Reklama:

Leki dla ludzi

Leki weterynaryjne

Substancje czynne A-Z

Surowce farmaceutyczne

Alendronic acid + Cholecalciferol Accord

Substancja czynna: Acidum alendronicum 70 mg + Cholecalciferolum 2800 IU
Postać farmaceutyczna: Tabletki , 70 mg + 2800 IU
Reklama:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

    2. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

  2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

    3. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 90 mg laktozy oraz 13,7 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 64 mg laktozy oraz 27,5 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

    4. Tabletka

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki z oznakowaniem “2800” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 12,3 ±0,2 mm; szerokość 6,5±0,2 mm.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta z oznakowaniem “5600” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 11,4 ±0,2 mm; szerokość 7,2±0,2 mm.

  4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

      2. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

    2. Dawkowanie i sposób podawania

      3. Dawkowanie

      Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu.

      Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu.

      Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, produkt Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

      Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4). Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D.

      Pacjentki w podeszłym wieku

      W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku.

      Zaburzenia czynności nerek

      Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min. Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min.

      Dzieci i młodzież

      Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1.

      Sposób podawania

      Podanie doustne.

      W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu:

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem

      innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5 i punkt 4.8).

      W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.

      • Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.

      • Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

    3. Przeciwwskazania

      • Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

      • Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.

      • Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.

      • Hipokalcemia.

    4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

      5. Alendronian

      Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego

      Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu

      u każdego pacjenta z osobna.

      U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku,

      a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8).

      Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania

      objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2).

      Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku.

      Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy

      o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8).

      Martwica kości szczęki

      U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki obserwowano także

      u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany.

      Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

      • siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną

      • chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu

      • choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne

      Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi.

      W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologiczny zabieg chirurgiczny może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki

      u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

      W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania

      o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk.

      Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

      Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha.

      Bóle mięśniowo-szkieletowe

      Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany.

      Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu

      leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

      Nietypowe złamania kości udowej

      Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

      Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się

      z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

      Zaburzenia czynności nerek

      Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord

      u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2).

      Metabolizm kości i składników mineralnych

      Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy.

      Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3).

      Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie

      jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

      U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord.

      W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza

      u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).

      Cholekalcyferol

      Witamina D3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza). U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu.

      Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze

      Produkt ten zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi

      z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

      Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

    5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

      6. Alendronian

      Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu

      po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

      Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem.

      Cholekalcyferol

      Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

    6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

      7. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią.

      Ciąża

      Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet

      w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord nie należy stosować w okresie ciąży.

      Karmienie piersią

      Nie wiadomo, czy alendronian lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować podczas karmienia piersią.

      Płodność

      Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów i droga podania (dożylna lub doustna) na ryzyko dla płodu.

    7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

      8. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów

      i obsługiwania maszyn.

    8. Działania niepożądane

      9. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

      Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%).

      Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

      W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych oraz po dopuszczeniu produktu do obrotu.

      Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu.

      W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

      Klasyfikacja układów i narządów

      Częstość występowania

      Działania niepożądane

      Zaburzenia układu immunologicznego

      Rzadko

      reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

      Rzadko

      objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi.§

      Zaburzenia układu nerwowego

      Często

      ból głowy, zawroty głowy†

      Niezbyt często

      zaburzenia smaku†

      Zaburzenia oka

      Niezbyt często

      zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)

      Zaburzenia ucha i błędnika

      Często

      zawroty głowy†

      Bardzo rzadko

      martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)

      Zaburzenia żołądka i jelit

      Często

      ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku

      Niezbyt często

      nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†

      Rzadko

      zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§

      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

      Często

      łysienie†, świąd†

      Niezbyt często

      wysypka, rumień

      Rzadko

      wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡

      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

      Bardzo często

      bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§

      Często

      obrzęk stawów†

      Rzadko

      martwica kości szczęki‡§; nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

      Często

      osłabienie†, obrzęki obwodowe†

      Niezbyt często

      przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

      §Patrz punkt 4.4

      †Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.

      *Patrz punkty 4.2 i 4.4

      ‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

      Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

      Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

      tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

    9. Przedawkowanie

      10. Alendronian

      Objawy

      Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia.

      Postępowanie

      Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej.

      Cholekalcyferol

      Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne,

      w których podawano witaminę D3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy. Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane

      z podawaniem witaminy D3.

  5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

      2. Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia Kod ATC: M05B B03

      Mechanizm działania

      Alendronian

      Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej.

      Cholekalcyferol (witamina D3)

      Witamina D3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D3 stanowi niezbędny składnik diety.

      Witamina D3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana. W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania

      w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości.

      Witamina D3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko

      i jego konsekwencje.

      Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD)

      w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio

      złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

      Kwas alendronowy/Cholekalcyferol badania

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekacyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki

      otrzymywały mniejszą dawkę kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub 70 mg alendronianu (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l

      [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%). W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25- hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu.

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D3, co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m. raz na tydzień (ilość witaminy D3 w większej dawce produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D3 2800 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D3 5600 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D3 2800 (64

      nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D3 5600. W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek

      pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu.

      Alendronian - badania

      Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet

      po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%;

      przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym

      stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca.

      Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano

      w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459).

      W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco. Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita

      i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie.

      Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):

      • FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

      • FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian

      1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%).

      Wyniki badań laboratoryjnych

      W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

      Dzieci i młodzież

      Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

    2. Właściwości farmakokinetyczne

      3. Alendronian

      Wchłanianie

      W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu

      w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem.

      W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem.

      Alendronian zawarty w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg.

      Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim. Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%.

      U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%).

      Dystrybucja

      Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%.

      Metabolizm

      Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

      Eliminacja

      Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [14C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż

      200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

      Cholekalcyferol

      Wchłanianie

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 296,4 ng●h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m. jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 490,2 ng●h/ml. Maksymalne średnie

      stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwas alendronowy/cholekalcyferol jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      Dystrybucja

      Po wchłonięciu witamina D3 przenika do krwi jako część chylomikronów.

      Witamina D3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do

      25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D.

      Metabolizm

      Witamina D3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do

      25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D. Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D3 przed eliminacją ulega glukuronidacji.

      Eliminacja

      Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D3 w surowicy

      po podaniu doustnym kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny.

      Zaburzenia czynności nerek

      Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

      Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

    3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

      4. Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian

      Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi.

      Cholekalcyferol

      W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

  6. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych

      2. Laktoza

      Celuloza mikrokrystaliczna (ph 102) Kroskarmeloza sodowa

      Magnezu stearynian

      Olej słonecznikowy, oczyszczony Butylohydroksytoluen (E 321) Żelatyna

      Sacharoza

      Skrobia kukurydziana Glinu magnezu krzemian

    2. Niezgodności farmaceutyczne

      3. Nie dotyczy.

    3. Okres ważności

      4. 2 lata

    4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

      5. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

    5. Rodzaj i zawartość opakowania

      6. Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowych pudełkach, zawierające 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

    6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

      7. Bez szczególnych wymagań.

  7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    8. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

    02-677 Warszawa

  8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    9. Pozwolenie nr

  9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

    10. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

  10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

    2. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

  2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

    3. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 90 mg laktozy oraz 13,7 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 64 mg laktozy oraz 27,5 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

    4. Tabletka

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki z oznakowaniem “2800” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 12,3 ±0,2 mm; szerokość 6,5±0,2 mm.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta z oznakowaniem “5600” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 11,4 ±0,2 mm; szerokość 7,2±0,2 mm.

  4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

      2. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

    2. Dawkowanie i sposób podawania

      3. Dawkowanie

      Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu.

      Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu.

      Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, produkt Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

      Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4). Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D.

      Pacjentki w podeszłym wieku

      W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku.

      Zaburzenia czynności nerek

      Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min. Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min.

      Dzieci i młodzież

      Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1.

      Sposób podawania

      Podanie doustne.

      W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu:

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem

      innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5 i punkt 4.8).

      W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.

      • Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.

      • Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

    3. Przeciwwskazania

      • Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

      • Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.

      • Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.

      • Hipokalcemia.

    4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

      5. Alendronian

      Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego

      Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu

      u każdego pacjenta z osobna.

      U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku,

      a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8).

      Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania

      objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2).

      Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku.

      Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy

      o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8).

      Martwica kości szczęki

      U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki obserwowano także

      u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany.

      Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

      • siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną

      • chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu

      • choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne

      Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi.

      W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologiczny zabieg chirurgiczny może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki

      u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

      W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania

      o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk.

      Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

      Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha.

      Bóle mięśniowo-szkieletowe

      Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany.

      Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu

      leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

      Nietypowe złamania kości udowej

      Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

      Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się

      z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

      Zaburzenia czynności nerek

      Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord

      u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2).

      Metabolizm kości i składników mineralnych

      Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy.

      Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3).

      Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie

      jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

      U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord.

      W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza

      u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).

      Cholekalcyferol

      Witamina D3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza). U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu.

      Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze

      Produkt ten zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi

      z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

      Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

    5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

      6. Alendronian

      Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu

      po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

      Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem.

      Cholekalcyferol

      Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

    6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

      7. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią.

      Ciąża

      Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet

      w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord nie należy stosować w okresie ciąży.

      Karmienie piersią

      Nie wiadomo, czy alendronian lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować podczas karmienia piersią.

      Płodność

      Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów i droga podania (dożylna lub doustna) na ryzyko dla płodu.

    7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

      8. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów

      i obsługiwania maszyn.

    8. Działania niepożądane

      9. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

      Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%).

      Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

      W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych oraz po dopuszczeniu produktu do obrotu.

      Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu.

      W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

      Klasyfikacja układów i narządów

      Częstość występowania

      Działania niepożądane

      Zaburzenia układu immunologicznego

      Rzadko

      reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

      Rzadko

      objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi.§

      Zaburzenia układu nerwowego

      Często

      ból głowy, zawroty głowy†

      Niezbyt często

      zaburzenia smaku†

      Zaburzenia oka

      Niezbyt często

      zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)

      Zaburzenia ucha i błędnika

      Często

      zawroty głowy†

      Bardzo rzadko

      martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)

      Zaburzenia żołądka i jelit

      Często

      ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku

      Niezbyt często

      nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†

      Rzadko

      zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§

      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

      Często

      łysienie†, świąd†

      Niezbyt często

      wysypka, rumień

      Rzadko

      wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡

      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

      Bardzo często

      bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§

      Często

      obrzęk stawów†

      Rzadko

      martwica kości szczęki‡§; nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

      Często

      osłabienie†, obrzęki obwodowe†

      Niezbyt często

      przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

      §Patrz punkt 4.4

      †Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.

      *Patrz punkty 4.2 i 4.4

      ‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

      Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

      Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

      tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

    9. Przedawkowanie

      10. Alendronian

      Objawy

      Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia.

      Postępowanie

      Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej.

      Cholekalcyferol

      Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne,

      w których podawano witaminę D3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy. Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane

      z podawaniem witaminy D3.

  5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

      2. Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia Kod ATC: M05B B03

      Mechanizm działania

      Alendronian

      Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej.

      Cholekalcyferol (witamina D3)

      Witamina D3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D3 stanowi niezbędny składnik diety.

      Witamina D3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana. W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania

      w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości.

      Witamina D3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko

      i jego konsekwencje.

      Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD)

      w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio

      złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

      Kwas alendronowy/Cholekalcyferol badania

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekacyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki

      otrzymywały mniejszą dawkę kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub 70 mg alendronianu (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l

      [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%). W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25- hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu.

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D3, co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m. raz na tydzień (ilość witaminy D3 w większej dawce produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D3 2800 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D3 5600 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D3 2800 (64

      nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D3 5600. W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek

      pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu.

      Alendronian - badania

      Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet

      po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%;

      przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym

      stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca.

      Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano

      w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459).

      W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco. Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita

      i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie.

      Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):

      • FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

      • FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian

      1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%).

      Wyniki badań laboratoryjnych

      W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

      Dzieci i młodzież

      Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

    2. Właściwości farmakokinetyczne

      3. Alendronian

      Wchłanianie

      W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu

      w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem.

      W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem.

      Alendronian zawarty w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg.

      Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim. Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%.

      U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%).

      Dystrybucja

      Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%.

      Metabolizm

      Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

      Eliminacja

      Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [14C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż

      200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

      Cholekalcyferol

      Wchłanianie

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 296,4 ng●h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m. jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 490,2 ng●h/ml. Maksymalne średnie

      stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwas alendronowy/cholekalcyferol jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      Dystrybucja

      Po wchłonięciu witamina D3 przenika do krwi jako część chylomikronów.

      Witamina D3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do

      25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D.

      Metabolizm

      Witamina D3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do

      25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D. Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D3 przed eliminacją ulega glukuronidacji.

      Eliminacja

      Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D3 w surowicy

      po podaniu doustnym kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny.

      Zaburzenia czynności nerek

      Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

      Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

    3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

      4. Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian

      Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi.

      Cholekalcyferol

      W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

  6. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych

      2. Laktoza

      Celuloza mikrokrystaliczna (ph 102) Kroskarmeloza sodowa

      Magnezu stearynian

      Olej słonecznikowy, oczyszczony Butylohydroksytoluen (E 321) Żelatyna

      Sacharoza

      Skrobia kukurydziana Glinu magnezu krzemian

    2. Niezgodności farmaceutyczne

      3. Nie dotyczy.

    3. Okres ważności

      4. 2 lata

    4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

      5. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

    5. Rodzaj i zawartość opakowania

      6. Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowych pudełkach, zawierające 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

    6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

      7. Bez szczególnych wymagań.

  7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    8. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

    02-677 Warszawa

  8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    9. Pozwolenie nr

  9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

    10. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

  10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

    2. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

  2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

    3. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 90 mg laktozy oraz 13,7 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 64 mg laktozy oraz 27,5 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

    4. Tabletka

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki z oznakowaniem “2800” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 12,3 ±0,2 mm; szerokość 6,5±0,2 mm.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta z oznakowaniem “5600” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 11,4 ±0,2 mm; szerokość 7,2±0,2 mm.

  4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

      2. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

    2. Dawkowanie i sposób podawania

      3. Dawkowanie

      Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu.

      Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu.

      Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, produkt Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

      Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4). Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D.

      Pacjentki w podeszłym wieku

      W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku.

      Zaburzenia czynności nerek

      Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min. Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min.

      Dzieci i młodzież

      Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1.

      Sposób podawania

      Podanie doustne.

      W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu:

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem

      innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5 i punkt 4.8).

      W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.

      • Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.

      • Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

    3. Przeciwwskazania

      • Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

      • Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.

      • Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.

      • Hipokalcemia.

    4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

      5. Alendronian

      Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego

      Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu

      u każdego pacjenta z osobna.

      U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku,

      a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8).

      Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania

      objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2).

      Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku.

      Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy

      o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8).

      Martwica kości szczęki

      U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki obserwowano także

      u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany.

      Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

      • siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną

      • chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu

      • choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne

      Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi.

      W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologiczny zabieg chirurgiczny może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki

      u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

      W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania

      o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk.

      Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

      Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha.

      Bóle mięśniowo-szkieletowe

      Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany.

      Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu

      leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

      Nietypowe złamania kości udowej

      Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

      Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się

      z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

      Zaburzenia czynności nerek

      Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord

      u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2).

      Metabolizm kości i składników mineralnych

      Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy.

      Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3).

      Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie

      jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

      U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord.

      W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza

      u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).

      Cholekalcyferol

      Witamina D3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza). U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu.

      Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze

      Produkt ten zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi

      z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

      Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

    5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

      6. Alendronian

      Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu

      po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

      Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem.

      Cholekalcyferol

      Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

    6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

      7. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią.

      Ciąża

      Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet

      w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord nie należy stosować w okresie ciąży.

      Karmienie piersią

      Nie wiadomo, czy alendronian lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować podczas karmienia piersią.

      Płodność

      Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów i droga podania (dożylna lub doustna) na ryzyko dla płodu.

    7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

      8. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów

      i obsługiwania maszyn.

    8. Działania niepożądane

      9. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

      Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%).

      Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

      W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych oraz po dopuszczeniu produktu do obrotu.

      Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu.

      W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

      Klasyfikacja układów i narządów

      Częstość występowania

      Działania niepożądane

      Zaburzenia układu immunologicznego

      Rzadko

      reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

      Rzadko

      objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi.§

      Zaburzenia układu nerwowego

      Często

      ból głowy, zawroty głowy†

      Niezbyt często

      zaburzenia smaku†

      Zaburzenia oka

      Niezbyt często

      zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)

      Zaburzenia ucha i błędnika

      Często

      zawroty głowy†

      Bardzo rzadko

      martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)

      Zaburzenia żołądka i jelit

      Często

      ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku

      Niezbyt często

      nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†

      Rzadko

      zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§

      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

      Często

      łysienie†, świąd†

      Niezbyt często

      wysypka, rumień

      Rzadko

      wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡

      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

      Bardzo często

      bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§

      Często

      obrzęk stawów†

      Rzadko

      martwica kości szczęki‡§; nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

      Często

      osłabienie†, obrzęki obwodowe†

      Niezbyt często

      przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

      §Patrz punkt 4.4

      †Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.

      *Patrz punkty 4.2 i 4.4

      ‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

      Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

      Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

      tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

    9. Przedawkowanie

      10. Alendronian

      Objawy

      Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia.

      Postępowanie

      Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej.

      Cholekalcyferol

      Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne,

      w których podawano witaminę D3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy. Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane

      z podawaniem witaminy D3.

  5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

      2. Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia Kod ATC: M05B B03

      Mechanizm działania

      Alendronian

      Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej.

      Cholekalcyferol (witamina D3)

      Witamina D3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D3 stanowi niezbędny składnik diety.

      Witamina D3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana. W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania

      w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości.

      Witamina D3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko

      i jego konsekwencje.

      Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD)

      w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio

      złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

      Kwas alendronowy/Cholekalcyferol badania

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekacyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki

      otrzymywały mniejszą dawkę kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub 70 mg alendronianu (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l

      [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%). W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25- hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu.

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D3, co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m. raz na tydzień (ilość witaminy D3 w większej dawce produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D3 2800 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D3 5600 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D3 2800 (64

      nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D3 5600. W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek

      pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu.

      Alendronian - badania

      Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet

      po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%;

      przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym

      stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca.

      Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano

      w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459).

      W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco. Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita

      i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie.

      Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):

      • FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

      • FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian

      1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%).

      Wyniki badań laboratoryjnych

      W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

      Dzieci i młodzież

      Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

    2. Właściwości farmakokinetyczne

      3. Alendronian

      Wchłanianie

      W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu

      w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem.

      W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem.

      Alendronian zawarty w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg.

      Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim. Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%.

      U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%).

      Dystrybucja

      Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%.

      Metabolizm

      Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

      Eliminacja

      Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [14C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż

      200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

      Cholekalcyferol

      Wchłanianie

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 296,4 ng●h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m. jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 490,2 ng●h/ml. Maksymalne średnie

      stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwas alendronowy/cholekalcyferol jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      Dystrybucja

      Po wchłonięciu witamina D3 przenika do krwi jako część chylomikronów.

      Witamina D3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do

      25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D.

      Metabolizm

      Witamina D3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do

      25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D. Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D3 przed eliminacją ulega glukuronidacji.

      Eliminacja

      Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D3 w surowicy

      po podaniu doustnym kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny.

      Zaburzenia czynności nerek

      Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

      Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

    3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

      4. Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian

      Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi.

      Cholekalcyferol

      W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

  6. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych

      2. Laktoza

      Celuloza mikrokrystaliczna (ph 102) Kroskarmeloza sodowa

      Magnezu stearynian

      Olej słonecznikowy, oczyszczony Butylohydroksytoluen (E 321) Żelatyna

      Sacharoza

      Skrobia kukurydziana Glinu magnezu krzemian

    2. Niezgodności farmaceutyczne

      3. Nie dotyczy.

    3. Okres ważności

      4. 2 lata

    4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

      5. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

    5. Rodzaj i zawartość opakowania

      6. Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowych pudełkach, zawierające 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

    6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

      7. Bez szczególnych wymagań.

  7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    8. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

    02-677 Warszawa

  8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    9. Pozwolenie nr

  9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

    10. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

  10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

    2. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

  2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

    3. Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 70 mikrogramów (2800 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 90 mg laktozy oraz 13,7 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Każda tabletka zawiera 70 mg kwasu alendronowego (w postaci sodu alendronianu trójwodnego) i 140 mikrogramów (5600 IU) cholekalcyferolu (witamina D3).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

    Każda tabletka zawiera 64 mg laktozy oraz 27,5 mg sacharozy. Każda tabletka zawiera 0,073 mmola (1,67 mg) sodu.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

    4. Tabletka

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe, podłużne, obustronnie wypukłe tabletki z oznakowaniem “2800” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 12,3 ±0,2 mm; szerokość 6,5±0,2 mm.

    Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 IU, tabletki

    Białe lub prawie białe tabletki o zmodyfikowanym kształcie prostokąta z oznakowaniem “5600” po jednej stronie. Wymiary tabletki: długość 11,4 ±0,2 mm; szerokość 7,2±0,2 mm.

  4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

      2. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wskazany jest w leczeniu osteoporozy po menopauzie u kobiet z ryzykiem niedoboru witaminy D. Zmniejsza on ryzyko złamań kręgów i szyjki kości udowej.

    2. Dawkowanie i sposób podawania

      3. Dawkowanie

      Zalecana dawka to jedna tabletka produktu leczniczego raz w tygodniu.

      Należy wyjaśnić pacjentkom, że jeśli pominą dawkę produktu leczniczego, powinny przyjąć jedną tabletkę rano następnego dnia po przypomnieniu sobie. Nie należy przyjmować dwóch tabletek w tym samym dniu, lecz nadal przyjmować jedną tabletkę raz w tygodniu w ustalonym wcześniej wybranym dniu.

      Z uwagi na charakter procesu chorobowego w osteoporozie, produkt Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do długotrwałego leczenia. Nie ustalono optymalnego czasu trwania leczenia osteoporozy bisfosfonianami. Należy okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia indywidualnie u każdej pacjentki, w oparciu o korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, zwłaszcza po upływie co najmniej 5 lat terapii.

      Pacjentki powinny przyjmować dodatkowo preparaty wapnia w przypadku niewystarczającej podaży wapnia w diecie (patrz punkt 4.4). Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę dostarczanie witaminy D z przyjmowanymi witaminami oraz suplementami diety.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 2800 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 2800 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 400 j.m. witaminy D.

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, 70 mg + 5600 j.m. tabletki

      Nie zbadano, czy 5600 j.m. witaminy D3 podawanej tygodniowo w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest równorzędne do dobowej dawki 800 j.m. witaminy D.

      Pacjentki w podeszłym wieku

      W badaniach klinicznych nie stwierdzono zależnej od wieku różnicy skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania alendronianu. Z tego względu nie jest konieczna zmiana dawki u osób w podeszłym wieku.

      Zaburzenia czynności nerek

      Z powodu braku doświadczenia nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, gdy klirens kreatyniny wynosi poniżej 35 ml/min. Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z klirensem kreatyniny większym niż 35 ml/min.

      Dzieci i młodzież

      Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat, ponieważ brak jest dostępnych danych dla kwasu alendronowego w skojarzeniu z cholekalcyferolem. Obecnie dostępne dane dotyczące stosowania kwasu alendronowego u dzieci i młodzieży opisano w punkcie 5.1.

      Sposób podawania

      Podanie doustne.

      W celu zapewnienia odpowiedniego wchłaniania alendronianu:

      Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować, popijając tylko wodą (nie wodą mineralną) co najmniej na 30 minut przed pierwszym tego dnia posiłkiem, napojem lub przyjęciem

      innego leku (w tym leków zobojętniających, preparatów wapnia oraz witamin). Inne napoje (także woda mineralna), pokarmy i niektóre leki mogą zmniejszać wchłanianie alendronianu (patrz punkt 4.5 i punkt 4.8).

      W celu zminimalizowania ryzyka podrażnień przełyku i związanych z tym działań niepożądanych (patrz punkt 4.4) należy dostosować się do następujących zaleceń:

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy przyjmować rano, po wstaniu z łóżka i popijać pełną szklanką wody (nie mniej niż 200 ml).

      • Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy połykać w całości; nie należy rozgniatać czy też rozgryzać tabletki, ani dopuścić do jej rozpuszczenia w ustach, ze względu na ryzyko wystąpienia owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej lub gardła.

      • Pacjentka nie powinna kłaść się przez co najmniej 30 minut po przyjęciu produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord i aż do przyjęcia pierwszego posiłku tego dnia.

      • Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować przed snem ani przed rannym wstaniem z łóżka.

    3. Przeciwwskazania

      • Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

      • Nieprawidłowości budowy przełyku oraz inne czynniki powodujące opóźnienie jego opróżniania, np. zwężenie lub achalazja.

      • Niemożność utrzymania pozycji pionowej (stojącej lub siedzącej) przez co najmniej 30 minut.

      • Hipokalcemia.

    4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

      5. Alendronian

      Działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego

      Alendronian może powodować miejscowe podrażnienie błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość nasilenia objawów podrażnienia błony śluzowej górnego odcinka przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u osób z czynnymi zaburzeniami dotyczącymi górnego odcinka przewodu pokarmowego, takimi jak: trudności w połykaniu, choroby przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub dwunastnicy, owrzodzenia lub u osób, u których ostatnio (w ciągu ostatniego roku) wystąpiły ciężkie choroby układu pokarmowego, takie jak wrzód trawienny, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, zabieg chirurgiczny w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego inny niż plastyka odźwiernika (patrz punkt 4.3). U pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta lekarz przepisujący receptę powinien rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko stosowania alendronianu

      u każdego pacjenta z osobna.

      U osób przyjmujących alendronian opisywano objawy niepożądane dotyczące przełyku (czasami ciężkie i wymagające hospitalizacji), takie jak zapalenie przełyku, owrzodzenia i nadżerki przełyku,

      a w rzadkich przypadkach zwężenie przełyku. Dlatego też, lekarz powinien starannie obserwować, czy nie występują u chorego objawy wskazujące na działanie produktu leczniczego na przełyk. Należy poinformować pacjentkę, że w przypadku trudności lub bólu w czasie połykania, bólów zamostkowych lub wystąpienia lub nasilania się zgagi należy odstawić alendronian i zwrócić się do lekarza (patrz punkt 4.8).

      Ryzyko ciężkich działań niepożądanych dotyczących przełyku wydaje się większe u pacjentek, które nie stosują alendronianu zgodnie z zaleceniami i (lub) przyjmują go nadal mimo występowania

      objawów wskazujących na podrażnienie przełyku. Jest więc bardzo ważne, aby pacjentka otrzymała wszystkie zalecenia dotyczące stosowania produktu leczniczego i zrozumiała je (patrz punkt 4.2).

      Należy ją poinformować, że niestosowanie się do zaleceń może zwiększać ryzyko występowania zaburzeń w obrębie przełyku.

      Podczas szeroko zakrojonych badań klinicznych z alendronianem nie stwierdzono zwiększonego ryzyka owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, ale (po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu) odnotowano nieliczne doniesienia o występowaniu owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, niekiedy

      o ciężkim przebiegu z powikłaniami (patrz punkt 4.8).

      Martwica kości szczęki

      U pacjentów chorych na raka, u których zastosowano schematy leczenia obejmujące głównie dożylnie podawane bisfosfoniany, obserwowano martwicę kości szczęki, zasadniczo związaną z ekstrakcją zęba i (lub) miejscowym zakażeniem (w tym z zapaleniem szpiku). Wielu z tych pacjentów otrzymywało również chemioterapię i kortykosteroidy. Martwicę kości szczęki obserwowano także

      u pacjentów z osteoporozą, otrzymujących doustne bisfosfoniany.

      Oceniając ryzyko rozwoju martwicy kości szczęki u poszczególnych pacjentów, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki ryzyka:

      • siłę działania leku z grupy bisfosfonianów (największa w przypadku kwasu zoledronowego), drogę podania (patrz wyżej) oraz dawkę skumulowaną

      • chorobę nowotworową, chemioterapię, radioterapię, przyjmowanie kortykosteroidów, przyjmowanie inhibitorów angiogenezy, palenie tytoniu

      • choroby jamy ustnej i zębów w wywiadzie, nieprawidłową higienę jamy ustnej, choroby przyzębia, inwazyjne zabiegi stomatologiczne oraz źle dopasowane protezy dentystyczne

      Przed leczeniem doustnymi bisfosfonianami, u pacjentów ze złym stanem uzębienia należy rozważyć badanie stomatologiczne z odpowiednimi zabiegami zapobiegawczymi.

      W okresie leczenia pacjenci ci powinni, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. W przypadku pacjentów, u których w okresie leczenia bisfosfonianami wystąpiła martwica kości szczęki, stomatologiczny zabieg chirurgiczny może zaostrzyć ten stan. Brak danych wykazujących czy zaprzestanie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko martwicy kości szczęki

      u pacjentów wymagających zabiegów stomatologicznych. Ocena kliniczna lekarza prowadzącego powinna określić plan postępowania z każdym pacjentem w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

      W trakcie leczenia bisfosfonianami wszystkich pacjentów należy zachęcać do utrzymywania właściwej higieny jamy ustnej, zgłaszania się na rutynowe przeglądy do dentysty oraz informowania

      o wszelkich objawach dotyczących jamy ustnej, takich jak ruchomy ząb, ból czy obrzęk.

      Martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego

      Podczas stosowania bisfosfonianów notowano martwicę kości przewodu słuchowego zewnętrznego, głównie związaną z długotrwałym leczeniem. Możliwe czynniki ryzyka martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego obejmują stosowanie steroidów i chemioterapii i (lub) czynniki ryzyka miejscowe, takie jak zakażenie lub uraz. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, takie jak ból lub wysięk, lub przewlekłe zakażenia ucha.

      Bóle mięśniowo-szkieletowe

      Bóle kości, stawów i (lub) mięśni obserwowano u pacjentów przyjmujących bisfosfoniany.

      Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu objawy te rzadko były ciężkie i (lub) powodujące niesprawność pacjenta (patrz punkt 4.8). Pierwsze objawy mogą pojawić się w pierwszym dniu leczenia i (lub) po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia. U większości pacjentów objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia. Nawrót objawów wystąpił po ponownym przyjęciu tego samego produktu

      leczniczego lub po zastosowaniu innego bisfosfonianu.

      Nietypowe złamania kości udowej

      Zgłaszano przypadki nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej u osób stosujących bisfosfoniany, głównie u pacjentek długotrwale leczonych z powodu osteoporozy. Te poprzeczne lub krótkie, skośne złamania mogą pojawić się w dowolnym miejscu wzdłuż całej kości udowej - od miejsca zlokalizowanego tuż pod krętarzem mniejszym aż do okolicy nadkłykciowej. Do tego typu złamań dochodzi po minimalnym urazie lub bez urazu, a niektóre pacjentki odczuwają ból uda lub ból w pachwinie. W badaniach obrazowych często na kilka tygodni lub miesięcy przed całkowitym złamaniem kości udowej widoczne są cechy złamań z przeciążenia. Złamania często występują obustronnie, dlatego u leczonych bisfosfonianami pacjentek, u których stwierdzono złamanie trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. Zgłaszano również słabe gojenie się tych złamań. Na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjentek, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie bisfosfonianów do czasu przeprowadzenia oceny.

      Należy zalecić pacjentkom, żeby zgłaszały pojawienie się jakiegokolwiek bólu w obrębie uda, biodra lub pachwiny występującego w trakcie leczenia bisfosfonianami, a każda pacjentka zgłaszająca się

      z takimi objawami powinna być zbadana pod względem obecności niecałkowitego złamania kości udowej.

      Zaburzenia czynności nerek

      Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord

      u pacjentów z uszkodzeniem nerek, u których klirens kreatyniny wynosi mniej niż 35 ml/min. (patrz punkt 4.2).

      Metabolizm kości i składników mineralnych

      Poza niedoborem estrogenów i wiekiem należy rozważyć inne przyczyny osteoporozy.

      Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord należy wyrównać hipokalcemię (patrz punkt 4.3).

      Należy również skutecznie wyleczyć inne zaburzenia gospodarki mineralnej (takie

      jak niedobór witaminy D oraz niedoczynność przytarczyc), przed rozpoczęciem leczenia tym produktem leczniczym. Zawartość witaminy D w produkcie leczniczym Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord jest niewystarczająca do uzupełnienia niedoborów witaminy D.

      U pacjentów, u których występuje niedobór witaminy D, należy kontrolować stężenie wapnia i objawy hipokalcemii podczas leczenia produktem leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord.

      W związku z działaniem alendronianu zwiększającym mineralizację kości może dojść do niewielkiego, bezobjawowego zmniejszenia stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, zwłaszcza

      u pacjentów przyjmujących glikokortykoidy, u których wchłanianie wapnia może być zmniejszone. Istnieją doniesienia, że rzadko mogą wystąpić objawy hipokalcemii, a u pacjentów z grupy ryzyka (np. z niedoczynnością przytarczyc, niedoborem witaminy D, zespołem złego wchłaniania wapnia) mogą być częste i mieć sporadycznie ciężki przebieg (patrz punkt 4.8).

      Cholekalcyferol

      Witamina D3 może nasilać hiperkalcemię i (lub) zwiększać wydalanie wapnia z moczem, gdy podawana jest pacjentom, u których rozpoznano chorobę z niewyrównanym zwiększonym wytwarzaniem kalcytriolu (np. leukemia, chłoniak, sarkoidoza). U tych pacjentów należy monitorować stężenie wapnia w surowicy i w moczu.

      Wchłanianie witaminy D może być niewystarczające u pacjentów z zaburzeniami wchłaniania. Substancje pomocnicze

      Produkt ten zawiera laktozę i sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi

      z nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp), zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

      Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

    5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

      6. Alendronian

      Jedzenie, napoje (w tym woda mineralna), preparaty wapnia, leki zobojętniające i inne leki doustne podawane w tym samym czasie będą wpływały na wchłanianie alendronianu. Z tego powodu

      po zażyciu alendronianu pacjentka powinna odczekać co najmniej 30 minut zanim przyjmie inny lek podawany doustnie (patrz punkty 4.2 i 5.2).

      Ponieważ stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) wiąże się z podrażnieniem błony śluzowej przewodu pokarmowego, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z alendronianem.

      Cholekalcyferol

      Olestra, oleje mineralne, orlistat i leki wiążące kwasy żółciowe (np. kolestyramina, kolestypol) mogą zaburzać wchłanianie witaminy D. Leki przeciwdrgawkowe, cymetydyna, tiazydy mogą nasilać rozkład witaminy D. Dodatkowe uzupełnianie witaminy D należy rozważyć indywidualnie.

    6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

      7. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord jest przeznaczony do stosowania jedynie u kobiet w okresie po menopauzie i z tego względu nie należy stosować u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią.

      Ciąża

      Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania alendronianu u kobiet

      w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Podawanie alendronianu ciężarnym szczurom było przyczyną utrudnienia porodu związanego z hipokalcemią (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach wykazały hiperkalcemię i toksyczny wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek witaminy D (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Alendronic acid

      + Cholecalciferol Accord nie należy stosować w okresie ciąży.

      Karmienie piersią

      Nie wiadomo, czy alendronian lub metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Cholekalcyferol i niektóre jego aktywne metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie należy stosować podczas karmienia piersią.

      Płodność

      Bisfosfoniany wbudowywane są do macierzy kostnej, z której stopniowo uwalniają się przez lata. Ilość bisfosfonianów wbudowanych w tkankę kostną osoby dorosłej, a zatem ilość, jaka może zostać uwolniona z powrotem do krwiobiegu, ściśle wiąże się z wielkością dawki oraz czasem stosowania leku (patrz punkt 5.2). Brak jest danych dotyczących zagrożenia dla płodu ludzkiego. Teoretycznie istnieje jednak ryzyko uszkodzenia płodu, zwłaszcza układu kostnego, jeśli kobieta zajdzie w ciążę po zakończeniu kuracji bisfosfonianami. Nie badano wpływu takich zmiennych, jak czas od odstawienia bisfosfonianów do zapłodnienia, zastosowanie konkretnych bisfosfonianów i droga podania (dożylna lub doustna) na ryzyko dla płodu.

    7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

      8. Produkt leczniczy Alendronic acid + Cholecalciferol Accord nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów, mogą występować pewne działania niepożądane (na przykład niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz silne bóle kości, mięśni lub stawów (patrz punkt 4.8)), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów

      i obsługiwania maszyn.

    8. Działania niepożądane

      9. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

      Najczęściej zgłaszane są działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego w tym ból brzucha, niestrawność, owrzodzenie przełyku, zaburzenie połykania, wzdęcia i zarzucanie treści żołądkowej do przełyku (> 1%).

      Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

      W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane pochodzące z badań klinicznych oraz po dopuszczeniu produktu do obrotu.

      Nie zidentyfikowano dodatkowych działań niepożądanych skojarzenia alendronianu i cholekalcyferolu.

      W ramach systemu klasyfikacji układów i narządów działania wymieniono w następujących grupach częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000).

      Klasyfikacja układów i narządów

      Częstość występowania

      Działania niepożądane

      Zaburzenia układu immunologicznego

      Rzadko

      reakcje nadwrażliwości, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

      Rzadko

      objawowa hipokalcemia, często związana z czynnikami predysponującymi.§

      Zaburzenia układu nerwowego

      Często

      ból głowy, zawroty głowy†

      Niezbyt często

      zaburzenia smaku†

      Zaburzenia oka

      Niezbyt często

      zapalenie struktur oka (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie twardówki lub zapalenie nadtwardówki)

      Zaburzenia ucha i błędnika

      Często

      zawroty głowy†

      Bardzo rzadko

      martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane związane ze stosowaniem leków z grupy bisfosfonianów)

      Zaburzenia żołądka i jelit

      Często

      ból brzucha, niestrawność, zaparcia, biegunka, wzdęcia z oddawaniem gazów, owrzodzenie przełyku*, zaburzenia połykania*, wzdęcia, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku

      Niezbyt często

      nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie przełyku*, nadżerki przełyku*, smoliste stolce†

      Rzadko

      zwężenie przełyku*, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i gardła*, perforacje, wrzody i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego§

      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

      Często

      łysienie†, świąd†

      Niezbyt często

      wysypka, rumień

      Rzadko

      wysypka z nadwrażliwością na światło, ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡

      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

      Bardzo często

      bóle mięśniowo-szkieletowe (kości, mięśni lub stawów), czasami o ciężkim nasileniu†§

      Często

      obrzęk stawów†

      Rzadko

      martwica kości szczęki‡§; nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów)

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

      Często

      osłabienie†, obrzęki obwodowe†

      Niezbyt często

      przemijające objawy jak w reakcji ostrej fazy (bóle mięśniowe, złe samopoczucie i rzadko gorączka) są zazwyczaj związane z początkiem leczenia†

      §Patrz punkt 4.4

      †Częstość obserwowana w badaniach klinicznych była zbliżona w grupie placebo i w grupie przyjmującej produkt leczniczy.

      *Patrz punkty 4.2 i 4.4

      ‡To działanie niepożądane stwierdzono na podstawie obserwacji w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Rzadkie występowanie działania oszacowano w oparciu o wyniki stosownych badań klinicznych.

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

      Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

      Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

      tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

    9. Przedawkowanie

      10. Alendronian

      Objawy

      Przedawkowanie może spowodować hipokalcemię, hipofosfatemię i działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego, takie jak: niestrawność, zgaga, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka lub owrzodzenia.

      Postępowanie

      Nie ma specyficznych informacji dotyczących leczenia przedawkowania alendronianu. W przypadku przedawkowania produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord, w celu związania alendronianu należy podawać mleko lub leki zobojętniające. Ze względu na ryzyko podrażnienia przełyku nie należy wywoływać wymiotów, a pacjent powinien pozostać w pozycji pionowej.

      Cholekalcyferol

      Nie udokumentowano toksyczności witaminy D stosowanej podczas długotrwałej terapii w dawce mniejszej niż 10 000 j.m. na dobę u zdrowych osób dorosłych. Przeprowadzono badania kliniczne,

      w których podawano witaminę D3 w dawce 4000 j.m. na dobę zdrowym osobom dorosłym przez okres do 5 miesięcy. Zwiększone wydalanie wapnia w moczu i hiperkalcemia nie były związane

      z podawaniem witaminy D3.

  5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

      2. Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w leczeniu chorób kości, bisfosfoniany, połączenia Kod ATC: M05B B03

      Mechanizm działania

      Alendronian

      Alendronian sodu jest bisfosfonianem, który hamuje osteoklastyczną resorpcję kości, nie wpływając bezpośrednio na proces ich tworzenia. Badania przedkliniczne wskazują na preferencyjne wiązanie alendronianu w miejscach czynnej resorpcji tkanki kostnej. Aktywność osteoklastów zostaje zahamowana, podczas gdy ich migracja i przyłączanie do kości pozostają bez zmian. W czasie leczenia alendronianem dochodzi do tworzenia prawidłowej tkanki kostnej.

      Cholekalcyferol (witamina D3)

      Witamina D3 wytwarzana jest w skórze człowieka w wyniku przemiany 7-dehydrocholesterolu pod wpływem działania światła ultrafioletowego. W przypadku braku dostatecznej ekspozycji na światło słoneczne witamina D3 stanowi niezbędny składnik diety.

      Witamina D3 jest hydroksylowana w wątrobie do 25-hydroksycholekalcyferolu i tam magazynowana. W nerkach ulega przemianie do czynnej metabolicznie postaci 1,25-dihydroksycholekalcyferolu (kalcytriolu). Głównym działaniem 1,25-dihydroksycholekalcyferolu jest zwiększenie wchłaniania

      w jelitach, zarówno jonów wapniowych i fosforanowych, jak również regulacja stężenia wapnia w osoczu krwi, wydzielanie nerkowe wapnia i fosforanów, budowanie i resorpcja kości.

      Witamina D3 jest potrzebna do prawidłowego budowania kości. Niedobór witaminy D występuje, kiedy jest niedostateczna ekspozycja na światło słoneczne i niewłaściwe odżywianie. Niedobory te związane są z ujemnym bilansem wapnia, utratą masy kostnej i zwiększonym ryzykiem złamań kości. W poważnych przypadkach niedobór witaminy D powoduje nadczynność przytarczyc, niedobór fosforanów we krwi, osłabienie mięśni bliższych (proksymalnych) i rozmiękanie kości, dalsze zwiększenie ryzyka złamań u osób z osteoporozą. Uzupełnianie witaminy D zmniejsza takie ryzyko

      i jego konsekwencje.

      Osteoporoza jest definiowana jako choroba, w której gęstość mineralna kości (BMD) mierzona w kręgosłupie lub w kości udowej zmniejsza się o wartość 2,5 odchylenia standardowego (SD)

      w odniesieniu do wartości średniej przyjętej dla populacji osób młodych lub, gdy wystąpiły uprzednio

      złamania z powodu łamliwości kości, niezależnej od BMD. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

      Kwas alendronowy/Cholekalcyferol badania

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekacyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) na stężenie witaminy D wykazano w trwającym 15 tygodni, międzynarodowym badaniu z udziałem 682 kobiet z osteoporozą, po menopauzie (początkowe stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi: średnie, 56 nmol/l [22,3 ng/ml]; zakres, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/ml). Pacjentki

      otrzymywały mniejszą dawkę kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) (n=350) lub 70 mg alendronianu (n=332) raz na tydzień; zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 15 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe (26%) w grupie otrzymującej kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (56 nmol/l

      [23 ng/ml]), w porównaniu do grupy otrzymującej tylko alendronian (46 nmol/l [18,2 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 37,5 nmol/l [< 15 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 62,5% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 12% vs. 32%), w ciągu 15. tygodnia. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D (stężenie 25-hydroksykalcyferolu w surowicy krwi < 22,5 nmol/l [< 9 ng/ml]) otrzymujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) znacznie zmalał o 92% w porównaniu do pacjentek stosujących tylko alendronian (odpowiednio 1% vs. 13%). W badaniu tym, w grupie pacjentek przyjmujących kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=75) średnie stężenie 25-hydroksykalcyferolu u pacjentek z niedoborem witaminy D zwiększyło się w porównaniu do wartości początkowych (25- hydroksykalcyferol, 22,5 do 37,5 nmol/l [9 do < 15 ng/ml]) z 30 nmol/l (12,1 ng/ml) do 40 nmol/l (15,9 ng/ml) w 15. tygodniu a zmniejszyło się od 30 nmol/l (12,0 ng/ml) na początku badania do 26 nmol/l (10,4 ng/ml) w 15. tygodniu w grupie pacjentek przyjmujących tylko alendronian (n=70). W obydwu grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu.

      Wpływ mniejszej dawki kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (alendronian 70 mg/witamina D3 2800 j.m.) i dodatkowej dawki 2800 j.m. witaminy D3, co stanowi całkowitą dawkę 5600 j.m. raz na tydzień (ilość witaminy D3 w większej dawce produktu leczniczego Alendronic acid + Cholecalciferol Accord wykazano w trwającym 24 tygodnie, przedłużonym badaniu z udziałem 619 kobiet z osteoporozą, po menopauzie. Pacjentki w grupie witaminy D3 2800 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) (n=299) a pacjentki w grupie witaminy D3 5600 otrzymywały kwas alendronowy/cholekalcyferol (70 mg/2800 j.m.) i dodatkową dawkę 2800 j.m. witaminy D3 (n=309) raz na tydzień, zabroniono dodatkowego uzupełniania witaminy D. Po 24 tygodniach leczenia, średnie stężenia 25-hydroksykalcyferolu w surowicy były znacznie wyższe w grupie witaminy D3 5600 (69 nmol/l [27,6 ng/ml]), w porównaniu do grupy witaminy D3 2800 (64

      nmol/l [25,5 ng/ml]). Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 5,4% w grupie witaminy D3 2800 vs. 3,2% w grupie witaminy D3 5600 w ciągu 24 tygodni. Odsetek pacjentek z niedoborem witaminy D wynosił 0,3% w grupie witaminy D3 2800 w porównaniu do wartości zero w grupie witaminy D3 5600. W leczonych grupach nie było różnic pomiędzy średnim stężeniem wapnia, fosforanów lub ilością wapnia oznaczaną w 24-godzinnej zbiórce moczu. Odsetek

      pacjentek z nadmiernym wydalaniem wapnia z moczem nie różnił się w leczonych grupach pod koniec 24-tygodniowego okresu.

      Alendronian - badania

      Równoważność terapeutyczną alendronianu raz na tydzień 70 mg (n=519) oraz alendronianu w dawce 10 mg raz na dobę (n=370) wykazano w badaniu wieloośrodkowym trwającym jeden rok u kobiet

      po menopauzie z osteoporozą. Średnie zwiększenie BMD kręgosłupa w odcinku lędźwiowym w porównaniu z wartościami początkowymi po roku obserwacji wynosiło 5,1% (4,8% – 5,4%;

      przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej produkt leczniczy w dawce 70 mg raz w tygodniu oraz 5,4% (5,0% – 5,8%; przedział ufności 95%) w grupie przyjmującej 10 mg na dobę. Średnie zwiększenie wartości BMD w szyjce kości udowej wyniosło 2,3% i 2,9% oraz 2,9% i 3,1% w całym

      stawie biodrowym odpowiednio wśród chorych otrzymujących dawkę 70 mg raz na tydzień i 10 mg raz na dobę. W obu grupach badanych stwierdzono podobne zwiększenie BMD również w innych strukturach kośćca.

      Działanie alendronianu na masę kostną i występowanie złamań u kobiet po menopauzie wykazano

      w dwóch badaniach wstępnych o identycznych protokołach, w których wzięły udział 994 kobiety oraz w badaniu FIT (ang. Fracture Intervention Trial; n=6459).

      W badaniach wstępnych oceniających skuteczność, w których podawano alendronian w dawce 10 mg na dobę lub placebo zwiększenie BMD w stosunku do przyjmowanego placebo wyniosło 8,8%, 5,9% i 7,8% odpowiednio w kręgosłupie, szyjce kości udowej i krętarzu. Całkowita wartość BMD również zwiększyła się statystycznie znacząco. Liczba pacjentek, u których wystąpiło jedno lub więcej złamań kręgów była o 48% mniejsza w grupie pacjentek przyjmujących alendronian (3,2%) niż w grupie pacjentek otrzymujących placebo (6,2%). Podczas 2-letniego przedłużenia tych badań zaobserwowano kontynuację zwiększania wartości BMD w kręgosłupie i krętarzu, podczas gdy BMD całkowita

      i w kości szyjki udowej pozostała na tym samym poziomie.

      Badanie FIT składało się z 2 badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem alendronianu podawanego raz na dobę (5 mg na dobę przez 2 lata i 10 mg na dobę przez rok lub 2 lata dodatkowo):

      • FIT 1: badanie trwające 3 lata z udziałem 2027 pacjentek, które miały przynajmniej jedno złamanie kompresyjne kręgów. W badaniu tym alendronian przyjmowany raz na dobę zmniejszył występowanie jednego lub więcej nowych złamań kręgów o 47% (alendronian 7,9% vs. placebo 15%). Ponadto stwierdzono statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań kości udowej (1,1% vs. 2,2%; redukcja 51%).

      • FIT 2: badanie trwające 4 lata z udziałem 4432 pacjentek z małą masą kostną, ale bez przebytych złamań kręgów. W badaniu tym analiza wyników w grupie kobiet z osteoporozą (37% kobiet w badanej populacji spełniło kryteria osteoporozy) wykazała statystycznie znamienne zmniejszenie występowania złamań w obrębie kości udowej (alendronian

      1% vs. placebo 2,2%; redukcja 56%) oraz zmniejszenie występowania jednego lub więcej nowych złamań kręgów (odpowiednio 2,9% vs. 5,8%; redukcja 50%).

      Wyniki badań laboratoryjnych

      W badaniach klinicznych zaobserwowano bezobjawowe, o niewielkim nasileniu oraz przemijające zmniejszenie stężenia wapnia i fosforanów w surowicy, odpowiednio o około 18% i 10% u pacjentek przyjmujących alendronian w porównaniu z około 12% i 3% osób przyjmujących placebo. Jednak przypadki zmniejszenia stężenia wapnia w surowicy do < 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) i stężenia fosforanów do ≤ 2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) występowały równie często w obu grupach.

      Dzieci i młodzież

      Badania dotyczące stosowania alendronianu sodu przeprowadzono u niewielkiej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat z wrodzoną łamliwością kości. Wyniki są niewystarczające, aby stosować alendronian sodu u dzieci i młodzieży z wrodzoną łamliwością kości.

    2. Właściwości farmakokinetyczne

      3. Alendronian

      Wchłanianie

      W stosunku do porównawczej dawki dożylnej średnia dostępność biologiczna alendronianu

      w dawkach od 5 mg do 70 mg po podaniu doustnym u kobiet po nocnej przerwie w posiłkach, na dwie godziny przed standardowym śniadaniem wynosiła 0,64%. Dostępność biologiczna ulegała zmniejszeniu do 0,46% i 0,39%, jeśli podawano alendronian na godzinę lub pół godziny przed standardowym śniadaniem.

      W badaniach dotyczących leczenia osteoporozy alendronian był skuteczny, jeśli podawano go co najmniej 30 minut przed pierwszym posiłkiem lub napojem.

      Alendronian zawarty w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/2800 j.m.) w postaci tabletki złożonej oraz w produkcie leczniczym Alendronic acid + Cholecalciferol Accord (70 mg/5600 j.m.) w postaci tabletki złożonej jest biorównoważny do alendronianu w tabletce 70 mg.

      Dostępność biologiczna była bliska zeru, jeśli alendronian podawano jednocześnie ze standardowym śniadaniem lub do dwóch godzin po nim. Podawanie alendronianu jednocześnie z kawą lub sokiem pomarańczowym zmniejszało jego dostępność biologiczną mniej więcej o 60%.

      U osób zdrowych prednizon przyjmowany doustnie (20 mg trzy razy na dobę przez 5 dni) nie spowodował klinicznie znaczącej zmiany w dostępności biologicznej alendronianu po podaniu doustnym (średnie zwiększenie wahało się od 20% do 44%).

      Dystrybucja

      Badania na szczurach wykazały, że alendronian po podaniu dożylnym w dawce 1 mg/kg mc. początkowo przenika do tkanek miękkich, a następnie jest szybko redystrybuowany do kości lub wydalany w moczu. Średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi, z wyjątkiem kości, wynosi u ludzi co najmniej 28 litrów. Stężenia alendronianu w osoczu po podaniu doustnym dawek terapeutycznych są za małe, aby wykryć je za pomocą metod analitycznych (< 5 ng/ml). U ludzi produkt leczniczy wiąże się z białkami osocza w około 78%.

      Metabolizm

      Brak dowodów na to, że alendronian sodu jest metabolizowany u zwierząt lub u ludzi.

      Eliminacja

      Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki alendronianu znakowanego izotopem węgla [14C] w ciągu 72 godzin wydalane jest w moczu około 50% dawki izotopu, natomiast w kale wykrywana jest mała aktywność promieniotwórcza lub całkowity jej brak. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 10 mg klirens nerkowy alendronianu wynosił 71 ml/min, a wydalanie ustrojowe jest nie większe niż

      200 ml/min. W ciągu 6 godzin po podaniu dożylnym stężenie w osoczu zmniejszyło się o ponad 95%. Okres półtrwania u ludzi wynosi przypuszczalnie ponad 10 lat, co odzwierciedla uwalnianie alendronianu z kości. Alendronian w badaniach na szczurach nie był wydalany przez układy transportowe kwasów ani zasad w nerkach. Na tej podstawie przypuszcza się, że produkt leczniczy nie ma wpływu na wydalanie innych leków przez powyższe układy transportowe w organizmie człowieka.

      Cholekalcyferol

      Wchłanianie

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-120 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 296,4 ng●h/ml. Maksymalne średnie stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 5,9 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 12 godzin. Dostępność biologiczna 2800 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/2800 j.m. jest podobna do dostępności biologicznej 2800 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      U zdrowych dorosłych ochotników (kobiety i mężczyźni) po podaniu kwasu alendronowego/cholekalcyferolu 70 mg/5600 j.m., po nocnej przerwie i na dwie godziny przed posiłkiem, średnia powierzchnia pod krzywą surowica-stężenie-czas (AUC 0-80 h) witaminy D3 (nie uwzględniono endogennych stężeń witaminy D3) wynosiła 490,2 ng●h/ml. Maksymalne średnie

      stężenie w surowicy krwi (Cmax) witaminy D3 wynosiło 12,2 ng/ml, a mediana maksymalnego stężenia (Tmax) 10,6 godzin. Dostępność biologiczna 5600 j.m. witaminy D3 w połączeniu kwas alendronowy/cholekalcyferol jest podobna do dostępności biologicznej 5600 j.m. witaminy D3 podawanej oddzielnie.

      Dystrybucja

      Po wchłonięciu witamina D3 przenika do krwi jako część chylomikronów.

      Witamina D3 jest szybko przenoszona głównie do wątroby, gdzie jest hydroksylowana do

      25-hydroksycholekalcyferolu, głównej czynnej formy metabolicznej. Mniejsze ilości przenoszone są do tkanki tłuszczowej i mięśni, gdzie są przechowywane jako witamina D3 uwalniana później do układu krążenia. W układzie krążenia witamina D3 związana jest z białkiem wiążącym witaminę D.

      Metabolizm

      Witamina D3 jest szybko metabolizowana w wątrobie w reakcji hydroksylacji do

      25-hydroksycholekalcyferolu i następnie w nerkach do 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, który jest biologicznie czynnym metabolitem witaminy D. Dalsza hydroksylacja występuje przed wydalaniem. Niewielki procent witaminy D3 przed eliminacją ulega glukuronidacji.

      Eliminacja

      Po podaniu ochotnikom radioaktywnej witaminy D3 stwierdzono, że średnia aktywność promieniotwórcza w moczu po 48 godzinach wynosiła 2,4%, a średnia aktywność promieniotwórcza w kale po 4 dniach wynosiła 4,9%. W obu przypadkach aktywność promieniotwórcza dotyczyła niemal wyłącznie macierzystych metabolitów. Średni okres półtrwania witaminy D3 w surowicy

      po podaniu doustnym kwasu alendronowego/cholekalcyferolu (70 mg/2800 j.m.) wynosi w przybliżeniu 24 godziny.

      Zaburzenia czynności nerek

      Badania przedkliniczne wykazały, że alendronian, który nie jest odkładany w kościach jest szybko wydalany w moczu. W badaniach na zwierzętach, którym długotrwale podawano dożylnie łączną dawkę 35 mg/kg mc. nie stwierdzono nasycenia wychwytu alendronianu przez tkankę kostną.

      Wprawdzie nie ma odpowiednich danych klinicznych, jednak można przypuszczać, że podobnie jak u zwierząt, usuwanie alendronianu przez nerki może być zmniejszone u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u osób z zaburzeniami czynności nerek można spodziewać się nieco większego nagromadzenia alendronianu w kościach (patrz punkt 4.2).

    3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

      4. Nie przeprowadzano badań nieklinicznych połączenia alendronianu i cholekalcyferolu. Alendronian

      Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na szczurach wykazały, że leczenie alendronianem podczas ciąży było przyczyną utrudnienia porodów, co wiązało się z występowaniem hipokalcemii. Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania niepełnego kostnienia u płodów szczurów, którym podawano duże dawki alendronianu. Nie jest znane znaczenie tego zjawiska u ludzi.

      Cholekalcyferol

      W dawkach znacznie przewyższających zakres dawek leczniczych stosowanych u ludzi obserwowano szkodliwy wpływ na rozrodczość u zwierząt.

  6. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych

      2. Laktoza

      Celuloza mikrokrystaliczna (ph 102) Kroskarmeloza sodowa

      Magnezu stearynian

      Olej słonecznikowy, oczyszczony Butylohydroksytoluen (E 321) Żelatyna

      Sacharoza

      Skrobia kukurydziana Glinu magnezu krzemian

    2. Niezgodności farmaceutyczne

      3. Nie dotyczy.

    3. Okres ważności

      4. 2 lata

    4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

      5. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią.

    5. Rodzaj i zawartość opakowania

      6. Blistry PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowych pudełkach, zawierające 4 lub 12 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

    6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

      7. Bez szczególnych wymagań.

  7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    8. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

    02-677 Warszawa

  8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    9. Pozwolenie nr

  9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

    10. Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

  10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

Reklama:
Powiązane
Kategorie medyczne
Połączenia kwasu aledronowego i kolekalcyferolu
Rodzaj preparatu:
Ludzki
Inne produkty firmy:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Treści i materiały zawarte w tym serwisie mają charakter edukacyjno-informacyjny. Wydawca i redakcja serwisu nie ponosi odpowiedzialności za efekty ich zastosowania. Przed zastosowaniem porad i wskazówek zawartych w serwisie, należy bezwzględnie skonsultować się z lekarzem.

Treści zamieszczone w dziale Indeks leków nie mogą być podstawą do wysuwania jakichkolwiek roszczeń w stosunku do autorów i właściciela serwisu. Wszelkie osoby lub podmioty podejmujące ewentualnie jakiekolwiek decyzje w oparciu o informacje zamieszczone w dziale Indeks leków robią to wyłącznie na własną odpowiedzialność. Właściciel serwisu nie ponosi odpowiedzialności za efekty zastosowania w praktyce informacji umieszczonych w dziale Indeks leków.