CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Terlipressini acetas EVER Pharma, 0,2 mg/mL, roztwór do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

5 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 1 mg terlipresyny octanu (Terlipressini acetas), co odpowiada 0,85 mg terlipresyny.

10 mL roztworu do wstrzykiwań zawiera 2 mg terlipresyny octanu (Terlipressini acetas), co odpowiada 1,7 mg terlipresyny.

Każdy mL zawiera 0,2 mg terlipresyny octanu (Terlipressini acetas), co odpowiada 0,17 mg terlipresyny.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każdy mL zawiera 3,68 mg sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań

Przejrzysty, bezbarwny roztwór wodny o pH 4-5 i osmolarności 270-330 mOsm/L.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Leczenie krwawienia z żylaków przełyku.

Leczenie nagłych przypadków zespołu wątrobowo-nerkowego typu 1, zgodnie z kryteriami IAC

(International Ascites Club).

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

1. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Ciąża.

2. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy należy podawać pod specjalistycznym nadzorem, w jednostkach wyposażonych w sprzęt do regularnego monitorowania układu krążenia, hematologii i elektrolitów.

Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma należy stosować z ostrożnością i ściśle monitorując pacjenta w następujących przypadkach:

• wstrząs septyczny,

• astma oskrzelowa, zaburzenia układu oddechowego,

• nie leczone skutecznie nadciśnienie tętnicze,

• choroby naczyń mózgowych lub obwodowych,

• występujące wcześniej drgawki,

• zaburzenia rytmu serca,

• choroba wieńcowa lub przebyty zawał serca,

• przewlekła niewydolność nerek,

• pacjenci w podeszłym wieku, powyżej 70 lat, ponieważ doświadczenie w tej grupie pacjentów jest ograniczone.

Również u pacjentów z hipowolemią często występuje nasilone zwężenie naczyń oraz nietypowe reakcje ze strony serca.

Terlipresyna wykazuje słabe działanie antydiuretyczne (tylko 3% efektu antydiuretycznego naturalnej wazopresyny), dlatego pacjentów z wywiadem dotyczącym zaburzeń metabolizmu elektrolitów należy monitorować w celu wykrycia ewentualnej hiponatremii i hipokaliemii.

Zaleca się ciągłe monitorowanie ciśnienia tętniczego krwi, tętna, stężenia sodu i potasu w surowicy krwi oraz równowagi płynów.

W nagłych przypadkach, wymagających natychmiastowego leczenia, przed odesłaniem pacjenta do szpitala należy rozważyć objawy hipowolemii.

Przed zastosowaniem terlipresyny w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego należy potwierdzić, że pacjent ma ostrą, czynnościową niewydolność nerek nie reagującą na odpowiednie leczenie

zwiększające objętość osocza.

Terlipresyna nie ma wpływu na krwawienia tętnicze.

W celu uniknięcia miejscowej martwicy w miejscu podania, wstrzyknięcie musi być podane dożylnie. Martwica skóry:

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia i martwicy skóry niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że

u pacjentów z obwodowym nadciśnieniem żylnym lub z chorobliwą otyłością występuje większa skłonność do tej reakcji. W związku z tym należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u tych pacjentów.

Torsade de pointes:

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłaszano kilka

przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkt 4.8). W większości przypadków u pacjentów występowały czynników predysponujące, takie jak wyjściowe wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia,

hipomagnezemia) lub jednoczesne stosowanie leków powodujących wydłużenie odstępu QT.

W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny

u pacjentów z wydłużenia odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię

(np. niektóre leki moczopędne) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje

Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia dzieci, młodzieży i osób w podeszłym wieku, ponieważ doświadczenie w tych grupach wiekowych jest ograniczone i nie ma danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, aby można było określić zalecane dawkowanie w tych grupach pacjentów.

Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma zawiera sód

Ten produkt leczniczy zawiera 3,68 mg sodu na mL, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

3. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Terlipresyna nasila działanie hipotensyjne nieselektywnych beta-adrenolityków w obrębie żyły wrotnej.

Zmniejszenie częstości akcji serca i pojemności minutowej serca wywołane leczeniem można przypisać hamowaniu odruchowej aktywności serca przez nerw błędny w wyniku zwiększonego

ciśnienia tętniczego krwi. Skojarzone leczenie lekami, o których wiadomo, że wywołują bradykardię (np. propofol, sufentanyl) może spowodować ciężką bradykardię.

Terlipresyna może wywołać komorowe zaburzenia rytmu serca, w tym torsade de pointes (patrz punkty 4.4 i 4.8). W związku z tym, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania terlipresyny u pacjentów z wydłużenia odstępu QT w wywiadzie, zaburzeniami

równowagi elektrolitowej, stosujących jednocześnie leki, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, erytromycyna, niektóre leki przeciwhistaminowe

i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub leki, które mogą powodować hipokaliemię albo hipomagnezemię (np. niektóre leki moczopędne).

4. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt leczniczy Terlipressini acetas EVER Pharma jest przeciwskazany do stosowania w okresie ciąży, ponieważ wykazano, że terlipresyna wywołuje skurcze macicy i zwiększa ciśnienie

wewnątrzmaciczne we wczesnej ciąży oraz może zmniejszać przepływ krwi w macicy. Terlipresyna może mieć szkodliwy wpływ na przebieg ciąży i płód. U królików, którym podawano terlipresynę, stwierdzono samoistne poronienia i zniekształcenie płodu (patrz punkt 5.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy terlipresyna przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie przeprowadzano badań na zwierzętach dotyczących przenikania terlipresyny do mleka. Nie można wykluczyć

zagrożenia dla karmionego piersią dziecka. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy też przerwać leczenie terlipresyną, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka

i korzyści z leczenia terlipresyną dla matki.

5. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

6. Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego Terlipressini acetas EVER Pharma (dożylnie w dawce 1 mg lub większej) w leczeniu krwawienia z żylaków przełyku i leczeniu nagłych przypadków zespołu

wątrobowo-nerkowego typu 1 (zgodnie z kryteriami IAC) może być związane z występowaniem działań niepożądanych, wymienionych w Tabeli 1.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco:

bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (≥10 000 do <1/1000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1. Zgłoszone działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania			Hiponatremia	Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego		Ból głowy	Zaburzenia drgawkowe	Udar mózgu
Zaburzenia serca		Komorowe	Dławica	Niedokrwienie	Niewydolność
		i nadkomorowe	piersiowa, ostre	mięśnia	serca, zaburzenia
		zaburzenia	nadciśnienie	sercowego	rytmu serca typu
		rytmu serca,	tętnicze,		torsade de
		bradykardia,	szczególnie		pointes
		objawy	u pacjentów
		niedokrwienia	z występującym
		serca	wcześniej
		obserwowane	nadciśnieniem
		w EKG	tętniczym (na
			ogół, ciśnienie
			krwi zmniejsza
			się samoistnie),
			migotanie
			przedsionków,
			skurcze
			dodatkowe
			komorowe,
			tachykardia, ból
			w klatce
			piersiowej,
			zawał mięśnia
			sercowego,
			przeładowanie
			płynami
			z obrzękiem
			płuc
Zaburzenia		Nadciśnienie,	Niedokrwienie
naczyniowe		tętnicze,	jelit, sinica
		niedociśnienie,	obwodowa,
		niedokrwienie	uderzenia
		obwodowe,	gorąca
		skurcz naczyń
		obwodowych,
		bladość twarzy

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			Ból w klatce piersiowej, skurcz oskrzeli, ostre wyczerpanie oddechowe, niewydolność oddechowa	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit		Przemijające skurcze brzucha, przemijająca biegunka	Przemijające nudności, przemijające wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Bladość	Zapalenie naczyń chłonnych		Martwica skóry niezwiązana z miejscem podania
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Skurcze brzucha (u kobiet)
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy					Skurcz macicy, zmniejszony przepływ krwi w macicy
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania				Miejscowa martwica skóry

Podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka

przypadków wydłużenia odstępu QT i komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym torsade de pointes

(patrz punkty 4.4 i 4.5).

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, zgłoszono kilka przypadków niedokrwienia skóry i martwicy, niezwiązanych z miejscem wstrzyknięcia (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania

Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

7. Przedawkowanie

Nigdy nie należy przekraczać zalecanej dawki, ponieważ ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony układy krążenia zależy od wielkości dawki.

W przypadku ostrego przełomu nadciśnieniowego, szczególnie u pacjentów z rozpoznanym wcześniej nadciśnieniem tętniczym krwi, należy podać rozszerzające naczynia leki alfa-adrenolityczne,

np. 150 mg klonidyny dożylnie.

W przypadku wystąpienia bradykardii należy podać atropinę.

3. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: ogólnoustrojowe preparaty hormonalne, hormony tylnego płata przysadki mózgowej, wazopresyna i jej analogi. Kod ATC: H01BA04.

Terlipresyna hamuje nadciśnienie wrotne, powodując jednocześnie zmniejszenie przepływu krwi w naczyniach krążenia wrotnego. Terlipresyna wywołuje skurcz mięśni gładkich, co prowadzi do następującego zwężenia żylaków przełyku.

Nieaktywny hormon, terlipresyna uwalnia powoli aktywną biologicznie lizyno-wazopresynę. Równocześnie, w ciągu 4-6 godzin, zachodzi eliminacja. Dlatego też, stężenie pozostaje stale powyżej minimalnej skutecznej dawki, a poniżej stężeń toksycznych.

Ocenia się, że swoiste działania terlipresyny przedstawiają się w następujący sposób: Układ pokarmowy:

Terlipresyna zwiększa napięcie komórek mięśni gładkich w naczyniach i poza naczyniami krwionośnymi. Zwiększenie oporu naczyniowego w tętnicach prowadzi do zmniejszenia ilości krwi przepływającej przez obszar trzewny. Zmniejszenie dopływu krwi tętniczej prowadzi do zmniejszenia przepływu krwi przez naczynia krążenia wrotnego. Jednocześnie, terlipresyna powoduje skurcz mięśni jelit, co zwiększa ruchliwość jelit. Skurczowi ulegają także mięśnie ściany przełyku, co prowadzi do

zamknięcia doświadczalnie wywołanych żylaków.

Nerki:

Terlipresyna wykazuje tylko 3% antydiuretycznego działania naturalnej wazopresyny. Ta resztkowa aktywność nie ma znaczenia klinicznego. Krążenie krwi w nerkach nie ulega znaczącym zmianom

w stanie normowolemii. Jednakże, krążenie krwi w nerkach zmniejsza się w przypadku hiperwolemii.

Ciśnienie krwi:

Terlipresyna wykazuje powolne działanie hemodynamiczne, które trwa 2-4 godziny. Powoduje łagodne zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi. Większy wzrost ciśnienia

tętniczego krwi obserwowano u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nerkopochodnym i uogólnioną miażdżycą naczyń krwionośnych.

Serce:

W żadnym z badań nie obserwowano toksycznego działania na serce, nawet po zastosowaniu największej dawki terlipresyny. Działania na serce, takie jak bradykardia, zaburzenia rytmu serca, niewydolność wieńcowa, wynikają prawdopodobnie z mechanizmów odruchowych lub

bezpośredniego, zwężającego naczynia działania terlipresyny.

Macica:

Terlipresyna powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi przez mięśniówkę macicy i endometrium.

Skóra:

Zwężające naczynia krwionośne działanie terlipresyny powoduje znaczne zmniejszenie przepływu krwi w skórze. We wszystkich badaniach zgłaszano widoczną bladość twarzy i ciała.

Podsumowując, główne właściwości farmakologiczne terlipresyny to jej działanie hemodynamiczne i wpływ na mięśnie gładkie. Działanie w postaci centralizacji krążenia w przypadku hipowolemii jest pożądanym skutkiem ubocznym u pacjentów z krwawieniem z żylaków przełyku.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu bolusa dożylnego, eliminacja terlipresyny przebiega zgodnie z kinetyką drugiego rzędu. Okres półtrwania w fazie dystrybucji (od 0. od 40. minuty) wynosi około 8-12 minut i 50-80 minut w fazie eliminacji (od 40. do 180. minuty). Uwalnianie lizyno-wazopresyny trwa przez co najmniej 180 minut. Lizyno-wazopresyny uwalnia się powoli w wyniku odłączenia grup glicylowych od

terlipresyny, osiągając maksymalne stężenie po 120 minutach. W moczu występuje tylko

1% wstrzykniętej terlipresyny, co wskazuje na prawie całkowity metabolizm z udziałem endo- i egzogennych peptydaz wątroby i nerek.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu pojedynczym

i wielokrotnym oraz genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego terlipresyny.

Po zastosowaniu u zwierząt dawek zalecanych u ludzi, stwierdzono wyłącznie objawy wynikające z działania farmakologicznego terlipresyny.

W badaniach u zwierząt obserwowano następujące działania niepożądane, które mogą mieć wpływ na zastosowanie kliniczne produktu:

Ze względu na farmakologiczne działanie na mięśnie gładkie, terlipresyna może wywoływać poronienie w pierwszym trymestrze ciąży.

Badania nad zarodkami i płodami szczurów nie wykazały żadnych działań niepożądanych

terlipresyny. U królików zdarzały się poronienia, prawdopodobnie związane z toksycznym wpływem na samice, a także zaburzenia kostnienia u małej liczby płodów oraz jeden odosobniony przypadek rozszczepienia podniebienia.

4. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek Kwas octowy

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Kwas solny (do ustalenia pH)

Woda do wstrzykiwań

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności.

3. Okres ważności

Nieotwarta fiolka: 24 miesiące

Po otwarciu fiolki produkt należy zużyć natychmiast.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka z bezbarwnego szkła, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej i aluminiowym wieczkiem typu „flip-off”.

Każda fiolka zawiera 5 mL lub 10 mL roztworu.

Wielkość opakowań: 1 x 5 mL, 5 x 5 mL, 1 x 10 mL, 5 x 10 mL. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Tylko do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

5. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

EVER Valinject GmbH Oberburgau 3

4866 Unterach am Attersee Austria

6. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr.: 23660

7. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2017-01-03 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

8. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO