CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ismian, 25 mg, tabletki powlekane Ismian, 50 mg, tabletki powlekane Ismian, 100 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Ismian, 25 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg spironolaktonu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 75 mg laktozy jednowodnej.

Ismian, 50 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg spironolaktonu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 150 mg laktozy jednowodnej.

Ismian, 100 mg, tabletki powlekane:

Każda tabletka powlekana zawiera 100 mg spironolaktonu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 300 mg laktozy jednowodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Ismian, 25 mg, tabletki powlekane:

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 8,1 mm z nadrukiem „AD” po jednej stronie.

Ismian, 50 mg, tabletki powlekane:

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 10,1 mm, z nadrukiem „AE” po jednej stronie.

Ismian, 100 mg, tabletki powlekane:

Białe lub prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy około 11,2 mm, z nadrukiem „AF” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

• Obrzęki związane z zastoinową niewydolnością serca

• Ciężka niewydolność serca (NYHA III-IV)

• Jako środek wspomagający w leczeniu opornego nadciśnienia tętniczego

• Zespół nerczycowy

• Marskość wątroby z wodobrzuszem i obrzękami

• Diagnostyka i leczenie hiperaldosteronizmu pierwotnego (zespół Conna)

  Dzieci powinny być leczone wyłącznie pod kontrolą lekarza pediatry. Dane dotyczące stosowania w pediatrii są ograniczone (patrz punkt 5.1 i 5.2).

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Dawka powinna być ustalana indywidualnie w zależności od stanu pacjenta oraz wymaganego poziomu diurezy. Dawka do 100 mg na dobę może być podawana jednorazowo lub w dawkach podzielonych.

Obrzęk związany z zastoinową niewydolnością serca

W leczeniu obrzęków zaleca się dawkę początkową spironolaktonu wynoszącą 100 mg, podawaną jednorazowo lub w dawkach podzielonych; dawka początkowa może jednak wahać się od 25 do 200 mg na dobę. Dawka podtrzymująca należy ustalić indywidualnie.

Ciężka niewydolność serca (klasa NYHA III-IV)

Leczenie w skojarzeniu z terapią standardową należy rozpoczynać od dawki 25 mg spironolaktonu raz na dobę, jeśli stężenie potasu w surowicy wynosi ≤ 5,0 mEq/l, a stężenie kreatyniny w surowicy wynosi ≤ 2,5 mg /dl (221 µmol/l). U pacjentów, którzy tolerują dawkę 25 mg raz na dobę, można zwiększyć dawkę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to wskazane klinicznie. U pacjentów, którzy nie

tolerują 25 mg raz na dobę można zmniejszyć dawkę do 25 mg co drugi dzień. W celu uzyskania informacji dotyczących kontrolowania stężenia potasu i kreatyniny w surowicy - patrz punkt 4.4

Oporne nadciśnienie tętnicze

Dawka początkowa spironolaktonu powinna wynosić 25 mg na dobę, jednorazowo; należy ustalić najmniejszą skuteczną dawkę i stopniowo zwiększać ją do dawki 100 mg na dobę lub większej.

Zespół nerczycowy

Zazwyczaj stosowana dawka wynosi 100-200/dobę. Spironolakton nie wykazuje działania

przeciwzapalnego oraz nie wpływa na podstawowy proces chorobowy. Jest zalecany tylko wtedy, gdy monoterapia glikokortykosteroidami jest nieskuteczna.

Marskość wątroby z wodobrzuszem i obrzękami

Dawka początkowa wynosi 100-200 mg na dobę, w oparciu o stosunek Na+/ K+. Jeśli odpowiedź na dawkę spironolaktonu 200 mg w ciągu pierwszych dwóch tygodni nie jest wystarczająca dodawany

jest furosemid, a w razie konieczności dawka spironolaktonu jest stopniowo zwiększana do 400 mg na dobę. Dawkę podtrzymującą należy ustalać indywidualnie.

Diagnostyka i leczenie pierwotnego hiperaldosteronizmu

Przy podejrzeniu hiperaldosteronizmu pierwotnego, spironolakton podawany jest w dawce 100 - 150 mg lub do 400 mg na dobę. Gwałtowne wystąpienie silnego działania moczopędnego

i przeciwnadciśnieniowego stanowi wyraźny objaw podwyższonej produkcji aldosteronu. W takim przypadku podaje się 100 - 150 mg na dobę przez 3 - 5 tygodni przed zabiegiem. Jeśli zabieg chirurgiczny nie jest przewidziany, taka dawka jest często wystarczająca do utrzymania prawidłowego ciśnienia krwi i stężenia potasu. W wyjątkowych przypadkach konieczne są większe dawki, jednakże należy ustalić najmniejszą możliwą dawkę.

Dzieci i młodzież

Początkowa dawka dobowa spironolaktonu powinna wynosić 1-3 mg/kg mc. w dawkach podzielonych. Dawkowanie należy dostosować na podstawie odpowiedzi i tolerancji (patrz punkt 4.3 i 4.4). Tabletka może być rozdrobniona lub rozgnieciona, a następnie rozpuszczona

w wodzie, co ułatwia przyjęcie.

Dzieci powinny być leczone wyłącznie pod kontrolą lekarza pediatry. Dane dotyczące stosowania w pediatrii są ograniczone (patrz punkt 5.1 i 5.2).

Osoby w podeszłym wieku

Zaleca się rozpoczynanie leczenia od możliwie najmniejszej dawki, a następnie stopniowe zwiększanie do uzyskania optymalnego działania. Należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku zaburzeń czynności nerek.

Sposób podawania

Tabletki należy przyjmować z posiłkiem. Dawki dobowe większe niż 100 mg należy podawać w kilku dawkach podzielonych.

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną/substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Ciężka niewydolność nerek (eGFR < 30 ml/min./1,73 m2), ostra lub postępująca choroba nerek (z towarzyszącym bezmoczem lub bez)

• Hiponatremia

• Hiperkaliemia (stężenie potasu w surowicy > 5,0 mmol/l) stwierdzona wyjściowo

• Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (w tym eplerenonu), suplementów potasu lub podwójnej blokady układu RAA z zastosowaniem leczenia skojarzonego inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonisty receptora angiotensyny (ARB).

Spironolakton jest przeciwwskazany u dzieci z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Równowaga wodno-elektrolitowa

Podczas długotrwałego leczenia spironolaktonem należy regularnie kontrolować gospodarkę wodno- elektrolitową, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się podawania spironolaktonu, jeśli stężenie potasu w osoczu jest podwyższone, a przeciwwskazane w ciężkiej niewydolności nerek (patrz punkt 4.3). Podczas leczenia spironolaktonem może wystąpić ciężka hiperkaliemia, która może doprowadzić do zatrzymania akcji serca (czasami zakończonego zgonem)

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy przyjmują jednocześnie suplementy potasu.

Hiperkaliemii mogą towarzyszyć parestezje, osłabienie, łagodny paraliż lub skurcze mięśni, toteż klinicznie trudno ją odróżnić od hipokaliemii. Zmiany w EKG mogą być pierwszym objawem

zaburzeń gospodarki potasowej, chociaż hiperkaliemii nie zawsze towarzyszy nieprawidłowy zapis EKG.

Połączenie z silnymi diuretykami oszczędzającymi potas, takimi jak triamteren i amiloryd jest

przeciwwskazane w celu zapobieżenia hiperkaliemii; należy unikać podawania dodatkowego potasu.

Zaburzenia czynności nerek

Stężenie potasu należy regularnie kontrolować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z mikroalbuminurią cukrzycową. Ryzyko hiperkaliemii wzrasta wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek. Dlatego podczas leczenia tych pacjentów należy zachować ostrożność.

Ciężka niewydolność wątroby

Należy zachować ostrożność u pacjentów z chorobami wątroby ze względu na ryzyko śpiączki wątrobowej.

Działanie rakotwórcze

Badania na zwierzętach wykazały, że duże dawki i długotrwałe stosowanie spironolaktonu stymuluje rozwój guzów. Znaczenie tych danych w odniesieniu do zastosowania klinicznego nie jest jasne.

Jednak przed rozpoczęciem długotrwałego stosowania spironolaktonu u młodych pacjentów należy rozważyć korzyści płynące z leczenia względem możliwości długoterminowych szkodliwych działań.

Laktoza

Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.

Dzieci i młodzież

Leki moczopędne oszczędzające potas należy stosować ostrożnie u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym oraz łagodnymi zaburzeniami czynności nerek ze względu na ryzyko hiperkaliemii. (Spironolakton jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi

zaburzeniami czynności nerek, patrz punkt 4.3).

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących powodować hiperkaliemię ze spironolaktonem może doprowadzić do ciężkiej hiperkaliemii.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje wpływające na spironolakton

Połączenia powodujące hiperkaliemię

Jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (w tym eplerenonu),

suplementów potasu lub podwójnej blokady układu RAA z zastosowaniem leczenia skojarzonego inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistą receptora angiotensyny (ARB) jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko hiperkaliemii (patrz punkt 4.3).

Stosowaniu inhibitorów ACE w połączeniu ze spironolaktonem może towarzyszyć hiperkaliemia,

szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne stosowanie wymaga starannego dawkowania i dokładnej kontroli równowagi elektrolitowej.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania spironolaktonu i cyklosporyny, ponieważ oba leki zwiększają stężenie potasu w surowicy oraz ryzyko wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu interakcji.

Heparyna, heparyna drobnocząsteczkowa

Jednoczesne stosowanie spironolaktonu z heparyną lub heparyną drobnocząsteczkową może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii. Zwiększoną diurezę obserwowano podczas jednoczesnego stosowania spironolaktonu i heparyny.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Kwas acetylosalicylowy i indometacyna mogą osłabiać działanie moczopędne spironolaktonu ze względu na hamowanie wewnątrznerkowej syntezy prostaglandyn. Hiperkaliemia jest związana ze stosowaniem indometacyny w połączeniu z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas.

Interakcje wpływające na inne produkty lecznicze

Leki przeciwzakrzepowe

Spironolakton zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych.

Noradrenalina

Spironolakton zmniejsza obkurczające naczynia działanie noradrenaliny.

Leki przeciwnadciśnieniowe

Spironolakton może nasilać działanie leków przeciwnadciśnieniowych. W przypadku włączenia spironolaktonu dawki tych leków, a w szczególności leków blokujących zwoje nerwowe, można często zmniejszyć o połowę.

Lit

Leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i zwiększają ryzyko toksyczności litu.

Digoksyna

Wykazano, że spironolakton wydłuża okres półtrwania digoksyny. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia digoksyny w surowicy oraz działania toksycznego glikozydów naparstnicy.

Alkohol, barbiturany i narkotyki

Może wystąpić nasilenie hipotonii ortostatycznej.

Cholestyramina

Kwasica metaboliczna hiperchloremiczna, często związana z hiperkaliemią, występowała u pacjentów otrzymujących spironolakton jednocześnie z cholestyraminą.

Kortykosteroidy, ACTH

Może wystąpić nasilenie niedoboru elektrolitów, szczególnie hipokaliemia. Inne rodzaje interakcji

Chlorek amonu

Kwasica metaboliczna hiperchloremiczna, często związana z hiperkaliemią, występowała u pacjentów otrzymujących spironolakton jednocześnie z chlorkiem amonu (obecnym np. w wyrobach z lukrecji).

Stężenie kortyzonu w osoczu

Spironolakton zaburza oznaczanie stężenia kortyzonu w osoczu przy użyciu metody fluorymetrycznej (Mattingly).

Oprócz innych produktów leczniczych, o których wiadomo, że powodują hiperkaliemię, trimetoprim z sulfametoksazolem (kotrimoksazol) stosowany równocześnie ze spironolaktonem może powodować istotną klinicznie hiperkaliemię.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania spironolaktonu u kobiet w ciąży.

Badania eksperymentalne na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, związany z

antyandrogennym działaniem spironolaktonu (patrz punkt 5.3). Nie należy stosować spironolaktonu

w czasie ciąży.

Diuretyki mogą powodować zmniejszenie perfuzji łożyska, a tym samym zaburzenie wzrostu

wewnątrzmacicznego i dlatego nie są zalecane w standardowym leczeniu nadciśnienia i obrzęków podczas ciąży.

Karmienie piersią

Kanrenon, główny aktywny metabolit spironolaktonu, występuje w niewielkich ilościach w mleku kobiet. Nie należy stosować spironolaktonu w okresie karmienia piersią. Przy podejmowaniu decyzji odnośnie przerwania karmienia piersią lub przerwania/powstrzymania się od stosowania

spironolaktonu, należy wziąć pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety.

Płodność

Spironolakton może powodować impotencję i zaburzenia miesiączkowania (patrz punkt 4.8).

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie ma danych dotyczących zdolności prowadzenia pojazdów mechanicznych. Mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, dezorientacja i ból głowy. Możliwość wystąpienia tych działań niepożądanych należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

8. Działania niepożądane

Działania niepożądane zależą od dawki i czasu trwania leczenia.

Najczęstsze działania niepożądane to hiperkaliemia (9%), zaburzenia układu rozrodczego i piersi, w tym ginekomastia, które zgłaszano u 13% pacjentów przy dawce mniejszej niż 100 mg).

Ginekomastia wydaje się być związana zarówno z wielkością dawki jak i czasem trwania leczenia i zazwyczaj jest odwracalna po zaprzestaniu leczenia. Inne bardzo częste działania niepożądane

to bóle głowy, zaburzenia dotyczące układu pokarmowego, biegunka, zmęczenie i senność.

Poniższe działania niepożądane zostały sklasyfikowane zgodnie z częstością

występowania: bardzo często (  1/10), często ( 1/100, <1/10) niezbyt często ( 1/1000,

<1/100), rzadko (  1/10 000, <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)

Bardzo rzadko: rak piersi

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Rzadko: trombocytopenia, eozynofilia, leukopenia (w tym agranulocytoza)

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: wyprysk (reakcja alergiczna typu 1), nadwrażliwość

Zaburzenia endokrynologiczne

Częstość nieznana: niewielkie działanie androgenne, w tym nadmierne owłosienie

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Bardzo często: hiperkaliemia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy jednocześnie przyjmują suplementy potasu (patrz punkt 4.4)

Często: hiponatremia (w szczególności podczas skojarzonej intensywnej terapii przy użyciu diuretyków tiazydowych), hiperkaliemia (1) u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, (2)

u pacjentów otrzymujących leczenie inhibitorami ACE lub chlorkiem potasu, (3) u pacjentów w podeszłym wieku oraz (4) u pacjentów z cukrzycą

Niezbyt często: kwasica u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Rzadko: niedostateczna ilość płynu w tkankach (odwodnienie), porfiria, przejściowe zwiększenie stężenia azotu we krwi i moczu, hiperurykemia (może prowadzić do dny moczanowej

u predysponowanych pacjentów)

Częstość nieznana: odwracalna hiperchloremiczna kwasica metaboliczna, zwykle z towarzyszącą hiperkaliemią, występowała u niektórych pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby, nawet wówczas, gdy czynność nerek była prawidłowa.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: splątanie

Zaburzenia układ nerwowego

Bardzo często: bóle głowy

Często: osłabienie, ospałość u pacjentów z marskością wątroby, uczucie mrowienia (parestezje)

Rzadko: paraliż, paraplegia kończyn z powodu hiperkaliemii

Częstość nieznana: zawroty głowy, ataksja

Zaburzenia naczyniowe

Bardzo rzadko: zapalenie ściany naczyń (zapalenie naczyń)

Częstość nieznana: łagodne niedociśnienie

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: niestrawność, biegunka

Często: nudności, wymioty

Bardzo rzadko: zapalenie żołądka, wrzody żołądka, krwawienie z jelit, skurcze

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Niezbyt często: wysypka, pokrzywka, rumień, ostuda, świąd, osutka

Bardzo rzadko: łysienie, wyprysk, rumień obrączkowaty odśrodkowy, nadmierne owłosienie Częstość nieznana: zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), pemfigoid

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Niezbyt często: skurcze mięśni, skurcze mięśni nóg

Bardzo rzadko: toczeń rumieniowaty układowy (ang. systemic lupus erythematosus, SLE), osteomalacja

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: podwyższone stężenie kreatyniny w surowicy

Bardzo rzadko: ostra niewydolność nerek

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często: Mężczyźni: zmniejszone libido, zaburzenia erekcji, impotencja, powiększenie gruczołów piersiowych (ginekomastia);

Kobiety: Zaburzenia piersi, tkliwość piersi, zaburzenia miesiączkowania, obniżenie głosu (w wielu przypadkach nieodwracalne)

Często: Kobiety: zmiany wydzieliny pochwowej, zmniejszone libido, brak miesiączki, krwawienie po menopauzie

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Bardzo często: zmęczenie, senność

Często: złe samopoczucie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301

faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

9. Przedawkowanie

Przedawkowanie może objawiać się w postaci nudności i wymiotów oraz (rzadziej) senności, splątania, wysypki skórnej lub biegunki.

Ponadto, podczas stosowania bardzo dużych dawek (450 mg/dobę) może występować niepłodność.

Może wystąpić hiponatremia lub hiperkaliemia, jednakże jest mało prawdopodobne, aby działania te były związane z ostrym przedawkowaniem. Objawy hiperkaliemii mogą obejmować parestezje, osłabienie, porażenie wiotkie lub skurcze mięśni i mogą być klinicznie trudne do odróżnienia od hipokaliemii. Zmiany elektrokardiograficzne są najwcześniejszymi swoistymi objawami zaburzeń gospodarki potasowej. Nie ma swoistego antidotum. Po odstawieniu leku można oczekiwać poprawy.

Jeśli występują zaburzenia równowagi elektrolitowej i odwodnienie, leczenie ma charakter objawowy i podtrzymujący; może być wskazana wymiana płynów

i elektrolitów. W przypadku hiperkaliemii wskazane jest zmniejszenie spożycia potasu, podanie leków moczopędnych powodujących wydalanie potasu, dożylne podanie glukozy z regularnym dawkowaniem insuliny lub doustne stosowanie żywic jonowymiennych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: układ krążenia, leki moczopędne, leki moczopędne oszczędzające potas, antagoniści aldosteronu.

Kod ATC: C 03 DA 01

Spironolakton wpływa nerki i nadnercza (jako antagonista aldosteronu w kanalikach nerkowych i jako inhibitor syntezy aldosteronu w dużych stężeniach).

Spironolakton stymuluje diurezę u pacjentów z obrzękami lub wodobrzuszem poprzez zwiększenie wydalania sodu w moczu. Utrata potasu spowodowana przez diuretyki tiazydowe ulega zmniejszeniu. Spironolakton wykazuje stopniowe i długotrwałe działanie.

Działanie przeciwnadciśnieniowe spironolaktonu jest oparte na utracie wody i soli.

Ciężka niewydolność serca: RALES

Badanie RALES (ang. Randomized Aldactone Evaluation Study) było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym badaniem z udziałem 1663 pacjentów z frakcją wyrzutową ≤ 35%, z niewydolnością serca klasy IV wg NYHA w ciągu 6 miesięcy i niewydolności serca III- IV w czasie randomizacji.

Wszyscy pacjenci przyjmowali diuretyk pętlowy, 97% przyjmowało inhibitor ACE, a 78% stosowało digoksynę (w tym czasie prowadzenia badania beta-adrenolityki nie były powszechnie stosowane w leczeniu niewydolności serca; jedynie 15% pacjentów było leczonych beta-adrenolitykiem). Pacjenci z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy > 2,5 mg/dl lub z niedawnym zwiększeniem o 25%, lub z wyjściowym stężeniem potasu w surowicy > 5,0 mEq/l zostali wykluczeni. Chorych

randomizowano w stosunku 1: 1 do grupy otrzymującej spironolakton 25 mg doustnie raz na dobę lub placebo. U pacjentów, którzy tolerowali 25 mg raz na dobę zwiększano dawkę do 50 mg raz na dobę, jeśli było to wskazane klinicznie. U pacjentów, którzy nie tolerowali 25 mg raz na dobę zmniejszano dawkę do 25 mg co drugi dzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania RALES był czas do wystąpienia zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Badanie RALES zostało ukończone wcześniej, po

średnim okresie obserwacji wynoszącym 24 miesiące, z uwagi na znaczne korzyści odnośnie

śmiertelności stwierdzone podczas zaplanowanej analizy okresowej. Spironolakton zmniejszał ryzyko zgonu w porównaniu z placebo (śmiertelność w grupie otrzymującej spironolakton 284/841 (35%);

w grupie placebo 386/822 (46%), zmniejszenie ryzyka o 30%; 95% przedział ufności 18% do 40%; p < 0,001). Spironolakton również znacznie zmniejszał ryzyko zgonu sercowego, głównie nagłej śmierci i śmierci wskutek postępującej niewydolności serca oraz ryzyko hospitalizacji z przyczyn sercowych.

Dzieci i młodzież

Brak jest istotnych informacji z badań klinicznych nad stosowaniem spironolaktonu u dzieci. Wynika to z kilku czynników: niewielu badań w populacji pediatrycznej, stosowania spironolaktonu

w połączeniu z innymi czynnikami, małej liczby pacjentów ocenianych w każdym badaniu oraz badania różnych wskazań. Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży opiera się na doświadczeniach klinicznych i analizach przypadków udokumentowanych w literaturze naukowej.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Około 70% spironolaktonu ulega wchłonięciu po podaniu doustnym. Biodostępność spironolaktonu można zwiększyć, jeśli jest on przyjmowany z pokarmem. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jednak do końca jasne. Po podaniu 100 mg spironolaktonu codziennie przez 15 dni zdrowym ochotnikom nie będącym na czczo, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax),

maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i okres półtrwania (t 1/2) spironolaktonu wynosiły odpowiednio: 2,6 godz., 80 ng/ml i około 1,4 godz. W przypadku metabolitów, tj. 7-α-tiometylo- spironolaktonu i kanrenonu, wartości te wynosiły odpowiednio: tmax 3,2 i 4,3 godz., Cmax 391 i 181 ng/ml oraz t1/2 13,8 i 16,5 godz.

Dystrybucja

Zarówno spironolakton jak i kanrenon wiążą się z białkami osocza w ponad 90%.

Metabolizm

Spironolakton jest metabolizowany do czynnych metabolitów: tiometylospironolaktonu i kanrenonu.

Wydalanie

Okres półtrwania spironolaktonu w osoczu wynosi około 1,5 godziny, 7-α-tiometylospironolaktonu około 9-12 godzin, a kanrenonu 10-35 godzin. Wydalanie metabolitów odbywa się głównie

z moczem, a w drugiej kolejności z żółcią w kale. Wpływ na nerki pojedynczej dawki spironolaktonu osiąga swój szczyt po 7 godzinach, a działanie utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.

Dzieci i młodzież

Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży. Zalecane

dawkowanie u dzieci i młodzieży opiera się na doświadczeniach klinicznych i analizach przypadków udokumentowanych w literaturze naukowej.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne nie wnoszą istotnych informacji do tych wspomnianych w innych częściach niniejszej ChPL.

Wykazano, że spironolakton powoduje rozwój nowotworów u szczurów przy podawaniu w dużych dawkach w ciągu długiego okresu. Znaczenie tych obserwacji w odniesieniu do stosowania klinicznego nie jest znane.

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych, jednak antyandrogenne działanie u potomstwa szczurów wzbudziło obawy dotyczące

niekorzystnego wpływu na rozwój męskich narządów płciowych. Nie ma potwierdzenia odnośnie tych potencjalnych działań niepożądanych u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Skrobia żelowana kukurydziana Wapnia wodorofosforan bezwodny Powidon K25

Olejek eteryczny miętowy Talk

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza 6 mPa∙s

Makrogol 400 Tytanu dwutlenek

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

Blister: 3 lata

Butelka HDPE: 24 miesiące

Po pierwszym otwarciu butelki: 3 miesiące

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki dostępne są w blistrach PVC/Aluminium lub butelki HDPE zapakowanych w tekturowe pudełka.

Dostępne wielkości opakowań:

Blistry: 20, 28, 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych.

Butelka HDPE: 250, 500 lub 1000 tabletek powlekanych (opakowania szpitalne lub do dozowania dawki).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

23217-23219

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU /DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

23.05.2016

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO