CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Aprepitant Accord, 40 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 40 mg aprepitantu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda kapsułka zawiera 40 mg sacharozy oraz 0,00013 mmola (0,003 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka,twarda

Nieprzezroczyste kapsułki twarde rozmiar 4, z żółtym wieczkiem oraz białym korpusem z czarnym nadrukiem „40 mg”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Aprepitant Accord 40 mg wskazany jest w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po zabiegach chirurgicznych u osób dorosłych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Należy rozważyć wytyczne leczenia klinicznego w odniesieniu do potrzeby profilaktycznego leczenia nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych.

Zalecana dawka doustna produktu leczniczego Aprepitant Accord to pojedyncza dawka 40 mg podawana w ciągu 3 godzin przed wprowadzeniem znieczulenia ogólnego.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Płeć

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub

u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby

i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania aprepitantu (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aprepitant 40 mg u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 oraz 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Kapsułkę należy połykać w całości.

Produkt leczniczy Aprepitant Accord można przyjmować niezależnie od posiłków.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Accord u tych pacjentów (patrz punkt 5.2).

Interakcje związane z CYP3A4

Aprepitant Accord (40 mg) należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie pimozyd, terfenadynę, astemizol, cyzapryd lub pochodne alkaloidów sporyszu. Hamowanie izoenzymu 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) przez aprepitant mogłoby prowadzić do zwiększenia stężeń tych substancji czynnych w osoczu, powodując potencjalnie ciężkie działania niepożądane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Accord może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W trakcie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Accord oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Accord należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5).

W celu uzyskania innych informacji w odniesieniu do możliwych interakcji aprepitantu w większych lub wielokrotnych dawkach, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego Aprepitant Accord 80 mg, kapsułki twarde i Aprepitant Accord 125 mg, kapsułki twarde.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Aprepitant Accord zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Produkt leczniczy Aprepitant Accord zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w kapsułce, to oznacza, że zasadniczo uznaje się go za ”wolny od sodu”.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Aprepitant jest substratem i zależnym od dawki inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia pojedyncza dawka 40 mg aprepitantu zalecana

w zapobieganiu nudnościom i wymiotom po zabiegach chirurgicznych słabo hamuje aktywność CYP3A4. Po zakończeniu leczenia aprepitant przejściowo łagodnie indukuje aktywność CYP2C9, CYP3A4 oraz proces glukuronidacji. Badano aprepitant stosowany w większych dawkach. Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV, chemotherapy induced nausea and vomiting) aprepitant podawany w 3-dniowym schemacie 125 mg/80 mg jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Inhibicja CYP3A4

Jako słaby inhibitor CYP3A4 aprepitant (40 mg) może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie podawanych doustnie substancji czynnych, które są metabolizowane przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 1,5-krotnie po podaniu pojedynczej dawki 40 mg aprepitantu; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Aprepitant Accord 40 mg u pacjentów przyjmujących pimozyd, terfenadynę, astemizol, cyzapryd lub pochodne alkaloidów sporyszu. Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant mogłoby spowodować zwiększenie stężenia tych substancji czynnych w osoczu, powodując potencjalnie ciężkie reakcje.

Kortykosteroidy

Deksametazon: aprepitant podawany w pojedynczej dawce 40 mg jednocześnie z pojedynczą, doustną dawką 20 mg deksametazonu zwiększał 1,45-krotnie AUC deksametazonu. Nie zaleca się dostosowywania dawki.

Metyloprednizolon: Chociaż nie badano jednoczesnego podawania metyloprednizolonu z pojedynczą dawką 40 mg aprepitantu, aprepitant w pojedynczej dawce 40 mg słabo hamuje aktywność CYP3A4 i nie jest spodziewana zmiana stężeń metyloprednizolonu w osoczu w stopniu znaczącym klinicznie. Z tego względu nie zaleca się dostosowywania dawki.

Midazolam

Aprepitant podawany w pojedynczej dawce 40 mg jednocześnie z midazolamem w pojedynczej doustnej dawce 2 mg zwiększał 1,2-krotnie AUC midazolamu podanego doustnie; wpływ ten nie został uznany za ważny klinicznie.

Pobudzenie aktywności

Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidacji aprepitant może zmniejszać stężenia osoczowe substratów usuwanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. W przypadku substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające,

a maksymalny efekt osiągany jest po 3-5 dniach. Efekt ten może utrzymywać się przez kilka dni

i należy się spodziewać, że po upływie 2 tygodni od zakończenia leczenia aprepitantem nie jest już klinicznie istotny. Brak danych dotyczących wpływu CYP2C8 i CYP2C19.

Stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Accord jednocześnie z substancjami czynnymi, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9 (np. fenytoiną, warfaryną), może wiązać się ze zmniejszeniem stężeń osoczowych tych substancji czynnych. Na podstawie badań dotyczących interakcji z tolbutamidem i doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wykazano, że ogólna ekspozycja

na jednocześnie stosowane substancje czynne metabolizowane przez CYP2C9 lub CYP3A4 może być zmniejszona nawet o 15-30%.

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona w czasie stosowania i przez 28 dni od zakończenia przyjmowania produktu leczniczego Aprepitant Accord. W trakcie leczenia produktem leczniczym Aprepitant Accord i przez 2 miesiące od podania ostatniej dawki leku należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji.

Antagoniści 5-HT3

W badaniach klinicznych dotyczących interakcji aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu).

Wpływ innych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne aprepitantu

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Aprepitant Accord z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że jednoczesne stosowanie spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu (patrz punkt 4.4).

Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Accord z substancjami czynnymi silnie pobudzającymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne podawanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu

w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu leczniczego Aprepitant Accord.

Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Aprepitant Accord i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Ketokonazol

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dniu 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie.

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dniu 14-dniowego schematu stosowania 600 mg na dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni okres półtrwania w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania i w ciągu 28 dni po podaniu produktu leczniczego Aprepitant Accord może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu leczniczego Aprepitant Accord oraz przez 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Aprepitant Accord należy stosować dodatkowo alternatywne niehormonalne metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Ciąża

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Produktu leczniczego Aprepitant Accord nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne.

Karmienie piersią

Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka ludzkiego; z tego względu nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu

leczniczego Aprepitant Accord.

Płodność

W badaniach dotyczących wpływu na płodność nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników (patrz punkt 5.3).

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Aprepitant Accord może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po przyjęciu produktu leczniczego Aprepitant Accord mogą wystąpić zawroty głowy i zmęczenie (patrz punkt 4.8).

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Profil bezpieczeństwa aprepitantu określono u około 6500 dorosłych.

Działania niepożądane zaobserwowano u około 4% dorosłych leczonych aprepitantem w dawce 40 mg w porównaniu z około 6% pacjentów otrzymujących 4 mg ondansetronu dożylnie. W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych otrzymujących znieczulenie ogólne 564 pacjentom podano doustnie 40 mg aprepitantu, a 538 pacjentom podano 4 mg ondansetronu dożylnie. Większość działań niepożądanych zgłaszanych w tych badaniach klinicznych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.

Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym, obserwowanym z większą częstością u dorosłych leczonych aprepitantem w dawce 40 mg (1,1%) w porównaniu z ondansetronem (1,0%) było zwiększenie aktywności AlAT.

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

W badaniach dotyczących występowania nudności i wymiotów po zabiegach chirurgicznych (ang. PONV, postoperative nausea and vomiting) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane występujące z większą

częstością u dorosłych pacjentów leczonych aprepitantem niż w przypadku stosowania ondansetronu:

Częstości określane są jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość
Zaburzenia układu immunologicznego	reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne	nieznana
Zaburzenia psychiczne	bezsenność	niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego	zaburzenie wymowy, niedoczulica, zaburzenia czucia	niezbyt często
Zaburzenia oka	zwężenie źrenicy, zmniejszenie	niezbyt często

	ostrości widzenia
Zaburzenia serca	bradykardia	niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	duszność, świszczący oddech	niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	ból w nadbrzuszu, nieprawidłowe dźwięki w jelitach, suchość jamy ustnej, nudności, dolegliwości żołądkowe, zaparcie*, niedrożność przepuszczająca*	niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	świąd, wysypka, pokrzywka, zespół Stevensa- Johnsona/toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka	nieznana
Badania diagnostyczne	zwiększenie aktywności AlAT	często

*Zgłaszano u pacjentów przyjmujących większe dawki aprepitantu.

Opis wybranych działań niepożądanych

U dorosłych leczonych aprepitantem w schemacie (125 mg/80 mg) podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty (ang. CINV) obserwowano dodatkowe działania niepożądane występujące z większą częstością niż w przypadku standardowego leczenia: wzdęcie brzucha, ból brzucha, trądzik, niedokrwistość, niepokój, zwiększenie aktywności AspAT, osłabienie, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, obniżenie stężenia sodu we krwi, drożdżyca, zaburzenia sercowonaczyniowe, dolegliwości w obrębie klatki piersiowej, zaburzenia funkcji poznawczych, zapalenie spojówek, kaszel, zmniejszenie łaknienia, dezorientacja, zawroty głowy, perforujący wrzód dwunastnicy, zaburzenie smaku, niestrawność, utrudnione oddawanie moczu, kwaśne odbijanie, euforia, twarde stolce, zmęczenie, gorączka neutropeniczna, wzdęcie z oddawaniem gazów, zaburzenia chodu, refluks żołądkowo-przełykowy, obecność glukozy w moczu, czkawka, uderzenia gorąca, nadmierne pocenie się, letarg, złe samopoczucie, skurcz mięśni, słabość mięśni, nudności*, zapalenie okrężnicy w przebiegu neutropenii, zmniejszenie liczby neutrofili, obrzęk, ból jamy ustnej i gardła, kołatanie serca, nadwrażliwość na światło, częstomocz, nadmierne pragnienie, spływanie wydzieliny po tylnej stronie gardła, swędząca wysypka, obecność krwinek czerwonych w moczu, łojotok, uszkodzenie skóry, kichanie, senność, zakażenie gronkowcowe, zapalenie jamy ustnej, podrażnienie gardła, szum w uszach, wzmożone wydalanie moczu, wymioty*, spadek masy ciała.

* Nudności i wymioty stanowiły parametry skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniu chemioterapią i zgłaszane były jako działania niepożądane dopiero po tym okresie.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.

9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Aprepitant Accord i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne.

Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializę.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwymiotne i przeciw nudnościom; inne leki przeciwwymiotne

Kod ATC: A04AD02

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK1) substancji P.

W 2 wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy III z udziałem dorosłych, z randomizacją, podwójnie ślepą próbą i równoległą grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie porównawcze, aprepitant porównano z ondansetronem pod względem zapobiegania nudnościom i wymiotom (ang. PONV) u 1658 pacjentów poddanych otwartej operacji jamy brzusznej. Większość dorosłych stanowiły kobiety (> 90%), głównie poddane operacji ginekologicznej. Pacjenci zostali losowo przypisani do grupy otrzymującej 40 mg aprepitantu, 125 mg aprepitantu lub 4 mg ondansetronu.

Aprepitant podawano doustnie z 50 ml wody 1 do 3 godzin przed znieczuleniem. Ondansetron podawano dożylnie bezpośrednio przed znieczuleniem. Działanie przeciwwymiotne aprepitantu oceniano w okresie 0 do 48 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.

Wyniki pokazują, że u większego odsetka dorosłych po zabiegu chirurgicznym wystąpiła odpowiedź całkowita (brak wymiotów i brak stosowania leków „w razie potrzeby”) po podaniu 40 mg aprepitantu niż po 4 mg ondansetronu (dolna granica CI wynosi 0,0, co wskazuje na graniczną istotność), opisano to w Tabeli 1.

Tabela 1

Odsetek dorosłych po operacji, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, z podziałem na grupy leczenia

Łączne wyniki z 2 badań III fazy

	Aprepitant 40 mg doustnie (N=541)		Ondansetron 4 mg dożylnie (N=526)		Różnica w punktach procentowych (%) § i 95% CI #
	n/m	(%)	n/m	(%)	%	95% C.I.
Odpowiedź całkowita (0-24 godziny)†	298/541	(55,1)	258/526	(49,0)	5,9	(0,0; 11,8)

† Odpowiedź całkowita: brak wymiotów i bez stosowania leków „w razie potrzeby”

§ Różnica (%) obliczona jako: aprepitant 40 mg minus ondansetron 4 mg

# Różnica (%) i 95% CI obliczono przy użyciu stratyfikowanej metody Miettinena-Nurminena z zastosowaniem wag Cochrana-Mantela-Haenszela

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia wymiotów w okresie 0 do 24 godzin podczas stosowania 40 mg

aprepitantu w porównaniu z 4 mg ondansetronu wynosiło 53,3% (95% CI: 35,3 do 66,3) w analizie wykluczającej pacjentów w momencie zastosowania leczenia ratunkowego.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność badawczą aprepitantu oceniano w badaniu klinicznym fazy I (n=50) z zastosowaniem 40 mg proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Odsetek pacjentów zgłaszających brak wymiotów w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji był podobny u pacjentów otrzymujących aprepitant w porównaniu do ondansetronu. Nie stwierdzono nowych

danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania. Jednakże dane uzyskane w tym niewielkim badaniu nie umożliwiają określenia optymalnego schematu dawkowania. Obecnie trwają dalsze badania, oceniające stosowanie aprepitantu u dzieci i młodzieży (informacje dotyczące stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

2. Właściwości farmakokinetyczne

Aprepitant charakteryzuje się farmakokinetyką nieliniową. Zarówno klirens, jak i bezwzględna dostępność biologiczna zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawki.

Wchłanianie

Średnia bezwzględna biodostępność aprepitantu po podaniu doustnym wynosi 67% dla kapsułek 80 mg oraz 59% dla kapsułek 125 mg. Średnie maksymalne stężenie aprepitantu w osoczu (Cmax) występowało po około 4 godzinach (tmax).

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 40 mg aprepitantu na czczo, AUC0-∞ (średnia ± odchylenie standardowe) wynosiło 8,0 ± 2,1 μg ●godz./ml oraz Cmax wynosiło 0,7 ± 0,24 μg/ml. Mediana tmax wynosiła 3,0 godziny.

Jednoczesne podanie dawki 40 mg ze standardowym śniadaniem zmniejszało Cmax aprepitantu o 18%, lecz nie wpływało na AUC. Nie jest to uznane za ważne klinicznie.

Dystrybucja

Aprepitant w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, średnio w 97%. Średnia geometryczna pozornej objętości dystrybucji w stanie równowagi (Vdss) wynosi u ludzi około 66 litrów.

Metabolizm

Aprepitant jest w znacznym stopniu metabolizowany. U zdrowych młodych osób dorosłych aprepitant stanowi około 19% aktywności promieniotwórczej w osoczu w okresie 72 godzin po wstrzyknięciu pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu, co oznacza, że w osoczu występuje dużo metabolitów. W osoczu krwi ludzkiej zidentyfikowano dwanaście metabolitów aprepitantu. Metabolizm aprepitantu w znacznym stopniu następuje poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych a metabolity, które powstają, mają słabe działanie farmakologiczne. W badaniach in vitro z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej stwierdzono, że aprepitant jest metabolizowany głównie z udziałem CYP3A4 i w mniejszym stopniu przez CYP1A2 oraz CYP2C19.

Eliminacja

Aprepitant nie jest wydalany w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w moczu oraz poprzez wydzielanie z żółcią do stolca. Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu, prekursora leku aprepitantu, osobom zdrowym 57% aktywności promieniotwórczej stwierdzano w moczu, a 45% w stolcu.

Klirens osoczowy aprepitantu zależy od dawki; przy zwiększeniu dawki zmniejsza się i w zakresie dawek terapeutycznych wynosi około 60 do 72 ml/min. Okres półtrwania w fazie końcowej wynosi

około 9 godzin po podaniu pojedynczej dawki 40 mg.

Farmakokinetyka w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku: Po podaniu doustnym dawki pojedynczej 125 mg aprepitantu w 1. dniu oraz 80 mg raz na dobę w dniach 2. do 5., AUC0-24godz. aprepitantu było o 21% większe w 1. dniu oraz o 36% większe w 5. dniu u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Cmax było o 10% większe w 1. dniu oraz o 24% większe w 5. dniu u pacjentów

w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi osobami dorosłymi. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Accord u pacjentów w podeszłym wieku.

Płeć: Po podaniu doustnym aprepitantu w dawce pojedynczej 125 mg Cmax jest o 16% większe

u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu u kobiet jest o 25% mniejszy w porównaniu z mężczyznami, a tmax występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Uznano, że różnice te nie są znamienne klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Accord w zależności od płci.

Zaburzenie czynności wątroby: Łagodne zaburzenie czynności wątroby (klasa A wg Child-Pugh) nie wpływa na parametry farmakokinetyczne aprepitantu w stopniu istotnym klinicznie. Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.

Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągać wniosków na temat wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) na parametry farmakokinetyczne aprepitantu. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh).

Zaburzenia czynności nerek: Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

< 30 ml/min.) oraz pacjentom ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD, ang. end stage renal disease), wymagającym hemodializy, podawano aprepitant w dawce pojedynczej 240 mg.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, AUC0-∞ całkowitej puli aprepitantu (w formie niezwiązanej oraz związanej z białkami) zmniejszyło się o 21%, a Cmax zmniejszyło się o 32%,

w porównaniu z osobami zdrowymi. U poddawanych hemodializie pacjentów z ESRD AUC0-∞ całej puli aprepitantu było zmniejszone o 42%, a Cmax było zmniejszone o 32%. Ze względu

na umiarkowane zmniejszenie stopnia wiązania się aprepitantu z białkami u pacjentów z chorobami nerek, AUC aprepitantu niezwiązanego, czynnego farmakodynamicznie nie było znamiennie różne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu z osobami zdrowymi. Hemodializa przeprowadzona po 4 lub 48 godzinach po przyjęciu dawki leku nie miała znamiennego wpływu

na parametry farmakokinetyczne aprepitantu; w dializacie stwierdzano poniżej 0,2% dawki leku.

Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Aprepitant Accord u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ani u pacjentów z ESRD poddawanych hemodializie.

Dzieci i młodzież: W badaniu z zastosowaniem proszku do sporządzania zawiesiny doustnej, po podaniu pojedynczej dawki 40 mg aprepitantu młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) średnia wartość AUC0-48godz wynosiła 6 μg/ml; mediana stężenia maksymalnego w osoczu (Cmax) wynosiła około 0,5 μg/ml i występowała po około 4 godzinach. Po podawaniu dawek dostosowanych do powierzchni ciała pacjentom w wieku od 6 miesięcy do poniżej 12 lat średnia wartość AUC0-48godz wynosiła powyżej 4 μg/ml, a średnie Cmax powyżej 0,5 μg/ml występowało po około 3 godzinach.

Związek pomiędzy stężeniem leku a jego działaniem

Przeprowadzono badania metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET, ang. positron emission tomography) z zastosowaniem znacznika swoiście wiążącego się z receptorem NK1. W badaniach tych uczestniczyli młodzi zdrowi mężczyźni. Wykazano, że aprepitant przenika do mózgu i łączy się z receptorami NK1 w sposób zależny od dawki oraz od stężenia leku w osoczu. Stwierdzono, że stężenia aprepitantu w osoczu, które występują po zastosowaniu 3-dniowego schematu leczenia produktem

leczniczym Aprepitant Accord powodują, że ponad 95% receptorów NK1 w mózgu jest zajętych.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy zauważyć, że narażenie układowe u dorosłych samców szczurów było mniejsze niż narażenie u ludzi po dawce 40 mg. Nie jest więc możliwa właściwa ocena wpływu na płodność szczurów płci męskiej. Jednakże w trwającym 9 miesięcy badaniu przeprowadzonym

u psów nie zaobserwowano zmian masy narządów ani zmian patomorfologicznych w obrębie narządów rozrodczych przy ogólnym narażeniu przekraczającym 35-krotnie narażenia terapeutyczne u ludzi w dawce 40 mg. Chociaż podczas narażenia dorosłych samic zwierząt 3,5- do 4-krotnie wyższego od narażenia terapeutycznego u ludzi podczas stosowania dawki 40 mg, nie stwierdzono niekorzystnego wpływu w badaniach nad reprodukcją, potencjalny wpływ zmian w regulacji neurokininowej na rozrodczość jest nieznany.

W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na szczurach od 10. do 63. dnia po urodzeniu, aprepitant w dawce od 250 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samic powodował przedwczesne otwarcie pochwy, oraz w dawce od 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę u samców opóźnienie w separacji napletka. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono zależnego od leczenia wpływu na kojarzenie się zwierząt w pary, płodność, przeżywalność zarodków/płodów ani zmian patologicznych w narządach rozrodczych. W badaniu toksyczności u młodych, prowadzonym na psach od 14. do 42. dnia po urodzeniu, obserwowano zmniejszenie masy jąder oraz wielkości komórek Leydiga u samców po podawaniu 6 mg/kg mc. na dobę, a także zwiększenie masy macicy, przerost macicy i szyjki macicy, oraz obrzęk tkanek pochwy u samic po podawaniu dawek od

4 mg/kg mc. na dobę. Nie stwierdzono granic narażenia o znaczeniu klinicznym dla aprepitantu.

W leczeniu krótkotrwałym zgodnym z zalecanym schematem dawkowania jest mało prawdopodobne, aby dane te miały znaczenie kliniczne.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Hypromeloza 2910

Poloksamer 407 Sacharoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Osłonka kapsułki

Żelatyna

Sodu laurylosiarczan Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tusz do nadruku Szelak

Żelaza tlenek czarny (E 172) Glikol propylenowy

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

30 miesięcy

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Produkt leczniczy Aprepitant Accord pakowany jest w blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Dostępne wielkości opakowań produktu Aprepitant Accord 40 mg kapsułki twarde: 1 blister po jednej kapsułce 40 mg

5 blistrów po jednej kapsułce 40 mg

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Taśmowa 7

02-677 Warszawa

8. NUMERY POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO