraźne objawy z odstawienia - ze względu na charakterystykę naloksonu jako antagonisty receptorów opioidowych - lub nasilenie już obecnych objawów z odstawienia (patrz punkt 4.9).

Enolwen zawiera podwójną matrycę polimerową, przeznaczoną wyłącznie do stosowania doustnego. Niewłaściwe użycie poprzez parenteralne podanie składników tabletki o przedłużonym uwalnianiu (zwłaszcza talku) może spowodować miejscową martwicę tkanek oraz ziarniniaki płuc lub może prowadzić do innych, poważnych, potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych.

Pozostałość tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być widoczna w kale.

Ryzyko związane z równoczesnym stosowaniem leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobne leki:

Jednoczesne stosowanie produktu Enolwen oraz leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub podobne leki, może powodować sedację, depresję oddechową, śpiączkę i śmierć. Z tego względu jednoczesne przepisywanie opioidów oraz leków uspokajających powinno być ograniczone do pacjentów, u których alternatywne opcje leczenia nie są możliwe. Jeśli zostanie podjęta decyzja o przepisaniu produktu Enolwen jednocześnie z lekami uspokajającymi, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy.

Pacjentów należy ściśle obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji oddechowej i sedacji. W związku z tym zdecydowanie zaleca się poinformowanie pacjentów i

ich opiekunów o możliwych objawach (patrz punkt 4.5).

Układ endokrynologiczny

Opioidy, takie jak chlorowodorek oksykodonu, mogą wywierać wpływ na oś

podwzgórze-przysadka-nadnercza lub gonady. Do stwierdzanych zmian należą zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy i zmniejszenie stężenia kortyzolu i testosteronu w osoczu.

Te zmiany hormonalne mogą powodować objawy kliniczne.

Produkty Enolwen 5 mg/2,5 mg i 10 mg/5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu Enolwen 5 mg/2,5 mg i 10 mg/5 mg.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Substancje o działaniu hamującym na ośrodkowy układ nerwowy (np. inne opioidy, środki uspokajające, środki nasenne, środki przeciwdepresyjne, fenotiazyny, neuroleptyki, środki przeciwhistaminowe

i przeciwwymiotne) mogą nasilać hamujące działanie produktu Enolwen na ośrodkowy układ nerwowy (np. depresja oddechowa).

Alkohol może wzmacniać działanie farmakodynamiczne produktu Enolwen; należy unikać równoczesnego przyjmowania.

Obserwowano istotne klinicznie zmiany międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR lub wskaźnik Quicka) w obu kierunkach u osób, którym równocześnie podawano oksykodon i leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny.

Oksykodon jest metabolizowany głównie przy udziale izoenzymów CYP3A4 również częściowo przez CYP2D6 (patrz punkt 5.2). Aktywność obu szlaków metabolicznych może być hamowana lub indukowana przez różne, jednocześnie podawane produkty lecznicze lub składniki diety. Konieczne może być odpowiednie dostosowanie dawki produktu Enolwen.

Inhibitory CYP3A4, takie jak antybiotyki makrolidowe (np. klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna), azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol), inhibitory proteazy (np. rytonawir, indinawir, nelfinawir, sakwinawir), cymetydyna, a także sok grejpfrutowy mogą powodować zmniejszenie klirensu oksykodonu, co może prowadzić do zwiększenia stężenia oksykodonu

w osoczu. Konieczne może być zmniejszenie dawki produktu Enolwen i następnie ponowne dostosowanie dawki.

Leki indukujące CYP3A4, takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego, mogą indukować metabolizm oksykodonu i spowodować zwiększenie jego klirensu, co w rezultacie może doprowadzić do obniżenia stężenia oksykodonu w osoczu. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności, a następnie dostosowanie dawkowania w celu utrzymania odpowiedniej kontroli objawów.

Teoretycznie, leki hamujące aktywność CYP2D6, takie jak paroksetyna, fluoksetyna i chinidyna, mogą powodować zmniejszenie klirensu oksykodonu, co może prowadzić do wzrostu stężenia oksykodonu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP2D6 nie ma znaczącego wpływu na eliminację

i farmakodynamikę oksykodonu.

Równoczesne stosowanie oksykodonu ze środkami o działaniu serotoninowym, takimi jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny

i noradrenaliny (SNRI), może prowadzić do toksyczności serotoninowej. Objawy toksyczności serotoninowej mogą obejmować zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka), chwiejność układu autonomicznego (np. tachykardia, labilne ciśnienie krwi, hipertermia), zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność) i (lub) objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka). Oksykodon należy stosować ostrożnie,

a u pacjentów przyjmujących wymienione leki może być konieczne zmniejszenie dawki.

Badania metabolizmu in vitro wskazują, że nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji między oksykodonem i naloksonem.

Prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji między paracetamolem, kwasem acetylosalicylowym lub naltreksonem i połączeniem oksykodonu z naloksonem w stężeniach terapeutycznych jest minimalne.

Leki uspokajające, takie jak benzodiazepiny lub podobne leki

Jednoczesne stosowanie opioidów z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub podobne leki, zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i śmierci ze względu na addytywny efekt hamujący aktywność OUN. Dawka i czas jednoczesnego stosowania powinny być ograniczone (patrz punkt 4.4).

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania oksykodonu/naloksonu u kobiet w ciąży lub podczas porodu. Ograniczone dane dotyczące stosowania oksykodonu w czasie ciąży u ludzi nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka powstania wad wrodzonych. Dla naloksonu istnieją niewystarczające dane

o przypadkach ekspozycji ciężarnych kobiet. Jednakże ekspozycja ogólnoustrojowa na nalokson u kobiet

w ciąży po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu + naloksonu jest relatywnie niska (patrz punkt 5.2). Zarówno oksykodon jak i nalokson przenikają przez łożysko. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z zastosowaniem połączenia oksykodonu i naloksonu (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach z zastosowaniem oksykodonu lub naloksonu podawanych pojedynczo nie ujawniły działania toksycznego ani teratogennego na płód.

Długotrwałe stosowanie oksykodonu podczas ciąży może prowadzić do wystąpienia objawów z odstawienia u noworodka. Oksykodon podawany podczas porodu może spowodować depresję oddechową u noworodka.

Produkt Enolwen może być stosowany w czasie ciąży jedynie wówczas, gdy korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu i noworodka.

Karmienie piersią

Oksykodon przenika do mleka ludzkiego. Stosunek stężeń w mleku i osoczu wynosił 3,4:1 i dlatego należy założyć możliwość oddziaływania oksykodonu u karmionego piersią niemowlęcia. Nie wiadomo, czy nalokson przenika również do mleka ludzkiego. Jednakże po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu/naloksonu ogólnoustrojowe stężenie naloksonu jest bardzo małe (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia w przypadku stosowania przez karmiącą matkę wielokrotnych dawek produktu Enolwen. Na czas leczenia produktem Enolwen należy zaprzestać karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Enolwen wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jest to szczególnie prawdopodobne na początku leczenia produktem Enolwen, po zwiększeniu dawki lub zmianie godzin przyjmowania produktu (rotacja) oraz gdy produkt Enolwen jest łączony z lekami, które hamują czynność ośrodkowego układu nerwowego. U pacjentów ustabilizowanych, otrzymujących stałe dawki leku,

wpływ taki może nie występować. Z tego względu pacjenci powinni skonsultować z lekarzem, czy nie ma przeciwwskazań do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pacjentów stosujących produkt Enolwen, u których wystąpiła senność i (lub) epizod nagłego napadu snu, należy poinformować o konieczności zrezygnowania z kierowania pojazdami lub angażowania się

w działania, w których obniżony poziom koncentracji może narażać ich lub inne osoby na ryzyko odniesienia poważnych obrażeń lub śmierci (np. obsługiwanie maszyn) do czasu ustąpienia nawracających epizodów tego typu lub senności (patrz także punkty 4.4 i 4.5).

8. Działania niepożądane

Ocena działań niepożądanych jest oparta na następującej skali częstości występowania: Bardzo często (≥1/10)

Często (≥1/100 do <1/10)

Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) Bardzo rzadko (<1/10 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

W każdej grupie zawierającej działania niepożądane o danej częstości uszeregowano je od najcięższych do najmniej ciężkich.

Działania niepożądane w leczeniu bólu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zaburzenia układu immunologicznego		Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Zmniejszenie apetytu do utraty apetytu
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Nieprawidłowe myśli Niepokój Splątanie Depresja Nerwowość Niepokój, zwł. ruchowy		Stan euforii Omamy Koszmary senne
Zaburzenia układu nerwowego	Zawroty głowy Ból głowy Senność	Drgawki1 Zaburzenia uwagi Zaburzenia mowy Omdlenia Drżenie		Parastezje Sedacja
Zaburzenia oka		Osłabienie widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia serca		Dławica piersiowa2 Kołatanie serca	Tachykardia

Zaburzenia naczyniowe	Uderzenia gorąca	Spadek ciśnienia krwi Wzrost ciśnienia krwi
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Duszność Wyciek wodnisty z nosa Kaszel	Ziewanie	Depresja oddechowa
Zaburzenia żołądka i jelit	Ból brzucha Zaparcia Biegunka Suchość w jamie ustnej Niestrawność Wymioty Nudności Wzdęcia	Wzdęcie brzucha	Zmiany dotyczące zębów	Odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazów
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Wzrost aktywności enzymów wątrobowych Kolka żółciowa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świąd Reakcje skórne Nadmierne pocenie się
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		Skurcze mięśni Drgania mięśni Bóle mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Parcie na pęcherz		Zatrzymywanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi				Zaburzenia erekcji
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Stany osłabienia Zmęczenie	Ból w klatce piersiowej Dreszcze Zespół odstawienia leku Złe samopoczucie Ból Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne		Spadek masy ciała	Zwiększenie masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Urazy powypadkowe

1 szczególnie u osób z zaburzeniami padaczkowymi lub predyspozycjami do napadów drgawkowych

2 szczególnie u osób z chorobą wieńcową w wywiadzie

Dla substancji czynnej oksykodonu chlorowodorku znane są dodatkowo następujące działania niepożądane:

Ze względu na swoje właściwości farmakologiczne oksykodonu chlorowodorek może powodować depresję oddechową, zwężenie źrenic, skurcz oskrzeli i skurcze mięśni gładkich, a także hamować odruch kaszlu.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze			Opryszczka zwykła
Zaburzenia układu immunologicznego				Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		Odwodnienie	Zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Zmiany nastroju i osobowości Obniżenie aktywności Nadmierna aktywność psychomotoryczna	Pobudzenie Zaburzenia percepcji (np. derealizacja) Spadek libido Uzależnienie od leku
Zaburzenia układu nerwowego		Zaburzenia koncentracji Migrena Zaburzenia smaku Hipertonia Mimowolne skurcze mięśni Niedoczulica Nieprawidłowa koordynacja
Zaburzenia ucha i błędnika		Zaburzenia słuchu
Zaburzenia naczyniowe		Rozszerzenie naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Dysfonia
Zaburzenia żołądka i jelit	Czkawka	Utrudnione połykanie Niedrożność jelit Owrzodzenie jamy ustnej Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej	Smoliste stolce Krwawienie z dziąseł
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych				Cholestaza
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Suchość skóry	Pokrzywka
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bolesne lub utrudnione oddawania moczu

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi				Brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		Obrzęk Pragnienie Tolerancja na lek		Zespół odstawienny u noworodków.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Objawy przedawkowania

W zależności od wywiadu danego pacjenta, przedawkowanie produktu Enolwen może się ujawniać

w postaci objawów wywoływanych przez oksykodon (agonistę receptorów opioidowych) lub nalokson (antagonistę receptorów opioidowych).

Objawy przedawkowania oksykodonu obejmują zwężenie źrenic, depresję oddechową, senność przechodzącą w otępienie, zwiotczenie mięśni szkieletowych, bradykardię, jak również niedociśnienie.

W cięższych przypadkach może wystąpić śpiączka, niekardiogenny obrzęk płuc oraz niewydolność krążenia, co może prowadzić do zgonu.

Wystąpienie objawów przedawkowania samego naloksonu jest mało prawdopodobne.

Leczenie przedawkowania

Objawy z odstawienia wywołane przedawkowaniem naloksonu należy leczyć objawowo, pod ścisłą kontrolą.

Objawy kliniczne wskazujące na przedawkowanie oksykodonu można leczyć przez podawanie antagonistów opioidów (np. nalokson w dawce 0,4-2 mg, dożylnie). Podawanie należy powtarzać w odstępach

2-3-minutowych, w zależności od zapotrzebowania klinicznego. Można również zastosować wlew 2 mg naloksonu w 500 ml 0,9% chlorku sodu lub 5% dekstrozy (0,004 mg/ml naloksonu). Wlew należy prowadzić z szybkością dostosowaną do dawek podawanych poprzednio w bolusie i do reakcji pacjenta. Można rozważyć wykonanie płukania żołądka.

W razie konieczności należy zastosować środki pomocnicze (sztuczne oddychanie, tlen, wazopresory lub podanie płynów), w celu zwalczenia wstrząsu krążeniowego towarzyszącego przedawkowaniu.

W przypadku zatrzymania akcji serca lub arytmii może być konieczny masaż serca lub defibrylacja. W razie konieczności należy zastosować sztuczne oddychanie. Należy podtrzymywać metabolizm płynów

i elektrolitów.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe; opioidy; naturalne alkaloidy opium; Kod ATC: N02AA55

Mechanizm działania

Oksykodon i nalokson wykazują powinowactwo do receptorów opioidowych kappa, mu i delta w mózgu, rdzeniu kręgowym i narządach obwodowych (np. jelitach). Oksykodon działa jak agonista receptorów opioidowych w tych receptorach i wiąże się z endogennymi receptorami opioidowymi w ośrodkowym układzie nerwowym. W przeciwieństwie do tego nalokson jest czystym antagonistą, oddziaływującym

na wszystkie rodzaje receptorów opioidowych. Działanie farmakodynamiczne

Ze względu na wyraźny metabolizm pierwszego przejścia, dostępność biologiczna naloksonu po podaniu doustnym wynosi <3%, dlatego istotne klinicznie oddziaływanie ogólnoustrojowe jest mało prawdopodobne. Ze względu na miejscowy antagonizm konkurencyjny naloksonu w jelitach względem działania oksykodonu, w którym uczestniczą receptory opioidowe, nalokson powoduje osłabienie zaburzeń czynności jelit, które są typowe dla leczenia opioidami.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Układ endokrynologiczny: Patrz punkt 4.4.

Badania przedkliniczne wykazują różne działania naturalnych opioidów na elementy układu immunologicznego. Ich znaczenie kliniczne nie jest znane. Nie wiadomo, czy oksykodon, półsyntetyczny opioid, działa podobnie do naturalnych opioidów na układ immunologiczny.

Leczenie przeciwbólowe

W podwójnie zaślepionym 12-tygodniowym badaniu z grupami równoległymi z udziałem 322 pacjentów z zaparciem wywołanym opioidami, leczonych połączeniem oksykodonu chlorowodorku/naloksonu chlorowodorku wystąpiło średnio jedno dodatkowe spontaniczne wypróżnienie (bez zastosowania leków

rozwalniających) w ostatnim tygodniu badania w porównaniu do pacjentów przyjmujących podobne dawki oksykodonu chlorowodorku w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu (p<0,0001). Zużycie środków rozwalniających w pierwszych czterech tygodniach było znacząco niższe w grupie pacjentów stosujących oksykodon-nalokson w porównaniu do grupy stosującej monoterapię oksykodonem (odpowiednio 31% wobec 55%, p<0,0001). Podobne wyniki uzyskano w badaniu z udziałem 265 pacjentów z bólem nienowotworowym, zestawiając dawkę dobową połączenia oksykodonu chlorowodorku i naloksonu chlorowodorku od 60 mg + 30 mg do 80 mg + 40 mg z takimi samymi dawkami oksykodonu chlorowodorku w monoterapii.

2. Właściwości farmakokinetyczne Oksykodonu chlorowodorek

Wchłanianie

Biodostępność całkowita oksykodonu po podaniu doustnym wynosi do 87%. Dystrybucja

Po wchłonięciu oksykodon jest rozprowadzany równomiernie po całym organizmie. Około 45% wiąże się

z białkami osocza.

Oksykodon przenika także przez łożysko i może być wykrywany w mleku ludzkim.

Metabolizm

Oksykodon jest metabolizowany w jelicie i wątrobie do noroksykodonu i oksymorfonu oraz różnych koniugatów glukuronidu. Noroksykodon, oksymorfon i noroksymorfon wytwarzane są przy udziale układu izoenzymów cytochromu P450. Chinidyna zmniejsza produkcję oksymorfonu u ludzi bez istotnego wpływu na farmakodynamikę oksykodonu. Udział metabolitów w całkowitym wpływie na farmakodynamikę jest nieznaczny.

Eliminacja

Oksykodon i jego metabolity są wydalane zarówno z moczem, jak i z kałem.

Naloksonu chlorowodorek

Wchłanianie

Po podaniu doustnym nalokson ma bardzo małą dostępność ogólnoustrojową poniżej 3%. Dystrybucja

Nalokson przenika przez łożysko. Nie wiadomo, czy nalokson przenika również do mleka ludzkiego. Metabolizm i eliminacja

Po podaniu pozajelitowym okres półtrwania w osoczu wynosi około jedną godzinę. Długość działania zależy od dawki i drogi podania; dawki podane domięśniowo powodują dłuższe działanie niż dawki podawane dożylnie. Jest metabolizowany w wątrobie i wydalany z moczem. Głównymi metabolitami są glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.

Połączenie oksykodonu chlorowodorku/naloksonu chlorowodorku (Enolwen)

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu pochodzącego z tabletek o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu + naloksonu chlorowodorku jest równoważna z charakterystyką tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek podawanych łącznie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonu chlorowodorek.

Wszystkie dawki produktu Enolwen można stosować wymiennie.

Po podaniu doustnym maksymalnej dawki tabletek o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu + naloksonu chlorowodorku osobom zdrowym, stężenie naloksonu w osoczu jest tak małe, że analiza farmakokinetyczna jest niewykonalna. Można jednak przeprowadzić analizę farmakokinetyczną naloksonu-3-glukuronidu jako znacznika zastępczego, ponieważ jego stężenie w osoczu jest wystarczające do wykonania pomiarów.

Ogólnie, po śniadaniu z wysoką zawartością tłuszczów, biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) były większe średnio o 16% i 30%, odpowiednio, w porównaniu do podania leku na czczo. Stwierdzono, że nie ma to znaczenia klinicznego, dlatego produkt zawierający oksykodon + naloksonu chlorowodorek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 4.2).

Badania in vitro metabolizmu preparatu wykazały, że występowanie istotnych klinicznie interakcji tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodon + naloksonu chlorowodorek jest mało prawdopodobne.

Pacjenci w podeszłym wieku

Oksykodon

Wartość AUCτ oksykodonu wzrosła średnio do 118% (90% C.I.: 103, 135) u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi ochotnikami. Dla Cmax oksykodonu średnie zwiększenie wynosiło 114% (90% C.I.: 102, 127). Dla Cmin oksykodonu średnie zwiększenie wynosiło 128% (90% C.I.: 107, 152).

Nalokson

Wartość AUCτ naloksonu wzrosła średnio do 182% (90% C.I.: 123, 270) u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu średnie zwiększenie wynosiło 173% (90% C.I.: 107, 280). Dla Cmin naloksonu średnie zwiększenie wynosiło 317% (90% C.I.: 142, 708).

Naloksonu-3-glukuronid

Wartość AUCτ naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 128% (90% C.I.: 113, 147) u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu-3-glukuronidu średni wzrost wynosił 127% (90% C.I.: 112, 144). Dla Cmin naloksonu-3-glukuronidu średnie zwiększenie wynosiło 125% (90%

C.I.: 105, 148).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Oksykodon

Wartość AUCINF oksykodonu wzrosła średnio do 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) i 310% (90% C.I.: 241, 398), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax oksykodonu średnie zwiększenie wynosiło 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) i 191% (90% C.I.: 158, 231), odpowiednio

u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość t1/2Z oksykodonu wzrosła średnio do 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138,

215) i 183% (90% C.I.: 145, 221) odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Nalokson

Wartość AUCt naloksonu wzrosła średnio do 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) i 10666% (90% C.I.: 3944, 28847), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu średnie zwiększenie wynosiło 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I: 3148, 8896) i 5252% (90% C.I.: 3124, 8830),

odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt.

Naloksonu-3-glukuronid

Wartość AUCINF naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.:

72, 227) i 125% (90% C.I.: 71, 222), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu-3-glukuronidu średnie zwiększenie wynosiło 141% (90% C.I.: 100, 197), 118% (90% C.I.: 84, 166) odpowiednio u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby, natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaobserwowano spadek do 98% (90% C.I.: 70, 137), w porównaniu ze zdrowymi

ochotnikami. Wartość t1/2Z naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 117% (90% C.I.: 72, 161), oraz

spadła do 77% (90% C.I.: 32, 121) i 94% (90% C.I.: 49, 139), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Oksykodon

Wartość AUCINF oksykodonu wzrosła średnio do 153% (90% C.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196)

i 224% (90% C.I.: 190, 266), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Wartość Cmax oksykodonu wzrosła średnio do 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) i 167% (90% C.I.: 142, 196), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla t1/2Z oksykodonu wzrost wynosił średnio 149%, 123% i 142%, odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Nalokson

Wartość AUCt naloksonu wzrosła średnio do 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) i 7612% (90% C.I.: 984, 58871), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu średnie zwiększenie wynosiło 1076% (90% C.l.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) i 1675% (90% C.I.: 240, 11676), odpowiednio

u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt. Na wskaźniki mógł wpływać brak możliwości pełnego scharakteryzowania profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób.

Naloksonu-3-glukuronid

Wartość AUCINF naloksonu-3-glukuronidu wzrosła średnio do 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.:

249, 550) o 525% (90% C.I.: 354, 781), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla Cmax naloksonu-3-glukuronidu średnie zwiększenie wynosiło 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) i 239% (90% C.I.: 179, 320)

odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dla t1/2Z naloksonu-3-glukuronidu, średnio nie było istotnej zmiany pomiędzy osobami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi.

Nadużywanie

Aby uniknąć zaburzenia właściwości przedłużonego uwalniania substancji czynnych tabletek produktu Enolwen, nie należy ich łamać, żuć ani kruszyć, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania substancji czynnych. Dodatkowo, nalokson wykazuje mniejsze tempo eliminacji

po podaniu donosowym. Wymienione właściwości oznaczają, że nadużycie produktu Enolwen nie wywoła zamierzonych skutków. U szczurów uzależnionych od oksykodonu dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku + naloksonu chlorowodorku w stosunku 2:1 spowodowało wystąpienie objawów z odstawienia.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dla połączenia oksykodonu i naloksonu brak danych z badań nad toksycznym wpływem na rozrodczość.

Badania nad oksykodonem jako indywidualnym związkiem nie wykazały, aby wpływał on niekorzystnie na płodność i wczesny rozwój zarodkowy samców i samic szczurów w dawkach do 8 mg/kg masy ciała i nie indukował wad rozwojowych u szczurów w dawkach do 8 mg/kg mc. i u królików w dawkach do 125 mg/kg mc. Jednakże, kiedy dokonywano indywidualnej oceny poszczególnych płodów króliczych dla celów

statystycznych, zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju (zwiększona częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego, dodatkowej pary żeber). Statystyczna ocena pełnego miotu wykazała tylko większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego i jedynie w grupie otrzymującej dawkę

125 mg/kg mc., czyli dawkę powodującą farmakologicznie wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.

W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała

u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą kontrolną, w której nastąpiło zmniejszenie masy ciała ciężarnych samic oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu (NOAEL 2 mg/kg mc.). Nie odnotowano wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości. Standardowe badania nad toksycznym wpływem na funkcje rozrodcze po doustnym podaniu naloksonu w dużych dawkach nie wykazały wpływu teratogennego ani toksycznego na zarodek ani płód, nie zakłóciły również rozwoju przed- i pourodzeniowego.

Nalokson w dużych dawkach (800 mg/kg na dobę) powodował zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym, odnosiło się to jednak do dawek, przy których stwierdzono wysoce toksyczny wpływ na ciężarne samice (np. zmniejszenie masy ciała, drgawki). Jednakże

u noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju lub zachowaniu.

Nie przeprowadzano długoterminowych badań nad rakotwórczością połączenia oksykodonu i naloksonu oraz oksykodonu jako oddzielnego związku. Dla naloksonu przeprowadzono 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym naloksonu w dawkach 100 mg/kg na dobę. Wyniki wskazują, że w tych warunkach nalokson nie ma działania rakotwórczego.

Oksykodon i nalokson, podawane osobno, wykazują w badaniach in vitro potencjał klastogenny. Podobnego działania nie obserwowano jednak w warunkach in vivo, nawet w dawkach toksycznych. Wyniki wskazują, że ryzyko mutagenności tabletek o przedłużonym uwalnianiu oksykodonu/naloksonu chlorowodorku u ludzi w dawkach leczniczych jest uważane za mało prawdopodobne i może być wykluczone.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

5 mg/2,5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kopolimer metakrylanu amonu Powidon K 30

Talk

Triacetyna

Alkohol stearynowy Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 400 Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Błękit brylantowy FCF (E 133)

10 mg/5 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna

Laktoza jednowodna Kopolimer metakrylanu amonu Powidon K 30

Talk

Triacetyna

Alkohol stearynowy Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 400 Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

20 mg/10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna Kopolimer metakrylanu amonu Powidon K 30

Talk

Triacetyna

Alkohol stearynowy Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki:

Hypromeloza Makrogol 400 Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172)

40 mg/20 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu

Rdzeń tabletki:

Celuloza mikrokrystaliczna Kopolimer metakrylanu amonu Powidon K 30

Talk

Triacetyna

Alkohol stearynowy Magnezu stearynian

Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 400 Talk

Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek czerwony (E 172 ) Żelaza tlenek żółty (E 172)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata dla 40 mg/20 mg i 20 mg/10 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu w blistrach z

PVC/PVDC/PVC/Aluminium.

10 mg/5 mg

1. rok w blistrach z PVC/PVDC/PVC/Aluminium.

2. lata w butelce HDPE.

5 mg/2,5 mg

9 miesięcy w blistrach z PVC/PVDC/PVC/Aluminium. 18 miesięcy w butelce HDPE.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki o przedłużonym uwalnianiu są dostępne w perforowanych, odrywanych blistrach jednodawkowych PVC/PVDC/PVC/Aluminium z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku w opakowaniach zawierających 10 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 98 x 1 i 100 x 1 lub w butelkach HDPE z zakrętką zabezpieczającą przed dostępem dzieci, w opakowaniach zawierających 20, 50 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Acino AG Leopoldstraße 115

80804 München

Niemcy

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25420, 25421, 25422, 25423

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

24.07.2020

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO