Reklama:

Ganciclovir Accord

Substancja czynna: Ganciclovirum 500 mg
Reklama:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

  2. Ganciclovir Accord, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

  3. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

  4. Każda fiolka zawiera 500 mg gancyklowiru (w postaci gancyklowiru sodowego).

    Po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań, 1 ml roztworu zawiera 50 mg gancyklowiru.

    Po rozcieńczeniu z rozpuszczalnikami (patrz punkt 6.6), zalecane stężenie roztworu do infuzji nie powinno wynosić więcej niż 10 mg/ml.

    Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

    każda fiolka zawiera około 46 mg sodu.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  5. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

  6. Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały liofilizat w postaci proszku.

    Wartość pH rozpuszczonego roztworu wynosi od 10,8 do 11,4.

  7. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

    2. Produkt leczniczy Ganciclovir Accord jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat w:

      • leczeniu choroby cytomegalowirusowej (wywołanej wirusem CMV) u pacjentów z obniżoną odpornością;

      • zapobieganiu chorobie CMV wg schematu leczenia wyprzedzającego u pacjentów z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu).

        Produkt leczniczy Ganciclovir Accord jest również wskazany do stosowania od urodzenia w:

      • zapobieganiu chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej u pacjentów

      z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu).

      Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwwirusowych.

    3. Dawkowanie i sposób podawania

    4. Dawkowanie

      Leczenie choroby CMV

      Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 12 lat z prawidłową czynnością nerek:

      • Leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, co 12 godzin przez okres od 14 do 21 dni.

      • Leczenie podtrzymujące: u pacjentów z obniżoną odpornością, narażonych na ryzyko nawrotu można zastosować leczenie podtrzymujące. 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni

        w tygodniu. Czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie, należy zapoznać się z lokalnymi wytycznymi terapeutycznymi.

      • Leczenie progresji choroby: u każdego pacjenta z progresją choroby wywołanej przez wirusa cytomegalii, podczas leczenia podtrzymującego lub z powodu odstawienia leczenia gancyklowirem, można ponownie rozpocząć leczenie według schematu leczenia początkowego.

      Dzieci w wieku od urodzenia do < 12 lat:

      Obecnie dostępne dane dotyczące dzieci podano w punkcie 5.1 i 5.2, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

      Zapobieganie chorobie CMV wg schematu leczenia wyprzedzającego

      Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku 12 lat z prawidłową czynnością nerek:

      Leczenie początkowe: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, co 12 godzin przez okres od 7 do 14 dni.

      Leczenie podtrzymujące: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia podtrzymującego zależy od ryzyka choroby CMV, należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych.

      Dzieci w wieku od urodzenia do < 12 lat:

      Obecnie dostępne dane dotyczące dzieci podano w punkcie 5.1 i 5.2, jednak nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

      Zapobieganie chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej

      Dorośli i młodzież w wieku > 16 lat:

      5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę podawane przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia zależy od ryzyka choroby CMV i należy odnieść się do lokalnych wytycznych terapeutycznych.

      Dzieci i młodzież w wieku od urodzenia do 16 lat:

      Zalecana dawka gancyklowiru podawana raz na dobę w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny zależy od powierzchni ciała (BSA) obliczanej wg wzoru Mostellera i klirensu kreatyniny obliczanego ze wzoru Schwartza (CrCLS) równaniami podanymi niżej. Czas trwania profilaktyki uniwersalnej zależy od ryzyka choroby CMV i powinien być ustalany indywidualnie.

      Dawka dla dzieci i młodzieży (mg) = 3 x BSA x CrCLS (patrz wzór Mostellera na powierzchnię ciała i wzór Schwartza na klirens kreatyniny poniżej).

      Jeśli klirens kreatyniny obliczony wg wzoru Schwartza przekracza 150 ml/min/1,73m2 , wówczas w równaniu należy przyjąć maksymalną wartość 150 ml/min/1,73m2:

      Sample Image

      Sample Image

      gdzie k = 0,33 dla pacjentów w wieku < 1. roku z małą masą urodzeniową, 0,45 dla pacjentów

      w wieku < 2 lat, 0,55 dla chłopców w wieku od 2 do < 13 lat i dziewczynek w wieku od 2 do 16 lat oraz 0,7 dla chłopców w wieku od 13 do 16 lat. Pacjenci w wieku powyżej 16 lat − patrz dawkowanie u dorosłych.

      Wartości k podano na podstawie oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy metodą Jaffego i może być konieczna ich korekta, jeśli zastosowano metodę enzymatyczną.

      Zalecane jest regularne kontrolowanie stężenia kreatyniny w surowicy, wzrostu i masy ciała oraz odpowiednie dostosowywanie dawki.

      Szczególne zalecenia dotyczące dawkowania

      Zaburzenia czynności nerek

      Dzieci i młodzież (w wieku od urodzenia do 16 lat) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujący profilaktyczną dawkę gancyklowiru obliczaną za pomocą algorytmu 3 x BSA x CrCLS nie wymagają dalszej modyfikacji dawkowania, ponieważ ta dawka została już dostosowania do klirensu kreatyniny.

      W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wieku 12 lat i starszych, leczonych dawką podaną w mg/kg mc., ustalaną w zależności od masy ciała w ramach terapii wyprzedzającej i leczenia choroby CMV, dawkę gancyklowiru podaną w mg/kg mc. należy dostosować odpowiednio do klirensu kreatyniny, jak podano w poniższej tabeli (patrz punkty 4.4 i 5.2).

      Modyfikacja dawkowania u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek otrzymujących dawki podane w mg/kg mc.:

      CrCl

      Dawka początkowa

      Dawka podtrzymująca

      > 70 ml/min

      5,0 mg/kg mc. co 12 godzin

      5,0 mg/kg mc. na dobę

      50–69 ml/min

      2,5 mg/kg mc. co 12 godzin

      2,5 mg/kg mc. na dobę

      25–49 ml/min

      2,5 mg/kg mc. na dobę

      1,25 mg/kg mc. na dobę

      10–24 ml/min

      1,25 mg/kg mc. na dobę

      0,625 mg/kg mc. na dobę

      < 10 ml/min

      1,25 mg/kg mc. 3 x w tygodniu po hemodializie

      0,625 mg/kg mc. 3 x w tygodniu po hemodializie

      Szacunkową wartość klirensu kreatyniny można obliczyć na podstawie stężenia kreatyniny w surowicy zgodnie z poniższym wzorem:

      Sample Image

      Kobiety: 0,85 x odpowiednia wartość dla mężczyzn

      Ze względu na zalecane modyfikowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub szacunkowe wartości klirensu kreatyniny.

      Zaburzenia czynności wątroby

      Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ganciclovir Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

      Ciężka leukopenia, neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość i pancytopenia

      Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się informacjami w punkcie 4.4.

      Jeśli w czasie leczenia gancyklowirem wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podanie krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

      Pacjenci w podeszłym wieku

      Nie przeprowadzono badań nad skutecznością czy bezpieczeństwem stosowania gancyklowiru

      u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ czynność nerek pogarsza się z wiekiem, gancyklowir należy stosować u pacjentów w podeszłym wieku ze szczególnym uwzględnieniem stanu czynności nerek (patrz punkt 5.2).

      Sposób podawania

      Uwaga:

      Gancyklowir musi być podawany w infuzji dożylnej w ciągu 1 godziny w stężeniu nie większym niż 10 mg/ml. Produktu leczniczego nie należy podawać w szybkiej infuzji dożylnej ani w szybkim wstrzyknięciu (bolusie), ponieważ wynikające z takiego sposobu podawania nadmierne stężenia

      w osoczu mogą zwiększać toksyczność gancyklowiru.

      Produktu leczniczego nie należy podawać we wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym, ponieważ ze względu na wysokie pH (~11) roztworu gancyklowiru, może to powodować silne podrażnienie tkanek (patrz punkt 4.8).

      Nie należy podawać dawek większych niż zalecane, zwiększać częstości podawania kolejnych dawek ani szybkości infuzji.

      Produkt leczniczy Ganciclovir Accord jest proszkiem do sporządzania roztworu do infuzji. Po rekonstytucji produkt leczniczy Ganciclovir Accord jest klarownym, bezbarwnym roztworem, praktycznie niezawierającym widocznych cząstek.

      Infuzja dożylna powinna być podawana do żyły z odpowiednim przepływem krwi, najlepiej przez plastikową kaniulę.

      Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

      Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego:

      Ze względu na potencjalne teratogenne i rakotwórcze działanie gancyklowiru u ludzi, konieczne jest zachowanie ostrożności w czasie przygotowania i stosowania produktu leczniczego (patrz punkt 6.6).

    5. Przeciwwskazania

    6. Nadwrażliwość na substancję czynną, walgancyklowir lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

      Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

    7. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

    8. Nadwrażliwość krzyżowa

      Ze względu na podobieństwo budowy chemicznej gancyklowiru oraz acyklowiru i pencyklowiru istnieje możliwość reakcji nadwrażliwości krzyżowej na te substancje. Należy zatem zachować ostrożność przy przepisywaniu produktu leczniczego Ganciclovir Accord pacjentom ze stwierdzoną nadwrażliwością na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki, odpowiednio walacyklowir lub famcyklowir).

      Mutagenność, teratogenność, karcynogenność, płodność i antykoncepcja

      Przed rozpoczęciem leczenia gancyklowirem należy poinformować pacjentów o możliwych zagrożeniach dla płodu. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał działanie mutagenne, teratogenne, karcynogenne oraz zaburzał płodność. Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych uważa się, że gancyklowir może powodować przemijające lub trwałe zahamowanie spermatogenezy (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

      Należy zatem wziąć pod uwagę, że gancyklowir jest potencjalnie teratogenny i karcynogenny u ludzi i może powodować wady wrodzone lub nowotwory. W związku z tym kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyzn należy pouczyć o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę (patrz punkty 4.6, 4.8 i 5.3).

      Stosowanie gancyklowiru wymaga szczególnej ostrożności, szczególnie u dzieci i młodzieży, ze względu na możliwość odległego działania karcynogennego i toksycznego wpływu na reprodukcję. Należy w każdym przypadku dokładnie rozważyć korzyści z leczenia i powinny one wyraźnie przeważać nad ryzykiem (patrz punkt 4.2). Należy zapoznać się z wytycznymi terapeutycznymi.

      Mielosupresja

      Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Ganciclovir Accord

      u pacjentów z występującym wcześniej niedoborem krwinek lub polekowym niedoborem krwinek w wywiadzie oraz u pacjentów poddawanych radioterapii.

      U pacjentów stosujących gancyklowir obserwowano ciężką leukopenię, neutropenię, niedokrwistość, małopłytkowość, pancytopenię i niewydolność szpiku. Nie należy rozpoczynać leczenia, jeśli bezwzględna liczba neutrofilów wynosi mniej niż 500 komórek/µl lub liczba płytek krwi wynosi mniej niż 25 000 komórek/µl lub stężenie hemoglobiny wynosi mniej niż 8 g/dl (patrz punkty 4.2

      i 4.8).

      Zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi w tym płytek krwi podczas leczenia. U pacjentów

      z zaburzeniami czynności nerek oraz u noworodków i niemowląt (patrz punkt 4.8) uzasadniona może być bardziej dokładna kontrola parametrów hematologicznych. Zaleca się, aby w ciągu pierwszych 14 dni podawania leku oznaczanie liczby białych krwinek (najlepiej jako test różnicowania)

      przeprowadzano co drugi dzień; u pacjentów z małą wyjściową liczbą neutrofili (< 1000 neutrofili/µl), pacjentów, u których wystąpiła leukopenia podczas poprzedniego leczenia innymi lekami o działaniu mielotoksycznym, oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek kontrolę należy wykonywać codziennie.

      U pacjentów z ciężką leukopenią, neutropenią, niedokrwistością lub małopłytkowością zaleca się rozważenie zastosowania krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia gancyklowirem (patrz punkty 4.2 i 4.8).

      Zaburzenia czynności nerek

      Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek są w grupie podwyższonego ryzyka toksyczności (szczególnie toksyczności hematologicznej). W tej grupie pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

      Stosowanie z innymi lekami

      Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir. Nie należy stosować gancyklowiru równocześnie w połączeniu

      z imipenem i cylastatyną, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.5).

      Pacjentów, u których gancyklowir jest stosowany równocześnie z dydanozyną, lekami hamującymi czynność szpiku lub zaburzającymi czynność nerek, należy dokładnie kontrolować w kierunku dodatkowych działań toksycznych (patrz punkt 4.5).

      Substancje pomocnicze

      Produkt leczniczy zawiera 46 mg sodu w jednej fiolce 500 mg, co odpowiada 2,3% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

    9. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

    10. Interakcje farmakokinetyczne

      Probenecyd

      Równoczesne podawanie probenecydu i doustnie stosowanego gancyklowiru prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia wartości klirensu nerkowego gancyklowiru, a tym samym do istotnego statystycznie wzrostu ekspozycji na lek. Działanie takie jest również spodziewane w przypadku równoczesnego dożylnego stosowania gancyklowiru i probenecydu. W związku z tym, pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd i produkt leczniczy Ganciclovir Accord, należy dokładnie kontrolować w kierunku toksyczności gancyklowiru.

      Dydanozyna

      Równoczesne stosowanie gancyklowiru i dydanozyny powodowało zwiększenie stężenia dydanozyny w osoczu. Po dożylnym podaniu dawek 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano zwiększenie wartości AUC dydanozyny od 38% do 67%. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Pacjentów należy dokładnie kontrolować w kierunku toksycznego działania dydanozyny (patrz punkt 4.4).

      Inne leki przeciwretrowirusowe

      Izoenzymy cytochromu P450 nie biorą udziału w farmakokinetyce gancyklowiru. W związku z tym interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami proteazy oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy są mało prawdopodobne.

      Interakcje farmakodynamiczne

      Imipenemcylastatyna

      Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir. Nie należy stosować tych leków równocześnie, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 4.4).

      Zydowudyna

      Zarówno zydowudyna, jak i gancyklowir mają potencjał do wywoływania neutropenii

      i niedokrwistości. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Niektórzy pacjenci mogą nie tolerować jednoczesnej terapii pełnymi dawkami (patrz punkt 4.4).

      Inne możliwe interakcje lekowe

      Działanie toksyczne może się nasilić, jeśli gancyklowir jest podawany równocześnie z lekami o działaniu powodującym zahamowanie czynności szpiku lub których stosowanie ma związek z zaburzeniami czynności nerek. Dotyczy to leków przeciwzakaźnych (takich jak dapson,

      pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, połączenie trimetoprymu i sulfametoksazolu), leków o działaniu immunosupresyjnym (np. cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), leków

      przeciwnowotworowych (np. winkrystyna, winblastyna, doksorubicyna oraz hydroksymocznik), jak również nukleozydów (w tym zydowudyny, stawudyny i dydanozyny) i analogów nukleotydów

      (w tym tenofowiru, adefowiru). Dlatego takie leki można stosować równocześnie z gancyklowirem jedynie wówczas, jeśli spodziewana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz punkt 4.4).

      Dzieci i młodzież

      Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

    11. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

    12. Płodność

      Małe badanie kliniczne z udziałem biorców przeszczepów nerki, którzy otrzymywali walgancyklowir profilaktyce CMV przez okres do 200 dni wykazało wpływ walgancyklowiru / gancyklowiru na spermatogenezę, polegający na zmniejszeniu konsystencji spermy i ruchliwości plemników mierzonych po zakończeniu leczenia. Działanie to wydaje się odwracalne; po około sześciu miesiącach od zakończenia przyjmowania produktu Valcyte średnia konsystencja spermy i ruchliwość plemników powróciły do poziomu porównywalnego z wartościami obserwowanymi u nieleczonych osób z grupy kontrolnej.

      W badaniach na zwierzętach gancyklowir zaburzał płodność u samców i samic myszy oraz wykazywał hamowanie spermatogenezy i wywoływał atrofię jąder u myszy, szczurów i psów po zastosowaniu dawek uważanych za istotne klinicznie.

      Na podstawie badań klinicznych i nieklinicznych, uważa się za prawdopodobne, że gancyklowir może powodować czasowe lub stałe zahamowanie spermatogenezy u ludzi (patrz punkty 4.4 i 5.3).

      Ciąża

      Nie określono bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u kobiet w ciąży. Jednak gancyklowir szybko przenika przez łożysko. W badaniach na zwierzętach gancyklowir wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie teratogenne (patrz punkty 4.4 i 5.3). Dlatego gancyklowiru nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że potrzeba kliniczna leczenia kobiety przeważa nad potencjalnym zagrożeniem działania teratogennego na płód.

      Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

      W związku z potencjalnym działaniem toksycznym na reprodukcję oraz działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym należy pouczyć o konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji

      w okresie leczenia oraz przez co najmniej 30 dni po zakończeniu leczenia. Mężczyzn należy pouczyć o konieczności stosowania antykoncepcji mechanicznej w okresie leczenia i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, chyba że nie jest możliwe, aby partnerka zaszła w ciążę (patrz punkty 4.4

      i 5.3).

      Karmienie piersią

      Nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka matki, nie można jednak wykluczyć możliwości przenikania gancyklowiru do mleka matki i wywoływania ciężkich objawów niepożądanych

      u karmionych piersią niemowląt. Dane dotyczące zwierząt wskazują, że gancyklowir jest wydzielany do mleka karmiących szczurów. Dlatego karmienie piersią musi zostać przerwane podczas leczenia gancyklowirem (patrz punkt 4.3).

    13. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

    14. Gancyklowir może mieć znaczący wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

    15. Działania niepożądane

    16. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

      Walgancyklowir to prolek gancyklowiru; można się spodziewać, że działania niepożądane związane z przyjmowaniem walgancyklowiru będą również występować po podaniu gancyklowiru.

      Gancyklowir do podawania doustnego nie jest już dostępny, jednak działania niepożądane zgłaszane w związku z jego stosowaniem mogą również wystąpić u pacjentów otrzymujących gancyklowir dożylnie. Dlatego też niepożądane działania zgłaszane w związku ze stosowaniem gancyklowiru do podawania dożylnego lub doustnego albo walgancyklowiru zostały umieszczone w tabeli działań niepożądanych.

      U pacjentów przyjmujących gancyklowir lub walgancyklowir do najcięższych i najczęściej występujących niepożądanych działań leku należą reakcje hematologiczne, w tym neutropenia, niedokrwistość oraz małopłytkowość (patrz punkt 4.4). Pozostałe niepożądane działania leku przedstawiono w poniższej tabeli.

      Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych w tabeli pochodzi ze zbiorczej populacji pacjentów z zakażeniem wirusem HIV (n=1704), otrzymujących leczenie podtrzymujące gancyklowirem lub walgancyklowirem. Wyjątek stanowią agranulocytoza, granulocytopenia i reakcja anafilaktyczna; częstość ich występowania podano na podstawie danych po wprowadzeniu do obrotu. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA.

      Częstości występowania zostały przedstawione według następującej konwencji: bardzo często

      (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do

      < 1/1 000) i bardzo rzadko (< 1/10 000).

      Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru oraz walgancyklowiru jest podobny

      w populacjach pacjentów z HIV i pacjentów poddanych transplantacji, z wyjątkiem odwarstwienia siatkówki, które było zgłaszane tylko u pacjentów z HIV i cytomegalowirusowym zapaleniem siatkówki. Istnieją jednak pewne różnice dotyczące częstości występowania niektórych działań niepożądanych. Dożylne podawanie gancyklowiru wiąże się z mniejszym ryzykiem biegunki

      w porównaniu z doustnym walgancyklowirem. Gorączka, zakażenia drożdżakowe, depresja, ciężka neutropenia (ANC <500/µl) i reakcje skórne są zgłaszane częściej u pacjentów z HIV. Zaburzenia czynności nerek i wątroby są zgłaszane częściej u biorców przeszczepów narządów.

      Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

      Zakażenia i zarażenia pasożytnicze:

      Bardzo często

      Zakażenia wywołane przez Candida, w tym kandydoza jamy ustnej.

      Zakażenie górnych dróg oddechowych

      Często

      Posocznica

      Grypa

      Zakażenie układu moczowego

      Zapalenie tkanki łącznej

      Zaburzenia krwi i układu chłonnego:

      Bardzo często

      Neutropenia

      Niedokrwistość

      Często

      Małopłytkowość

      Leukopenia

      Pancytopenia

      Niezbyt często

      Niewydolność szpiku kostnego

      Rzadko

      Agranulocytoza*

      Niedokrwistość aplastyczna

      Granulocytopenia*

      Zaburzenia układu immunologicznego:

      Często

      Nadwrażliwość

      Rzadko

      Reakcja anafilaktyczna*

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:

      Bardzo często

      Zmniejszony apetyt

      Często

      Zmniejszenie masy ciała

      Zaburzenia psychiczne:

      Często

      Depresja

      Stan splątania

      Lęk

      Niezbyt często

      Pobudzenie

      Zaburzenia psychotyczne

      Zaburzenia myślenia

      Omamy

      Zaburzenia układu nerwowego:

      Bardzo często

      Ból głowy

      Często

      Bezsenność

      Zaburzenia smaku

      Niedoczulica

      Parestezje

      Neuropatia obwodowa

      Napady drgawkowe

      Zawroty głowy

      Niezbyt często

      Drżenie

      Zaburzenia oka:

      Często

      Obrzęk plamki

      Odwarstwienie siatkówki

      Męty w ciele szklistym

      Ból oka

      Zaburzenia widzenia

      Zapalenie spojówek

      Zaburzenia ucha i błędnika:

      Często

      Ból ucha

      Niezbyt często

      Głuchota

      Zaburzenia serca:

      Niezbyt często

      Zaburzenia rytmu

      Zaburzenia naczyniowe:

      Często

      Niedociśnienie

      Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

      Bardzo często

      Duszność

      Kaszel

      Zaburzenia żołądka i jelit:

      Bardzo często

      Biegunka

      Nudności

      Wymioty

      Ból brzucha

      Często

      Ból w górnej części brzucha

      Zaparcia

      Wzdęcia z oddawaniem gazów

      Utrudnione połykanie

      Niestrawność

      Wzdęcie brzucha

      Owrzodzenia jamy ustnej

      Zapalenie trzustki

      Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

      Często

      Nieprawidłowa czynność wątroby

      Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi

      Zwiększenie aktywności aminotransferazy

      asparaginianowej

      Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

      Bardzo często

      Zapalenie skóry

      Często

      Pocenie nocne

      Świąd

      Wysypka

      Łysienie

      Niezbyt często

      Pokrzywka

      Suchość skóry

      Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

      Często

      Ból pleców

      Bóle mięśni

      Bóle stawów

      Skurcze mięśni

      Zaburzenia nerek i dróg moczowych:

      Często

      Zmniejszenie klirensu kreatyniny

      Zaburzenia czynności nerek

      Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi

      Niezbyt często

      Krwiomocz

      Niewydolność nerek

      Zaburzenia układu rozrodczego i piersi:

      Niezbyt często

      Bezpłodność u mężczyzn

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

      Bardzo często

      Zmęczenie

      Gorączka

      Często

      Dreszcze

      Ból

      Reakcja w miejscu wstrzyknięcia

      Złe samopoczucie

      Osłabienie

      Niezbyt często

      Ból w klatce piersiowej

      * Częstości występowania tych działań niepożądanych podano na podstawie doświadczenia po wprowadzeniu leku do obrotu. Wszystkie inne kategorie częstości są oparte na podstawie zgłoszonych częstości w badaniach klinicznych.

      Opis wybranych działań niepożądanych

      Neutropenia

      Nie można określić ryzyka wystąpienia neutropenii na podstawie liczby neutrofili przed rozpoczęciem leczenia. Neutropenia pojawia się na ogół w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego oraz po podaniu skumulowanej dawki leku ≤ 200 mg/kg mc. Liczba komórek na ogół ulega normalizacji w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub po zmniejszeniu dawki (patrz punkt 4.4).

      Ciężka neutropenia

      Ciężką neutropenię zgłaszano częściej u pacjentów z HIV (14%) otrzymujących leczenie podtrzymujące walgancyklowirem, gancyklowir w postaci doustnej lub dożylnej (n=1704), niż

      u pacjentów po transplantacji narządów otrzymujących walgancyklowir lub gancyklowir w postaci doustnej. U pacjentów otrzymujących walgancyklowir lub doustny gancyklowir do 100. dnia po transplantacji, częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła odpowiednio 5% i 3%, natomiast u pacjentów otrzymujących walgancyklowir do 200. dnia po transplantacji, częstość występowania ciężkiej neutropenii wyniosła 10%.

      Małopłytkowość

      Pacjenci z małą wyjściową liczbą płytek krwi (< 100 000 /ml) są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia małopłytkowości. Pacjenci z jatrogenną immunosupresją z powodu przyjmowania leków immunosupresyjnych są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia małopłytkowości

      w porównaniu do pacjentów z AIDS (patrz punkt 4.4). Ciężka trombocytopenia może być związana z krwawieniem potencjalnie zagrażającym życiu.

      Napady drgawkowe

      Zgłaszano występowanie napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir (patrz punkty 4.4 i 4.5).

      Odwarstwienie siatkówki

      Ta reakcja niepożądana była zgłaszana wyłącznie w badaniach u pacjentów zakażonych wirusem HIV leczonych Ganciclovir Accord z powodu cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki.

      Reakcje w miejscu wstrzyknięcia

      U pacjentów przyjmujących gancyklowir często dochodzi do reakcji w miejscu wstrzyknięcia. W celu zmniejszenia ryzyka miejscowego podrażnienia tkanek, produkt leczniczy Ganciclovir Accord należy podawać zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2.

      Dzieci i młodzież

      Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania gancyklowiru u dzieci w wieku poniżej 12 lat, jednak na podstawie doświadczenia w stosowaniu

      walgancyklowiru, proleku gancyklowiru, całkowity profil bezpieczeństwa aktywnego leku jest podobny u dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych. Neutropenia występuje częściej u dzieci i młodzieży, nie występuje jednak korelacja pomiędzy neutropenią a działaniami niepożądanymi

      związanymi z zakażeniem u dzieci i młodzieży. Większe ryzyko cytopenii u noworodków i niemowląt uzasadnia konieczność starannego monitorowania morfologii krwi w tych grupach wiekowych (patrz punkt 4.4).

      Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące noworodków i niemowląt z HIV/AIDS lub

      z objawami wrodzonego zakażenia CMV, leczonych walgancyklowirem lub gancyklowirem, jednak profil bezpieczeństwa stosowania wydaje się być zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa walgancyklowiru/gancyklowiru.

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

      Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

      tel.: + 48 22 49-21-301

      fax: +48 22 49-21-309

      strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

    17. Przedawkowanie

    18. Objawy

      Przypadki przedawkowania gancyklowiru podawanego dożylnie, niektóre ze skutkiem śmiertelnym, zgłoszono na podstawie badań klinicznych oraz doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu.

      W większości przypadków nie odnotowano wystąpienia działań niepożądanych lub wystąpiło jedno lub kilka z poniższych działań niepożądanych:

      • toksyczny wpływ na układ krwiotwórczy: zahamowanie czynności szpiku, w tym pancytopenia, niewydolność szpiku kostnego, neutropenia, granulocytopenia;

      • toksyczny wpływ na wątrobę: zapalenie wątroby, zaburzenie czynności wątroby;

      • toksyczny wpływ na nerki: nasilenie krwiomoczu u pacjenta z występującym wcześniej zaburzeniem czynności nerek, ostre uszkodzenie nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny;

      • toksyczny wpływ na układ pokarmowy: ból brzucha, biegunka, wymioty;

      • toksyczny wpływ na układ nerwowy: uogólnione drżenia, drgawki. Postępowanie

      Gancyklowir jest usuwany podczas hemodializy, dlatego wykonanie hemodializy może być korzystne w celu zmniejszania narażenia na lek pacjentów, którzy otrzymali nadmierne dawki gancyklowiru (patrz punkt 5.2).

      Dodatkowe informacje o specjalnych grupach pacjentów

      Zaburzenie czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek po przedawkowaniu gancyklowiru może dojść do nasilenia toksycznego wpływu na nerki (patrz punkt 4.4).

      Dzieci i młodzież

      Brak konkretnych informacji.

  8. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

    2. Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, preparaty działające bezpośrednio na wirusy, nukleozydy i nukleotydy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy), kod ATC: J05AB06.

      Mechanizm działania

      Gancyklowir jest syntetycznym analogiem 2’-deoksyguanozyny, hamującym replikację wirusów Herpes in vitro i in vivo. Wrażliwe na jego działanie są ludzkie wirusy: wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (HSV 1 i HSV 2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV 6, HHV 7, HHV 8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus Varicella zoster (VZV) i wirus zapalenia wątroby typu B. Badania kliniczne ograniczono do oceny skuteczności leku u pacjentów zakażonych wirusem cytomegalii.

      W komórkach zakażonych wirusem CMV gancyklowir jest początkowo fosforylowany przez wirusową kinazę białkową UL97 do monofosforanu gancyklowiru. Dalsza fosforylacja, przebiegająca z udziałem kilku komórkowych kinaz, prowadzi do wytworzenia trifosforanu, który jest następnie powoli metabolizowany wewnątrzkomórkowo. Wykazano, że metabolizm trifosforanu zachodzi

      w komórkach zakażonych wirusami HSV i CMV, z okresem półtrwania leku po usunięciu zewnątrzkomórkowego gancyklowiru wynosi odpowiednio 18 oraz od 6 do 24 godzin. Ponieważ fosforylacja zależy w znacznym stopniu od kinazy wirusowej, fosforylacja gancyklowiru ma miejsce przede wszystkim w komórkach zakażonych wirusem.

      Działanie wirusostatyczne gancyklowiru wynika z hamowania syntezy DNA wirusa w dwóch mechanizmach: (1) kompetencyjnego zahamowania wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA wirusa, przebiegającego z udziałem polimerazy DNA, oraz (2) wbudowywania trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, powodując zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA.

      Aktywność przeciwwirusowa

      Aktywność przeciwwirusowa in vitro, mierzona jako IC50 gancyklowiru w odniesieniu do CMV, mieści się w zakresie od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,57 µg/ml).

      Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

      Oporność wirusów

      U pacjentów, u których obserwuje się powtarzającą się słabą odpowiedź kliniczną lub przetrwałe wydalanie wirusów w czasie leczenia, należy wziąć pod uwagę możliwość występowania oporności wirusów.

      Do rozwoju oporności wirusów na gancyklowir może dojść w mechanizmie selekcji wirusów ze zmutowanym genem kinazy białka wirusowego (UL97) warunkującym monofosforylację gancyklowiru lub genem polimerazy wirusowej (UL54). Wirusy z mutacją genu kinazy białka wirusowego UL97 są oporne wyłącznie na gancyklowir, podczas gdy wirusy z mutacją genu UL54 są oporne na gancyklowir, ale mogą wykazywać oporność krzyżową na inne leki przeciwwirusowe, które również hamują polimerazę wirusową.

      Dzieci i młodzież

      W prospektywnym badaniu, obejmującym 36 pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży ze znacznie obniżoną odpornością (w wieku od 6 miesięcy do 16 lat) z zakażeniem wirusem HIV

      i CMV gancyklowir podawano dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. na dobę przez 2 dni, a następnie doustnie przez okres, którego mediana wynosiła 32 tygodnie. Skuteczność oraz profil toksyczności gancyklowiru były porównywalne do tych, które obserwowano u osób dorosłych. Stosowanie gancyklowiru było związane ze zmniejszonym wykrywaniem CMV metodą posiewu lub przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy. Neutropenia była jedynym ciężkim niepożądanym działaniem leku obserwowanym w trakcie badania. Mimo że żadne z dzieci nie wymagało odstawienia leku, u czworga konieczne było podanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w celu utrzymania bezwzględnej liczby neutrofilów > 400 komórek/mm3 .

      W retrospektywnym badaniu 122 dzieci po przeszczepie wątroby (w wieku od 16 dni do 18 lat, mediana wieku 2,5 roku) otrzymywało gancyklowir dożylnie przez co najmniej 14 dni w dawce

      5 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a następnie było monitorowanych w kierunku zakażenia CMV metodą PCR. U 43 pacjentów ryzyko choroby CMV określono jako wysokie, a u 79 pacjentów – jako zwykłe. Bezobjawowe zakażenie CMV stwierdzono metodą PCR u 34,4% pacjentów i było ono bardziej prawdopodobne u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka w porównaniu do pacjentów z grupy zwykłego ryzyka (58,1% w por. do 21,8%, p = 0,0001). Choroba CMV wystąpiła u 12 (9,8%) pacjentów (8 pacjentów wysokiego ryzyka w porównaniu do 4 pacjentów zwykłego ryzyka, p = 0,03). U trzech pacjentów nastąpiło ostre odrzucenie w ciągu 6 miesięcy po stwierdzeniu CMV, ale u 13 pacjentów choroba CMV była poprzedzona odrzuceniem. Nie stwierdzono żadnych zgonów wtórnych do choroby CMV. Ogółem 38,5% pacjentów nie otrzymywało leków przeciwwirusowych, oprócz leków stosowanych w profilaktyce pooperacyjnej.

      W analizie retrospektywnej porównywano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gancyklowiru oraz walgancyklowiru u 92 dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki lub wątroby (w wieku od 7 miesięcy do 18 lat, mediana wieku 9 lat). Wszystkie dzieci otrzymywały gancyklowir podawany dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 tygodnie po zabiegu przeszczepienia narządu. Dzieci leczone przed 2004 rokiem otrzymywały następnie gancyklowir podawany doustnie

      w dawce od 30 mg/kg mc. na dawkę do 1 g/dawkę trzy razy na dobę (n = 41), natomiast dzieci leczone po 2004 roku otrzymywały walgancyklowir w dawce do 900 mg raz na dobę (n = 51). Całkowita częstość występowania CMV wynosiła 16% (15/92 pacjentów). Czas do wystąpienia zakażenia CMV był porównywalny w obu grupach.

      W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 100 noworodków (w wieku ≤ 1 miesiąca) z objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN otrzymywało gancyklowir podawany dożylnie

      w dawce 6 mg/kg mc. co 12 godzin przez 6 tygodni lub nie otrzymywało leku. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania u 42 spełniających wszystkie kryteria badania przeprowadzono badanie audiometryczne na początku badania oraz badanie kontrolne po 6 miesiącach. Spośród nich 25 otrzymywało gancyklowir, a 17 nie otrzymywało żadnego leku. Spośród 25 pacjentów przyjmujących gancyklowir u 21 nastąpiła poprawa słuchu lub utrzymanie prawidłowego słuchu po 6 miesiącach

      w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 10/17 pacjentów z grupy kontrolnej (odpowiednio 84% i 59%, p = 0,06). U żadnego z pacjentów przyjmujących gancyklowir nie nastąpiło pogorszenie słuchu po 6 miesiącach w porównaniu do stanu wyjściowego, w porównaniu do 7 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,01). Po roku od rozpoczęcia badania u 5/24 pacjentów otrzymujących gancyklowir oraz u 13/19 pacjentów z grupy kontrolnej nastąpiło pogorszenie słuchu (p < 0,01). W trakcie badania u 29/46 pacjentów otrzymujących gancyklowir wystąpiła neutropenia, w porównaniu do 9/43 pacjentów z grupy kontrolnej (p < 0,1). Podczas badania doszło do 9 zgonów, 3 w grupie pacjentów przyjmujących gancyklowir oraz 6 w grupie kontrolnej. Żaden zgon nie był związany z badanym lekiem.

      W randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym III fazy 100 noworodków (w wieku 3–33 dni, mediana wieku 12 dni) z ciężką objawową wrodzoną chorobą CMV z zajęciem OUN

      otrzymywało gancyklowir podawany dożylnie w dawce 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni (n = 48) lub nie otrzymywało leku przeciwwirusowego (n = 52). U niemowląt otrzymujących gancyklowir obserwowano lepszy rozwój układu nerwowego w 6. i 12. miesiącu, w porównaniu do niemowląt, które nie otrzymywały leku przeciwwirusowego. Chociaż u pacjentów otrzymujących gancyklowir obserwowano mniejszy odsetek opóźnień oraz bardziej prawidłowy rozwój neurologiczny, mimo to większość z nich była opóźniona w stosunku do tego, co uznaje się za prawidłowy rozwój w 6. tygodniu, 6. miesiącu lub 12. miesiącu życia. W tym badaniu nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego.

      W badaniu retrospektywnym oceniano wpływ stosowania leków przeciwwirusowych na utratę słuchu (ang. late-onset hearing loss) u niemowląt z wrodzonym zakażeniem CMV (w wieku od 4 do 34 miesięcy, średnia wieku 10,3 ± 7,8 miesiąca, mediana wieku 8 miesięcy). Do badania włączono 21 niemowląt z prawidłowym słuchem po urodzeniu, u których nastąpiła utrata słuchu (late-onset hearing loss).

      Stosowano jeden z poniższych schematów leczenia przeciwwirusowego:

      • gancyklowir podawany dożylnie w dawce 5 mg/kg mc. codziennie przez 6 tygodni, a następnie walgancyklowir podawany doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 6 tygodni, następnie codziennie aż do 1 roku życia, lub

      • walgancyklowir podawany doustnie w dawce 17 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni, następnie codziennie przez 9 miesięcy.

      Żadne z dzieci nie wymagało implantu ślimakowego, a utrata słuchu uległa poprawie w 83% uszu, w których nastąpiła utrata słuchu na początku badania. Neutropenia była jedynym zgłaszanym działaniem niepożądanym, a u żadnego z pacjentów nie było konieczności odstawienia leku

    3. Właściwości farmakokinetyczne

    4. Ekspozycja układowa (AUC0-) zgłaszana po podaniu pojedynczej dożylnej infuzji gancyklowiru

      w dawce 5mg/kg mc. w ciągu 1 godziny dorosłym biorcom przeszczepu wątroby wynosiła przeciętnie 50,6 µg.h/ml (CV% 40). W tej populacji pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wyniosło średnio 12,2 µg/ml (CV% 24).

      Dystrybucja

      Dla dożylnej postaci gancyklowiru obserwowano korelację pomiędzy objętością dystrybucji i masą ciała. Wartości objętości dystrybucji w stanie równowagi wahały się od 0,54 do 0,87 l/kg. Wiązanie leku z białkami osocza wynosiło 12% przy stężeniu gancyklowiru wynoszącym 0,5 i 51 µg/ml.

      Gancyklowir przenika do płynu rdzeniowo-mózgowego, gdzie obserwowano stężenia leku wynoszące 2467% odpowiednich stężeń w osoczu.

      Metabolizm

      Gancyklowir nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu. Eliminacja

      Główną drogą eliminacji jest wydalanie niezmienionego gancyklowiru przez nerki w procesie przesączania kłębuszkowego oraz aktywne wydzielanie kanalikowe. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek w moczu wykrywano ponad 90% podanej dożylnie dawki gancyklowiru w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin. Średni klirens ogólnoustrojowy wahał się od 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) do 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6), a klirens nerkowy wahał się od 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N

      = 15) do 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), co odpowiadało 90101% podanej dawki gancyklowiru. Okresy półtrwania u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek wahały się od 2,73 ± 1,29 (N =6) do 3,98 ± 1,78 godziny (N = 8).

      Liniowość lub nieliniowość

      Gancyklowir podawany dożylnie wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie 1,6-5,0 mg/kg mc. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

      Całkowity klirens gancyklowiru w ustroju jest skorelowany w sposób liniowy z klirensem kreatyniny. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano, że średnie klirensy ogólnoustrojowe wynoszą 2,1, 1 i 0,3 ml/min/kg. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji zwiększył się 10-krotnie (patrz punkt 4.2 dotyczący zmiany dawki wymaganej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek).

      Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek poddawani hemodializie

      Hemodializa zmniejsza stężenia gancyklowiru w osoczu krwi o około 50% po podaniu dożylnym podczas sesji hemodializy trwającej 4 godziny. W czasie hemodializy przerywanej szacowany klirens gancyklowiru wynosił od 42 do 92 ml/min, a w konsekwencji okres półtrwania pomiędzy dializami wynosił od 3,3 do 4,5 godziny. Podczas pojedynczej sesji hemodializy frakcja usuniętego gancyklowiru wahała się od 50% do 63%. Szacowane wartości klirensu gancyklowiru podczas dializy ciągłej były niższe (4,029,6 ml/min), lecz następowało większe usuwanie gancyklowiru między dawkami.

      Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

      Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Ganciclovir Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby nie powinny mieć wpływu na farmakokinetykę gancyklowiru, ponieważ jest on wydalany przez nerki i dlatego nie ma specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 4.2).

      Dzieci i młodzież

      Farmakokinetykę gancyklowiru podawanego dożylnie (w dawce 200 mg/m2 pc.) analizowano

      w dwóch badaniach z udziałem dzieci i młodzieży będących biorcami przeszczepu wątroby (n=18) i nerki (n=25), w wieku od 3 miesięcy do 16 lat i oceniano za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej. Klirens kreatyniny (CrCL) został uznany za statystycznie znamienną współzmienną klirensu gancyklowiru, a wzrost pacjenta zidentyfikowano jako statystycznie znamienną współzmienną klirensu gancyklowiru, objętości dystrybucji w stanie równowagi i objętości dystrybucji w kompartmencie obwodowym. Po uwzględnieniu CrCL i wzrostu w modelu, zostały

      wyjaśnione widoczne różnice w farmakokinetyce gancyklowiru w różnych grupach wiekowych i ani wiek, płeć, ani rodzaj przeszczepianego narządu nie były znamiennymi współzmiennymi w tych populacjach. W Tabeli 1 przedstawiono szacunkowe wartości parametrów farmakokinetycznych

      w tych grupach wiekowych.

      Tabela 1 Parametry farmakokinetyczne po dożylnym podaniu gancyklowiru wg BSA (200mg/m2) u biorców narządów miąższowych nerki i wątroby, podane jako mediany (minimum-maksimum).

      < 6 lat

      6 do <12 lat

      ≥12 do <16 lat

      n=17

      n=9

      n=17

      CL(l/h)

      4,23 (2,11-7,92)

      4,03 (1,88-7,8)

      7,53 (2,89-16,8)

      Vcent (l)

      1,83 (0,45-5,05)

      6,48 (3,34-9,95)

      12,1 (3,6-18,4)

      Vobw (l)

      5,81 (2,9-11,5)

      16,4 (11,3-20,1)

      27 (10,6-39,3)

      Vss (l)

      8,06 (3,35-16,6)

      22,1 (14,6-30,1)

      37,9 (16,5-57,2)

      AUC0-24h (μg.h/ml)

      24,3 (14,1-38,9)

      40,4 (17,7-48,6)

      37,6 (19,2-80,2)

      Cmax (μg/ml)

      12,1 (9,17-15)

      13,3 (4,73-15)

      12,4 (4,57-30,8)

      Ponadto, farmakokinetykę gancyklowiru podawanego dożylnie wg schematu dawkowania zatwierdzonego dla pacjentów dorosłych (5mg/kg mc. w infuzji dożylnej podawanej w ciągu

      1 godziny) badano w małej grupie niemowląt i dzieci z prawidłową czynnością nerek w wieku od

      9 miesięcy do 12 lat (n=10, średnio 3,1 lat). Ekspozycja mierzona średnią wartością AUC0w dniu 1. (n=10) i AUC0-12 w dniu 14. (n=7) wyniosły 19,4 ± 7,1 i 24,1 ± 14,6 µg·h/ml, przy odpowiadających im wartościach Cmax wynoszących odpowiednio 7,59 ± 3,21 µg/ml (1. dzień) i 8,31 ± 4,9 µg/ml (14. dzień). Obserwowano tendencję do mniejszej ekspozycji u młodszych pacjentów z grupy dzieci i młodzieży przy dawkowaniu opartym na masie ciała stosowanym w tym badaniu. U dzieci w wieku do 5 lat średnie wartości AUC0-w dniu 1. (n=7) i AUC0-12h w dniu 14. (n=4) wyniosły 17,7 ± 5,5 i 17,1 ± 7,5 µg·h/ml.

      Schemat dawkowania gancyklowiru podawanego dożylnie oparty na BSA i czynności nerek (3 x BSA x CrCLS), wywodzący się z algorytmu dawkowania walgancyklowiru u dzieci i młodzieży skutkuje podobną ekspozycją na gancyklowir w populacji dzieci i młodzieży w wieku od urodzenia do 16 lat (patrz Tabela 2).

      Tabela 2 Symulacja* AUC0-24h (µg · h/ml) gancyklowiru u dzieci i młodzieży leczonych gancyklowirem (mg) dawkowanym wg schematu 3xBSAxCrCLS w infuzji trwającej 1 godzinę.

      < 4

      miesiące

      ≥ 4 miesiące do ≤ 2 lat

      > 2 do

      < 6 lat

      ≥ 6 do

      < 12 lat

      ≥ 12 do

      ≤ 16 lat

      Wszyscy pacjenci

      Liczba pacjentów

      781

      384

      86

      96

      126

      1473

      objętych symulacją

      Mediana

      55,6

      56,9

      54,4

      51,3

      51,4

      55,4

      Średnia

      57,1

      58,0

      55,1

      52,6

      51,8

      56,4

      Min

      24,9

      24,3

      16,5

      23,9

      22,6

      16,5

      Maks

      124,1

      133,0

      105,7

      115,2

      94,1

      133,0

      Pacjenci

      89

      38

      13

      23

      28

      191

      AUC < 40 µg • h/ml

      (11%)

      (10%)

      (15%)

      (24%)

      (22%)

      (13%)

      Pacjenci

      398

      195

      44

      41

      63

      741

      AUC 40-60 µg • h/ml

      (51%)

      (51%)

      (51%)

      (43%)

      (50%)

      (50%)

      Pacjenci

      294

      151

      29

      32

      35

      541

      AUC > 60 µg • h/ml

      (38%)

      (39%)

      (34%)

      (33%)

      (28%)

      (37%)

      AUC= pole pod krzywą zależności stężenia od czasu; BSA =powierzchnia ciała; CrCL = klirens kreatyniny; maks = maksimum; min = minimum.

      * Symulacji dokonano przy użyciu zwalidowanego modelu farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży oraz danych demograficznych pochodzących od dzieci i młodzieży otrzymujących walgancyklowir lub gancyklowir w badaniach klinicznych (n=1473 zapisów danych)

      Pacjenci w podeszłym wieku

      Nie przeprowadzono badań z udziałem dorosłych w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 4.2).

    5. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

    6. Gancyklowir wykazywał działanie mutagenne w komórkach chłoniaka myszy oraz klastogenne

      w komórkach ssaków. Wyniki te były zgodne z wynikami badań wykazujących rakotwórcze działanie gancyklowiru u myszy. Gancyklowir jest potencjalnym czynnikiem rakotwórczym.

      Gancyklowir powoduje zaburzenie płodności oraz wykazuje działanie teratogenne u zwierząt. Na podstawie wyników badań na zwierzętach, w których ogólne narażenie na gancyklowir w dawkach niższych niż dawki lecznicze powodowało zahamowanie spermatogenezy, za prawdopodobne uważa się zahamowanie spermatogenezy u ludzi.

  9. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych

    2. Niezgodności farmaceutyczne

    3. W związku z brakiem badań zgodności farmaceutycznej, nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, z wyjątkiem wymienionych w punkcie 6.6. Nie stosować bakteriostatycznej wody do wstrzykiwań zawierającej parabeny (parahydrobenzoesany), ponieważ wykazują one niezgodność z produktem leczniczym Ganciclovir Accord i mogą powodować jego wytrącanie.

    4. Okres ważności

    5. 3 lata

      Po rekonstytucji:

      Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność roztworu po rekonstytucji utrzymuje się przez

      12 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań. Nie przechowywać w lodówce i nie zamrażać.

      Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie został użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik.

      Po rozcieńczeniu:

      Wykazano, że chemiczna i fizyczna stabilność roztworu utrzymuje się przez 24 godziny w temperaturze 2°C do 8°C (nie zamrażać).

      Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji Ganciclovir Accord powinien być zużyty natychmiast. Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed zastosowaniem odpowiedzialny jest użytkownik. Czas przechowywania nie może być dłuższy niż 24 godziny w temperaturze 2°C – 8°C, chyba że roztwór został przygotowany i rozcieńczony w kontrolowanych, zwalidowanych warunkach aseptycznych.

    6. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

    7. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

      Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

    8. Rodzaj i zawartość opakowania

    9. Fiolka 10 mL z przezroczystego szkła typu I, z korkiem z gumy chlorobutylowej, z aluminiowym uszczelnieniem, z wieczkiem z PP typu flip-off, w tekturowym pudełku.

      Dostępne są opakowania zawierające 1 fiolkę, 5 fiolek lub 25 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

    10. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Z produktem leczniczym Ganciclovir Accord należy obchodzić się ostrożnie.

Ze względu na potencjalne teratogenne i karcynogenne działanie produktu leczniczego Ganciclovir Accord u ludzi konieczne jest zachowanie ostrożności w czasie przygotowania i stosowania roztworów produktu leczniczego Ganciclovir Accord. Unikać wdychania oraz bezpośredniego kontaktu proszku zawartego w fiolkach lub bezpośredniego kontaktu roztworu produktu leczniczego ze skórą lub z błonami śluzowymi. Roztwory produktu leczniczego Ganciclovir Accord wykazują odczyn zasadowy (pH ~11). W razie bezpośredniego kontaktu narażone miejsce należy starannie umyć wodą z mydłem, a w razie kontaktu z oczami przemyć je bieżącą wodą.

Przygotowanie koncentratu roztworu:

Należy stosować odpowiednie techniki aseptyczne podczas przygotowania liofilizowanego produktu leczniczego Ganciclovir Accord.

  1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

  2. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

    02-677 Warszawa

  3. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

  4. Pozwolenie nr 25725

  5. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

  6. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 28/01/2020

  7. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

13.03.2023

Reklama: