ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Midazolam SUN, 1 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce Midazolam SUN, 2 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Midazolam SUN, 1 mg/ml:

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 1 mg midazolamu. Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 ml zawiera 50 mg midazolamu.

Midazolam SUN, 2 mg/ml:

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji zawiera 2 mg midazolamu.

Każda ampułko-strzykawka o pojemności 50 ml zawiera 100 mg midazolamu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ampułko-strzykawka o pojemności 50 ml zawiera 157,36 mg (6,84 mmol) sodu. W każdym mililitrze znajduje się 3,15 mg (0,14 mmol) sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych - patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań/ do infuzji

Przezroczysty, bezbarwny i lepki roztwór, o wartości pH od 2,9 do 3,7 i osmolalności wynoszącej od 230 do 290 mOsm/kg.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Midazolam jest krótko działającym produktem leczniczym wywołującym sen, wskazanym do stosowania u dorosłych w celu wywołania sedacji u chorych hospitalizowanych na oddziałach intensywnej opieki medycznej.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Midazolam powinien być podawany wyłącznie przez doświadczonych lekarzy w warunkach

zapewniających pełne wyposażenie do monitorowania i podtrzymywania funkcji oddechowej oraz czynności układu sercowo-naczyniowego i przez osoby specjalnie przeszkolone w rozpoznawaniu i leczeniu przewidywanych działań niepożądanych, w tym w prowadzeniu resuscytacji krążeniowo- oddechowej.

Standardowe dawkowanie

Midazolam jest silnie działającą substancją aktywną, którą należy podawać powoli i stopniowo. Zaleca się stopniowe podawanie midazolamu, aby bezpiecznie osiągnąć pożądany stopień sedacji, w zależności od klinicznych potrzeb, stanu zdrowia, wieku pacjenta oraz innych jednocześnie podawanych leków.

Podczas określania dawki u osób w wieku od 60 lat, osłabionych lub przewlekle chorych, należy wziąć pod uwagę czynniki ryzyka specyficzne dla każdego pacjenta. Standardowe dawkowanie oraz dodatkowe szczegóły podano w tabeli:

Wskazanie do stosowania	Dorośli
Wywołanie sedacji u chorych na oddziale intensywnej opieki medycznej	Podanie dożylne Dawka nasycająca: 0,03-0,3 mg/kg mc. po 1 - 2,5 mg Dawka podtrzymująca: 0,03-0,2 mg/kg mc./h

Sedacja u chorych w oddziałach intensywnej opieki medycznej

Pożądany stopień sedacji osiąga się stopniowo zwiększając dawkę midazolamu, a następnie podając produkt leczniczy w ciągłym wlewie dożylnym, zależnie od potrzeb klinicznych, stanu fizycznego pacjenta, wieku i jednocześnie przyjmowanych innych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5).

Dorośli

Dawka nasycająca w podaniu dożylnym:

Od 0,03 mg/kg mc. do 0,3 mg/kg mc. midazolamu podawane powoli, zwiększane w kolejnych wstrzyknięciach. Każdą dawkę od 1 mg do 2,5 mg należy podawać w okresie od 20 do 30 sekund, z zachowaniem 2 - minutowej przerwy między kolejnymi wstrzyknięciami.

W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę nasycającą należy zmniejszyć lub pominąć.

Jeśli midazolam jest podawany z silnie działającymi produktami przeciwbólowymi, leki te powinny być podane w pierwszej kolejności, aby bezpiecznie dostosować uspokajające działanie midazolamu w

zależności od nasilenia sedacji spowodowanej lekiem przeciwbólowym.

Dawka podtrzymująca podawana dożylnie:

Dawki mogą wynosić od 0,03 mg/kg mc./h do 0,2 mg/kg mc./h

W przypadku pacjentów z hipowolemią, zwężeniem naczyń krwionośnych lub hipotermią dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć. Poziom sedacji powinien być regularnie oceniany.

W czasie długotrwałej sedacji, może rozwinąć się tolerancja – wówczas może być konieczne zwiększenie dawki. Produkt leczniczy Midazolam SUN o mocy 2 mg/ml należy stosować, jeśli wymagane jest podanie większych dawek.

Rozpoczynając wlew z midazolamem u pacjentów z zaburzoną czynnością układu krążenia należy stopniowo zwiększać podawaną dawkę produktu leczniczego i kontrolować stopień niestabilności hemodynamicznej pacjenta, np. spadek ciśnienia krwi.

Tacy pacjenci są również podatni na wystąpienie depresji oddechowej spowodowanej przez midazolam i wymagają szczególnej kontroli ich czynności oddechowych i wysycenia krwi tlenem.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min.) farmakokinetyka niezwiązanego midazolamu po jednokrotnym podaniu dożylnym jest podobna do odnotowywanej u zdrowych ochotników. Jednak w przypadku długotrwałego wlewu u pacjentów w

oddziałach intensywnej opieki medycznej działanie sedatywne w populacji pacjentów z niewydolnością nerek było bardziej nasilone najprawdopodobniej z powodu kumulacji glukuronidu

α - hydroksymidazolamu.

Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) otrzymujących midazolam w celu wprowadzenia do znieczulenia ogólnego.

Zaburzenia czynności wątroby: Zaburzenia czynności wątroby zmniejszają klirens midazolamu podanego dożylnie zwiększając końcowy okres półtrwania. Dlatego jego działanie kliniczne może być silniejsze i wydłużone. W takim przypadku dawkę midazolamu należy zmniejszyć oraz właściwie monitorować

czynności życiowe pacjenta (Patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania midazolamu u dzieci ze względu na całkowitą zawartość midazolamu w ampułko-strzykawce.

Sposób podawania

Midazolam SUN jest przeznaczony do podawania dożylnie.

Przed podaniem należy obejrzeć roztwór. Należy stosować wyłącznie roztwory niezawierające widocznych cząstek stałych.

Jedna ampułko-strzykawka może być użyta wyłącznie dla jednego pacjenta.

W przypadku stosowania produktu Midazolam SUN do podtrzymania znieczulenia zaleca się zawsze użycie takich aparatów, jak pompy strzykawkowe lub wolumetryczne pompy infuzyjne, w celu kontroli szybkości infuzji.

W przypadku stosowania ampułko-strzykawki przy użyciu pompy strzykawkowej należy zapewnić właściwe dopasowanie sprzętu. Pompa powinna mieć przede wszystkim konstrukcję zapobiegającą efektowi syfonowemu i być wyposażona w alarm blokady.

Użytkownik musi zapoznać się z instrukcją używania pompy infuzyjnej oraz informacjami zamieszczonymi na opakowaniu zewnętrznym i bezpośrednim strzykawki.

3. Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

• stosowanie do sedacji przy zachowaniu świadomości pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową lub ostrą depresją oddechową.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zgłaszano ciężkie działania niepożądane ze strony układu krążenia i układu oddechowego. Obejmowały one: depresję oddechową, bezdech, zatrzymanie oddychania i (lub) zatrzymanie akcji serca.

Prawdopodobieństwo wystąpienia tych zagrażających życiu działań niepożądanych jest znacznie większe, kiedy wstrzyknięcie następuje zbyt szybko lub podano dużą dawkę (patrz punkt 4.8).

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grup wysokiego ryzyka:

• pacjentom w wieku powyżej 60 lat

• pacjentom przewlekle chorym lub osłabionym, np:

  • pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową,

  • pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca.

Pacjentom z grup wysokiego ryzyka podaje się mniejsze dawki (patrz punkt 4.2) i należy nieprzerwanie monitorować u nich wczesne zmiany czynności życiowych.

Należy zachować szczególną ostrożność w czasie stosowania midazolamu u pacjentów z miastenią (Myasthenia gravis).

Tolerancja

Zgłaszano przypadki mniejszej skuteczności produktu, gdy stosowano go w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów na oddziałach intensywnej opieki medycznej (OIOM).

Uzależnienie

W czasie stosowania midazolamu w celu utrzymania długotrwałej sedacji u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej, należy wziąć pod uwagę możliwość fizycznego uzależnienia się pacjenta od midazolamu. Ryzyko uzależnienia rośnie wraz ze zwiększaniem dawki i długością okresu

leczenia; jest również większe u pacjentów, którzy w przeszłości nadużywali alkoholu i (lub) narkotyków (patrz punkt 4.8).

Objawy odstawienia

Podczas długotrwałego leczenia midazolamem u pacjentów przebywających na oddziale intensywnej opieki medycznej może rozwinąć się fizyczne uzależnienie. Z tego względu nagłemu przerwaniu terapii mogą towarzyszyć objawy odstawienia. Mogą wystąpić: bóle głowy, ból mięśni, lęk, napięcie, niepokój, splątanie, rozdrażnienie, nawrót bezsenności, wahania nastroju, omamy i drgawki. Ryzyko wystąpienia objawów odstawienia jest większe po nagłym przerwaniu leczenia, dlatego zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki.

Niepamięć

Midazolam powoduje niepamięć następczą (działanie to jest często bardzo pożądane w takich sytuacjach, jak okres przed zabiegami chirurgicznymi i procedurami diagnostycznymi oraz w czasie ich trwania), a długość utrzymywania się objawu jest bezpośrednio związana z podaną dawką. Długotrwała niepamięć może stanowić problem u pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy po zabiegu mają opuścić placówkę opieki zdrowotnej. Po pozajelitowym podaniu midazolamu pacjenci powinni być zwalniani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko w towarzystwie opiekuna.

Reakcje paradoksalne

Po podaniu midazolamu zgłaszano występowanie reakcji paradoksalnych, takich jak pobudzenie, ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni), nadpobudliwość, wrogość, napady gniewu, agresji, zdenerwowanie i ataki fizyczne. Reakcje te mogą wystąpić po podaniu dużych dawek i (lub) kiedy produkt wstrzyknięto szybko. Najczęstsze występowanie takich reakcji zgłaszano u osób w podeszłym wieku.

Zmiana w procesie eliminacji midazolamu

Eliminacja midazolamu może zmieniać się u pacjentów otrzymujących związki hamujące lub indukujące aktywność CYP3A4 i może wystąpić konieczność odpowiedniej modyfikacji dawki midazolamu (patrz punkt 4.5).

Proces eliminacji midazolamu z organizmu może być również opóźniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub małą pojemnością minutową serca (patrz punkt 5.2).

Jednoczesne stosowanie alkoholu i (lub) środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego

Należy unikać stosowania midazolamu jednocześnie z alkoholem i (lub) środkami powodującymi depresję OUN, ponieważ może to spowodować nasilenie działania midazolamu z możliwą ciężką sedacją lub znaczącą klinicznie depresją układu oddechowego (patrz punkt 4.5).

Uzależnienie od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie

Należy unikać stosowania midazolamu oraz innych benzodiazepin u pacjentów nadużywających w przeszłości alkoholu lub substancji psychoaktywnych.

Kryteria wypisania pacjenta z zakładu opieki zdrowotnej

Po podaniu midazolamu pacjenci powinni być wypisywani ze szpitala lub innego zakładu opieki zdrowotnej tylko, gdy tak zaleci lekarz i wyłącznie w towarzystwie opiekuna. Zalecane jest, aby w drodze do domu pacjent przebywał z tą osobą.

Jedna ampułko-strzykawka produktu leczniczego Midazolam SUN zawiera 6,84 mmol (czyli 157,36 mg) sodu, co odpowiada 7,9% wartości maksymalnego dobowego spożycia sodu zalecanego przez Światową Organizację Zdrowia dla osób dorosłych wynoszącego 2 g.

Midazolam SUN nie jest przeznaczony do stosowania doustnego.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Midazolam jest metabolizowany przez enzym CYP3A4. Inhibitory i induktory CYP3A mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie midazolamu w osoczu, a zatem i wpływać na jego działanie, w takich przypadkach wymagana jest odpowiednia modyfikacja dawki.

Interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami lub induktorami CYP3A4 są silniej wyrażone w przypadku midazolamu przyjmowanego doustnie w porównaniu z midazolamem podawanym dożylnie, zwłaszcza że CYP3A4 znajduje się także w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Różnice w sile działania są spowodowane tym, że w przypadku drogi doustnej dochodzi do zmiany zarówno klirensu, jak i dostępności, natomiast w przypadku drogi pozajelitowej dochodzi jedynie do zmiany klirensu ogólnoustrojowego.

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne w wyniku zahamowania aktywności CYP3A4 będzie niewielkie, podczas gdy czas działania leku może być wydłużony. Jednak w przypadku długotrwałego podawania midazolamu nastąpi zarówno nasilenie działania jak i wydłużenie okresu zahamowania aktywności CYP3A4.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu zmian aktywności CYP3A4 na farmakokinetykę midazolamu po podaniu doodbytniczym i domięśniowym, jednak można przewidywać, że z powodu ominięcia przewodu pokarmowego interakcje będą mniej nasilone po podaniu doodbytniczym w porównaniu z drogą doustną. Natomiast po podaniu domięśniowym zmiana aktywności CYP3A4 nie

powinna różnić się znacząco od obserwowanej po zastosowania midazolamu we wstrzyknięciach dożylnych.

Zaleca się zatem uważną kontrolę działania klinicznego i czynności życiowych pacjenta w czasie stosowania midazolamu, mając na uwadze możliwość nasilenia i wydłużenia czasu działania przy jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4, w tym nawet jednokrotnie. Podanie midazolamu, zwłaszcza w dużych dawkach lub w długotrwałej infuzji u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4, np. w czasie intensywnej opieki medycznej pacjenta, może wywołać długotrwałe działanie nasenne, wydłużyć czas rekonwalescencji i depresję układu oddechowego, a tym samym wymagać modyfikacji dawki.

W odniesieniu do procesu indukcji aktywności enzymu należy wziąć pod uwagę, że może ona wymagać kilku dni, tak jak i jej ustąpienie. W przeciwieństwie do stosowania induktora przez kilka dni, jego krótkotrwałe stosowanie spowoduje mniejszą interakcję z midazolamem. Jednak w przypadku silnych induktorów nie można wykluczyć występowania znacząco istotnej indukcji nawet po krótkotrwałym stosowaniu.

Nie wiadomo, czy midazolam zmienia farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Produkty lecznicze hamujące aktywność CYP3A

Azolowe produkty lecznicze o działaniu przeciwgrzybiczym

• Ketokonazol powodował 5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie, natomiast okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wydłużył się około 3-krotnie. Podawanie midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z silnym inhibitorem CYP3A - ketokonazolem należy przeprowadzać w oddziale intensywnej opieki medycznej lub w miejscu zapewniającym warunki dokładnej kontroli i wprowadzenia odpowiedniego leczenia w przypadku wystąpienia

  depresji oddechowej i (lub) długotrwałej sedacji. Należy rozważyć rozłożenie dawek i modyfikację dawkowania, zwłaszcza jeśli midazolam podawany jest w ilości większej niż pojedyncza dawka dożylna. Te same zalecenia mogą odnosić się również do innych azolowych leków przeciwgrzybiczych (jak poniżej), ponieważ zgłaszano przypadki silniejszego działania

  uspokajającego midazolamu podawanego dożylnie, choć były notowane rzadziej.

• Worykonazol powodował 3-krotny wzrost ekspozycji na midazolam podawany dożylnie, natomiast okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wydłużył się prawie 3-krotnie.

• Flukonazol i itrakonazol powodowały 2- lub 3-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie z towarzyszącym - w przypadku itrakonazolu - 2,4-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz - w przypadku flukonazolu - 1,5-krotnym.

• Pozakonazol powodował około 2-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie.

  Należy pamiętać, że w przypadku podawania midazolamu doustnie ekspozycja na produkt leczniczy będzie zdecydowanie większa od wartości podanych powyżej, a szczególnie po zastosowaniu

  jednocześnie z ketokonazolem, itrakonazolem i worykonazolem.

  Antybiotyki makrolidowe

• Erytromycyna powodowała od około 1,6-krotny – do 2-krotny wzrost stężenia w osoczu

  midazolamu podawanego dożylnie z jednoczesnym od 1,5-krotnym – do 1,8-krotnym wydłużeniem jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

• Klarytromycyna powodowała maksymalnie 2,5-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu z towarzyszącym mu od 1,5-krotnym – do 2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

  Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie

• Roksytromycyna: Chociaż brak informacji dotyczących stosowania roksytromycyny z midazolamem podawanym dożylnie, to jej nieznaczny wpływ na okres półtrwania w końcowej

  fazie eliminacji midazolamu w tabletkach po podaniu doustnym (wydłużenie o 30%) wykazuje, że wpływ roksytromycyny na działanie midazolamu podawanego dożylnie może być niewielkie.

  Inhibitory proteazy HIV

• Sakwinawir i inne inhibitory proteazy HIV: Podawanie midazolamu jednocześnie z inhibitorami proteazy może spowodować duży wzrost jego stężenia. Po podaniu produktu jednocześnie z lopinawirem wspomaganym rytonawirem, stężenie w osoczu midazolamu podawanego dożylnie wzrosło 5,4-krotnie, czemu towarzyszyło podobne wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji. W przypadku podawania midazolamu drogą pozajelitową jednocześnie z inhibitorami proteazy HIV, leczenie powinno odpowiadać opisanemu powyżej, dotyczącemu azolowych leków przeciwgrzybiczych i ketokonazolu.

  Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie

  Na podstawie danych dotyczących innych inhibitorów CYP3A4 przewiduje się, że stężenie w osoczu midazolamu będzie istotnie wyższe po podaniu doustnym produktu leczniczego. Dlatego nie należy podawać inhibitorów proteazy jednocześnie z midazolamem przyjmowanym doustnie.

  Produkty lecznicze blokujące kanał wapniowy

• Diltiazem: Diltiazem w pojedynczej dawce powodował wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 25% i wydłużenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 43%.

  Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie

• Werapamil i diltiazem powodowały odpowiednio 3- i 4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie. Okres półtrwania midazolamu w końcowej fazie eliminacji wydłużył się odpowiednio o 41% i 49%.

  Inne produkty i zioła

• Wykazano, że atorwastatyna powoduje 1,4-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie w porównaniu z grupą kontrolną.

  Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie

• Nefazodon powodował 4,6-krotny wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie i 1,6-krotne wydłużenie jego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

• Aprepitant, zależnie od dawki, powodował wzrost stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie i tak w dawce 80 mg/dobę zwiększał stężenie midazolamu 3,3-krotnie oraz około 2- krotnie wydłużał okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji.

  Produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A

• Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego dożylnie o około 60% po 7 dniach leczenia dawką 600 mg raz na dobę. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji skrócił się o około 50-60%.

  Dodatkowe informacje dotyczące midazolamu podawanego doustnie

• Ryfampicyna powodowała zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu podawanego doustnie o 96% u zdrowych osób, a jego wpływ na sprawność psychoruchową był niemal całkowicie zniesiony.

• Karbamazepina i fenytoina: Karbamazepina lub fenytoina podawane w dawkach wielokrotnych powodowały zmniejszenie stężenia w osoczu midazolamu przyjmowanego doustnie maksymalnie o 90% i skrócenie okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o 60%.

• Efawirenz: 5-krotny wzrost stosunku stężenia metabolitu α-hydroxymidazolamu powstającego przy udziale CYP3A4 do stężenia midazolamu potwierdza jego działanie indukujące aktywność CYP3A4.

  Zioła i pokarm

• Ziele dziurawca powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o około 20-40% z towarzyszącym mu skróceniem okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji o około 15-17%.

Działanie indukujące aktywność CYP3A4 może różnić się w zależności od rodzaju wyciągu z ziela dziurawca.

Interakcje farmakokinetyczne z innymi produktami leczniczymi

Podawanie midazolamu jednocześnie z innymi produktami leczniczymi o działaniu uspokajającym i (lub) nasennym oraz środkami powodującymi depresję układu oddechowego, w tym z alkoholem, prawdopodobnie nasila sedację i depresję oddechową.

Do takich produktów leczniczych można przykładowo zaliczyć pochodne opioidów (stosowane jako produkty lecznicze o działaniu przeciwbólowym, przeciwkaszlowym lub w terapii substytucyjnej), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketaminę, etomidat; leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, antagonistów

receptorów histaminowych H1 starszej generacji i leki przeciwnadciśnieniowe działające ośrodkowo.

Alkohol może znacząco nasilić uspokajające działanie midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w czasie przyjmowania midazolamu (patrz punkt 4.4).

Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych produktów znieczulających.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Dane dla midazolamu są niewystarczająca do oceny bezpieczeństwa jego stosowania w czasie ciąży.

Wyniki badań na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne, ale obserwowano toksyczny wpływ na płód, tak jak w przypadku innych benzodiazepin. Nie ma żadnych dostępnych danych dotyczących skutków ekspozycji na midazolam w okresie pierwszych dwóch trymestrów ciąży.

Podawanie dużych dawek midazolamu w ostatnim trymestrze ciąży, w trakcie porodu albo jako produktu leczniczego wprowadzającego do znieczulenia przed cięciem cesarskim wywoływało działania

niepożądane u matek lub płodów (ryzyko zachłyśnięcia u matki, zaburzenia tętna u płodu, hipotonia, zaburzenia ssania, hipotermia i depresja oddechowa u noworodka).

Ponadto u dzieci urodzonych przez matki, które długotrwale przyjmowały benzodiazepiny w ostatnim okresie ciąży, może dojść do uzależnienia fizycznego. Istnieje także pewne ryzyko wystąpienia objawów odstawienia w okresie pourodzeniowym.

W związku z tym nie należy stosować midazolamu w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie zaleca się także podawania tego produktu przed cięciem cesarskim.

W przypadku podawania midazolamu przed jakimkolwiek zabiegiem chirurgicznym zbliżonym do terminu porodu należy uwzględnić wpływ z jego zastosowania na ryzyko dla noworodka.

Karmienie piersią

Midazolam przenika w niewielkich ilościach do mleka kobiecego. Należy zalecić karmiącym matkom, przerwanie karmienia piersią przez 24 godziny od podania midazolamu.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sedacja, niepamięć, osłabienie uwagi i zaburzenia czynności mięśni mogą niekorzystnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Przed podaniem midazolamu należy przestrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdów ani nie obsługiwał urządzeń mechanicznych do czasu powrotu do pełnej sprawności. Lekarz powinien zdecydować, kiedy pacjent będzie mógł na nowo podjąć te czynności. Zaleca się, aby pacjent wypisany z zakładu opieki zdrowotnej wracał do domu z opiekunem.

8. Działania niepożądane

Wymienione poniżej działania niepożądane uszeregowano według częstości występowania oraz zgodnie z klasyfikacją układów i narządów. Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Występowanie poniższych działań niepożądanych zgłoszono po podaniu midazolamu w postaci roztworu do wstrzykiwań:

Zaburzenia układu immunologicznego
częstość nieznana	Nadwrażliwość, obrzęk naczynioruchowy, wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia psychiczne
częstość nieznana	Stan splątania, euforia, omamy, pobudzenie*, wrogość*, napady gniewu*, agresywne zachowania*, zdenerwowanie* Fizyczne uzależnienie od leku i objawy odstawienia Nadużywanie
Zaburzenia układu nerwowego
częstość nieznana	Ruchy mimowolne (w tym drgawki toniczno-kloniczne i drżenie mięśni)*, nadmierne pobudzenie* Sedacja (długotrwałe i pooperacyjne uspokojenie), osłabienie uwagi, senność, bóle głowy, zawroty głowy, ataksja, niepamięć następcza**, na której długość wpływa podana dawką Drgawki po odstawieniu produktu leczniczego
Zaburzenia serca
częstość nieznana	Zatrzymanie akcji serca, bradykardia
Zaburzenia naczyniowe
częstość nieznana	Niedociśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

częstość nieznana	Depresja układu oddechowego, bezdech, zatrzymanie oddychania, duszność, skurcz krtani, czkawka
Zaburzenia żołądka i jelit
częstość nieznana	Nudności, wymioty, zaparcia, suchość w jamie ustnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
częstość nieznana	Wysypka, pokrzywka, świąd
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
częstość nieznana	Zmęczenie, rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
częstość nieznana	Upadki, złamania***
Uwarunkowania społeczne
częstość nieznana	Akty przemocy*

*Takie paradoksalne reakcje na lek zgłaszano zwłaszcza u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4).

**Niepamięć następcza może utrzymywać się do końca zabiegu, a w rzadkich przypadkach zgłaszano przedłużającą się niepamięć (patrz punkt 4.4).

***Istnieją doniesienia o upadkach i złamaniach u osób stosujących benzodiazepiny. Ryzyko upadku i złamania kości jest zwiększone u osób przyjmujących jednocześnie środki o działaniu uspokajającym (w tym napoje alkoholowe) oraz u osób w podeszłym wieku.

Uzależnienie: Stosowanie midazolamu, nawet w dawkach terapeutycznych, może prowadzić do

uzależnienia fizycznego. Po długotrwałym podawaniu drogą dożylną przerwanie stosowania produktu, zwłaszcza nagłe, może wiązać się z wystąpieniem objawów odstawienia, w tym drgawek

spowodowanych odstawieniem leku (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki nadużywania.

Występowały ciężkie krążeniowo-oddechowe działania niepożądane. Prawdopodobieństwo wystąpienia takich zagrażających życiu działań niepożądanych jest większe u pacjentów powyżej 60 lat, a także z występującą wcześniej niewydolnością oddechową lub zaburzeniami czynności serca, zwłaszcza w przypadku zbyt szybkiego wstrzyknięcia lub podania dużej dawki (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Objawy

Midazolam często wywołuje senność, ataksję, dyzartrię i oczopląs. Przedawkowanie midazolamu rzadko zagraża życiu pacjenta, jeśli produkt leczniczy przyjmowany jest samodzielnie, ale może prowadzić do zniesienia odruchów, bezdechu, niedociśnienia tętniczego, depresji krążeniowo-oddechowej, a w rzadkich

przypadkach do śpiączki. Jeśli wystąpi śpiączka, zazwyczaj trwa kilka godzin, ale może się przedłużyć i nawracać, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Depresyjny wpływ benzodiazepin na czynność oddechową jest silniejszy u pacjentów z chorobami układu oddechowego.

Benzodiazepiny nasilają działanie innych środków powodujących depresję ośrodkowego układu nerwowego, w tym alkoholu.

Leczenie

Należy kontrolować czynności życiowe pacjenta i zastosować leczenie podtrzymujące, jeśli jego stan kliniczny tego wymaga. Pacjent może w szczególności wymagać leczenia objawowego w przypadku wystąpienia zaburzeń krążeniowo-oddechowych lub zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.

W razie przyjęcia produktu leczniczego doustnie należy zapobiec jego dalszemu wchłanianiu stosując odpowiednie środki, np. podając węgiel aktywny w ciągu 1-2 godzin. Jeśli podano węgiel aktywny pacjentom z występującą sennością, należy koniecznie zabezpieczyć ich drogi oddechowe. Jeśli pacjent przyjął klika różnych produktów można rozważyć płukanie żołądka, jednak nie jako rutynowe postępowanie.

Jeśli wystąpiła ciężka depresja OUN, należy rozważyć zastosowanie flumazenilu - antagonisty benzodiazepin. Można go podać jedynie w warunkach ściśle monitorowanych. Okres półtrwania flumazenilu jest krótki (około godziny), dlatego pacjenci, którym go podano, wymagają dłuższej obserwacji po ustąpieniu jego działania. Należy zachować szczególną ostrożność stosując flumazenil u pacjentów otrzymujących leki obniżające próg drgawkowy (np. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne).

Dodatkowe informacje na temat prawidłowego stosowania tego produktu leczniczego można znaleźć w informacjach dotyczących jego przepisywania.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, leki nasenne i uspokajające, pochodne benzodiazepiny. Kod ATC: N05CD08.

Midazolam jest pochodną leków należących do grupy imidazobenzodiazepiny. Jego forma wolnej zasady ma właściwości lipofilne i słabo rozpuszcza się w wodzie.

Zasadowy azot w pozycji 2 pierścienia imidazobenzodiazepiny umożliwia reakcje aktywnej substancji midazolamu z kwasami i tworzenie soli rozpuszczalnych w wodzie. Związki te stanowią stabilny i dobrze tolerowany roztwór do wstrzykiwań.

Działanie farmakologiczne midazolamu jest krótkotrwałe z powodu szybkiej przemiany metabolicznej. Midazolam silnie działa uspokajająco i nasennie. Działa także przeciwlękowo, przeciwdrgawkowo i zwiotczająco na mięśnie.

Po podaniu domięśniowym lub dożylnym produktu występuje krótkotrwała niepamięć następcza (pacjent nie pamięta wydarzeń z okresu, kiedy lek działał najsilniej).

2. Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

Po podaniu midazolamu dożylnie krzywa zależności jego stężenia w osoczu od czasu wskazuje na

występowanie jednej lub dwóch oddzielnych faz dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 0,7 do 1,2 l/kg mc. Midazolam wiąże się z białkami osocza w 96-98%. Główna frakcja wiąże się z białkami osocza - albuminami. Do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika powoli i tylko w

nieznacznym stopniu. Wykazano, że u ludzi midazolam powoli przenika przez barierę łożyskową do krążenia płodowego. Niewielkie ilości midazolamu stwierdza się w mleku kobiecym.

Metabolizm

Midazolam niemal w całości ulega biotransformacji. Szacuje się, że przez wątrobę usuwane jest 30-60% podanej dawki. Midazolam jest hydroksylowany przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a głównym metabolitem wykrywanym zarówno w osoczu, jak i w moczu, jest α-hydroksymidazolam.

Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu stanowi 12% związku macierzystego. α-hydroksymidazolam jest aktywny farmakologicznie, ale po dożylnym podaniu midazolamu odpowiada w niewielkim tylko stopniu (około 10% efektu) za działanie leku.

Eliminacja

U zdrowych ochotników okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji wynosi od 1,5 do 2,5 godziny. Klirens w osoczu wynosi 300-500 ml/min. Midazolam wydalany jest głównie przez nerki (60-80% dawki podanej dożylnie), jako związek α-hydroksymidazolamu z kwasem glukuronowym. Mniej niż 1% dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania α-hydroksymidazolamu w fazie

eliminacji jest krótszy niż 1 godzina. Kinetyka eliminacji leku po podaniu w infuzji dożylnej nie różni się od kinetyki eliminacji po podaniu leku w szybkim wstrzyknięciu.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku powyżej 60 lat okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony nawet 4- krotnie.

Pacjenci z otyłością

Średni okres półtrwania u tych osób jest dłuższy niż u pacjentów z prawidłową masą ciała (wynosi odpowiednio 5,9 oraz 2,3 godziny) ze względu na zwiększenie objętości dystrybucji skorygowanej

względem całkowitej masy ciała o około 50%. Klirens nie różni się istotnie u pacjentów otyłych oraz tych z prawidłową masą ciała.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji może być dłuższy, a klirens mniejszy, niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek i u zdrowych ochotników jest podobny.

Pacjenci w stanie krytycznym

U pacjentów w stanie krytycznym okres półtrwania midazolamu w fazie eliminacji jest wydłużony nawet 6-krotnie.

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu jest dłuższy niż u zdrowych ochotników (patrz punkt 4.4).

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Brak danych pochodzących z badań nieklinicznych innych niż przedstawione w pozostałych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego, mających znaczenie dla lekarza.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Kwas solny 0,5% (do ustalenia pH) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda do wstrzykiwań

2. Niezgodności farmaceutyczne

Ze względu na brak badań dotyczących zgodności produktu leczniczego nie wolno mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Należy unikać używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z polichlorku winylu (PCW). Jeśli nie można uniknąć używania przedłużaczy do pomp infuzyjnych wykonanych z PCW, należy ograniczyć czas ich stosowania do 24 godzin.

3. Okres ważności

2 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać ampułko-strzykawkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Jedna ampułko-strzykawka o pojemności 50 ml wykonana z kopolimeru cyklicznych olefin (COP) z zatyczką z gumy chlorobutylowej oraz korkiem z gumy bromobutylowej pełniącym funkcję tłoka, zawierająca 50 ml roztworu do wstrzykiwań/ do infuzji.

Opakowanie zawiera jeden woreczek z pochłaniaczem tlenu (chroniona patentem mieszanka na bazie żelaza).

W pudełku kartonowym znajduje się jeden blister zawierający jedną ampułko-strzykawkę.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sun Pharmaceuticals Industries Europe B.V. Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Holandia

8. NUMER(-Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO