Reklama:

Mizetam

Substancja czynna: Ezetimibum 10 mg + Atorvastatinum calcicum trihydricum 40 mg
Postać farmaceutyczna: Tabletki , 10 mg + 40 mg
Reklama:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

  2. Mizetam, 10 mg + 10 mg, tabletki Mizetam, 10 mg + 20 mg, tabletki Mizetam, 10 mg + 40 mg, tabletki Mizetam, 10 mg + 80 mg, tabletki

  3. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

  4. Każda tabletka zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci atorwastatyny wapniowej trójwodnej).

    Substancje pomocnicze o znanym działaniu

    Każda tabletka 10 mg + 10 mg zawiera 145 mg laktozy. Każda tabletka 10 mg + 20 mg zawiera 170 mg laktozy. Każda tabletka 10 mg + 40 mg zawiera 219 mg laktozy. Każda tabletka 10 mg + 80 mg zawiera 317 mg laktozy.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  5. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

  6. Tabletka

    10 mg + 10 mg: biała lub biaława tabletka w kształcie kapsułki (12,7 mm x 5,1 mm), z wytłoczonym

    napisem „1” po jednej stronie.

    10 mg + 20 mg: biała lub biaława tabletka w kształcie kapsułki (14,5 mm x 6,8 mm), z wytłoczonym

    napisem „2” po jednej stronie.

    10 mg + 40 mg: biała lub biaława tabletka w kształcie kapsułki (16,4 mm x 6,3 mm), z wytłoczonym

    napisem „3” po jednej stronie.

    10 mg + 80 mg: biała lub biaława tabletka w kształcie kapsułki (17,0 mm x 8,0 mm), z wytłoczonym

    napisem „4” po jednej stronie.

  7. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

    2. Produkt leczniczy Mizetam wskazany jako leczenie wspomagające do stosowania wraz z dietą u pacjentów dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (heterozygotyczną i homozygotyczną rodzinną i nierodzinną) lub mieszaną hiperlipidemią już kontrolowaną za pomocą atorwastatyny i ezetymibu które są podawane w takich samych dawkach.

    3. Dawkowanie i sposób podawania

    4. Dawkowanie

      Zalecana dawka produktu Mizetam to jedna tabletka na dobę.

      Maksymalna zalecana dawka produktu Mizetam to 10 mg + 80 mg na dobę.

      Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania produktu leczniczego Mizetam.

      Produkt leczniczy Mizetam nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne, powinno odbywać się jedynie z wykorzystaniem jednoskładnikowych produktów a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na skojarzenie substancji o ustalonej mocy.

      Pacjenci w podeszłym wieku

      Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

      Dzieci i młodzież

      Bezpieczeństwo i skuteczność produktu Mizetam u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone (patrz punkt 5.2). Brak dostępnych danych.

      Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

      Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Mizetam u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>7 punktów wg skali Childa-Pugha, patrz punkty 4.4 i 5.2). Produkt Mizetam jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby (patrz punkt 4.3).

      Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

      Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

      Jednoczesne stosowanie z lekami wiążącymi kwasy żółciowe

      Produkt Mizetam należy podawać co najmniej 2 godziny przed lub co najmniej 4 godziny po podaniu

      produktu leczniczego wiążącego kwasy żółciowe.

      Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

      U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwaststyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 4.5).

      Sposób podawania

      Produkt leczniczy Mizetam jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletkę należy popić wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklanką wody).

      Mizetam może być podawany w pojedynczej dawce o dowolnej porze dnia (najlepiej jednak zawsze o tej samej porze), z jedzeniem lub bez.

    5. Przeciwwskazania

    6. Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

      w punkcie 6.1.

      Leczenie z zastosowaniem produktu Mizetam jest przeciwwskazane podczas ciąży, karmienia piersią, i u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących odpowiedniej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

      Produkt Mizetam jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub utrzymującą się, niewyjaśnioną, zwiększoną aktywnością aminotransferaz w surowicy przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (GGN) oraz u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych elbaswirem z grazoprewirem.

    7. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

    8. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną (patrz punkt 4.8). Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie produktu Mizetam. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny.

      Miopatia i (lub) rabdomioliza

      Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy.

      Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie

      z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.

      Atorwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, który charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (przekraczająca ponad 10-krotnie GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (z ang. Immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) w czasie lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami.

      Przed rozpoczęciem leczenia

      Należy zachować ostrożność podczas przepisywania produktu Mizetam pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W następujących przypadkach należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia:

      • zaburzenia czynności nerek,

      • niedoczynność tarczycy,

      • przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego

        rodzinie,

      • występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów,

      • występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu,

      • w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek >70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy,

      • sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje (patrz punkt 4.5) oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych (patrz punkt 5.2).

      W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym

      ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta.

      Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza > 5-krotnie

      GGN), nie należy rozpoczynać leczenia.

      Pomiar aktywności fosfokinazy kreatynowej

      Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (przekracza >5-krotnie GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników.

      W trakcie leczenia

      • Pacjentów trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia

        bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Mizetam.

      • Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania produktu leczniczego Mizetam, u pacjenta należy oznaczyć poziom CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5-krotnie GGN), należy przerwać leczenie.

      • Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK≤5-krotności GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia.

      • W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Mizetam lub wprowadzenie innego produktu zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu.

      • Stosowanie produktu leczniczego Mizetam należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (przekraczającego >10-krotnie GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy.

      Jednoczesne przyjmowanie z innymi produktami

      Ze względu na to, że składnikiem produktu leczniczego Mizetam jest atorwastatyna, ryzyko rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz niektóre inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.).

      Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych produktów leczniczych.

      W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z produktem Mizetam, jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka produktu Mizetam. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową produktu Mizetam oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz punkt 4.5).

      Produktu Mizetam nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Istnieją doniesienia

      o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych kwasem fusydowym w skojarzeniu ze statynami (patrz punkt 4.5). Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza.

      Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego.

      W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Mizetam i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza.

      Enzymy wątrobowe

      W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3-krotność górnego zakresu wartości prawidłowych [GGN]) (patrz punkt 4.8).

      Zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego Mizetam.

      Produkt leczniczy Mizetam należy stosować z zachowaniem ostrożności w przypadku pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie.

      Niewydolność wątroby

      Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Mizetam u pacjentów z niewydolnością wątroby

      o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na

      ezetymib (patrz punkt 5.2).

      Fibraty

      Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami. Z tego względu jednoczesne leczenie produktem Mizetam jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.5).

      Cyklosporyna

      Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Mizetam w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących jednocześnie produkt leczniczy Mizetam i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny (patrz punkt 4.5).

      Leki przeciwzakrzepowe

      W przypadku włączenia produktu Mizetam do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) (patrz punkt 4.5).

      Profilaktyka udaru mózgu poprzez agresywne zmniejszenie stężenia cholesterolu (ang. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

      W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku

      pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego (patrz punkt 5.1).

      Śródmiąższowa choroba płuc

      W przypadku niektórych statyn, zwłaszcza w czasie długotrwałego leczenia, zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (patrz punkt 4.8). Do objawów może należeć duszność, nieproduktywny kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała i gorączka). W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać.

      Cukrzyca

      Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi;

      u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (stężenie glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie

      trójglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry

      biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi.

      Substancje pomocnicze

      Produkt leczniczy Mizetam zawiera laktozę

      Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.

      Produkt leczniczy Mizetam zawiera sód

      Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się

      za „wolny od sodu”.

    9. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

    10. Interakcje farmakodynamiczne

      Do występowania potencjalnych interakcji z inhibitorami reduktazy HMG-CoA może przyczyniać się wiele mechanizmów. Produkty lecznicze lub produkty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy.

      Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane produkty lecznicze, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji

      z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia.

      Interakcje farmakokinetyczne

      Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie

      jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną.

      Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Mizetam

      Ezetymib

      Leki zobojętniające: Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie.

      Kolestyramina: Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + ezetymibu glukuronid) o około 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji (patrz punkt 4.2).

      Cyklosporyna: W badaniu przeprowadzonym z udziałem ośmiu pacjentów po przeszczepieniu nerki,

      z klirensem kreatyniny >50 ml/min, stosujących stałą dawkę cyklosporyny, podanie ezetymibu

      w dawce jednorazowej 10 mg skutkowało 3,4-krotnym zwiększeniem (zakres wzrostu 2,3- do

      7,9-krotnego) średniej wartości AUC całkowitego ezetymibu, w porównaniu ze zdrową populacją kontrolną z innego badania, otrzymującą ezetymib w monoterapii (n=17). W innym badaniu,

      u pacjenta po przeszczepieniu nerki, z ciężką niewydolnością nerek, który przyjmował cyklosporynę

      i kilka innych leków, wykazano 12- krotne zwiększenie narażenia na całkowity ezetymib,

      w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej otrzymującymi ezetymib w monoterapii. W badaniu obejmującym dwa okresy, prowadzonym w układzie naprzemiennym, grupie dwunastu zdrowych ochotników codziennie podawano 20 mg ezetymibu przez 8 dni wraz z pojedynczą dawką 100 mg cyklosporyny w dniu 7. co skutkowało średnim zwiększeniem wartości AUC cyklosporyny o 15% (zakres od zmniejszenia o 10% do zwiększenia o 51%) w porównaniu z podaniem wyłącznie pojedynczej dawki 100 mg cyklosporyny. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia produktem

      Mizetam u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy Mizetam i cyklosporynę (patrz punkt 4.4).

      Fibraty: Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu odpowiednio 1,5- i 1,7-krotnie. Mimo, że zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Mizetam z fibratami nie jest zalecane.

      Atorwastatyna

      Wpływ innych produktów leczniczych na atorwastatynę

      Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) - co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny (patrz

      punkt 5.2). Jednoczesne podanie produktów leczniczych, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii.

      Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib (patrz punkty 4.3 i 4.4).

      Inhibitory cytochromu CYP3A4: Wykazano, że stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz Tabela 1 oraz szczegółowe informacje poniżej). Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.).

      W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z produktem leczniczym zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów (patrz Tabela 1).

      Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil

      i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu (patrz Tabela 1).

      W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a jednoczesne podawanie z produktem leczniczym Mizetam może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej produktu leczniczego Mizetam. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki.

      Inhibitory białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP)

      Jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir

      i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru

      z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie (patrz Tabela 1);

      dlatego dawka produktu leczniczego Mizetam nie powinna przekraczać 10 mg +20 mg na dobę

      u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir

      (patrz punkty 4.2 i 4.4).

      Induktory cytochromu P450 3A4

      Jednoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane

      z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności.

      Inhibitory transportu

      Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę (patrz Tabela 1). Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki produktu leczniczego Mizetam oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności (patrz Tabela 1).

      Gemfibrozyl/pochodne kwasu fibrynowego: Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez jednoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny.

      Ezetymib: Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi

      z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów.

      Kolestypol: Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas jednoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku jednoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji.

      Kwas fusydowy: Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym (patrz punkt 4.4).

      Kolchicyna: Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną

      i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego podawania atorwastatyny

      i kolchicyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną.

      Boceprewir: Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania

      z boceprewirem. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie z produktem leczniczym Mizetam, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki produktu leczniczego Mizetam, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już produkt leczniczy Mizetam w sytuacji jednoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej produktu leczniczego Mizetam wynoszącej 10 mg + 20 mg.

      Wpływ produktu leczniczego Mizetam na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

      Ezetymib

      W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib nie powoduje indukcji enzymów metabolizujących leki, wchodzących w skład cytochromu P450. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.

      W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu

      i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna

      jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu.

      Leki przeciwzakrzepowe: Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Po wprowadzeniu produktu z ezetymibem i atorwastatyną do obrotu zgłaszano jednak występowanie przypadków zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów, u których zastosowano ezetymib podczas leczenia warfaryną lub fluindionem. W przypadku stosowania produktu leczniczego Mizetam jednocześnie

      z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR (patrz punkt 4.4).

      Atorwastatyna

      Digoksyna: Po kilkukrotnym, jednoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

      Doustne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu.

      Warfaryna: W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną.

      Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko,

      u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować

      w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów.

      Tabela 1: Wpływ jednocześnie podawanych produktów leczniczych na farmakokinetykę atorwastatyny

      Podawany

      Atorwastatyna

      jednocześnie produkt

      leczniczy i schemat dawkowania

      Dawka (mg)

      Zmiana wartości

      AUC&

      Zalecenie kliniczne#

      Typranawir 500 mg

      40 mg w dniu 1.,

      9,4

      W przypadkach, w których

      BID/Rytonawir

      10 mg w dniu 20.

      konieczne jest jednoczesne

      200 mg BID, 8 dni

      podawanie z atorwastatyną, nie

      (dni 14. do 21.)

      należy przekraczać dawki

      10 mg atorwastatyny na dobę.

      Zaleca się monitorowanie

      Telaprewir 750 mg

      20 mg, SD

      7,9

      kliniczne tych pacjentów.

      podawany co 8 godzin

      przez 10 dni

      Cyklosporyna

      10 mg OD przez

      8,7

      5,2 mg/kg mc. na

      28 dni

      dobę, stała dawka

      Lopinawir 400 mg BID/Rytonawir

      100 mg BID, 14 dni

      20 mg OD przez 4 dni

      5,9

      W przypadkach, w których konieczne jest jednoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny. Zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg.

      Klarytromycyna 500 mg BID, 9 dni

      80 mg OD przez 8 dni

      4,5

      Sakwinawir 400 mg

      40 mg OD przez 4

      3,9

      W przypadkach, w których

      BID/Rytonawir

      dni

      konieczne jest jednoczesne

      (300 mg BID, od dnia

      podawanie z atorwastatyną,

      5. do 7., zwiększenie

      zaleca się stosowanie

      dawki do 400 mg BID

      mniejszych dawek

      w dniu 8.), od 4. do

      podtrzymujących

      18. dnia, 30 min. po

      atorwastatyny. Zalecane jest

      podaniu

      monitorowanie kliniczne tych

      atorwastatyny

      pacjentów w przypadku dawek

      atorwastatyny przekraczających

      40 mg.

      Darunawir 300 mg

      10 mg OD przez 4

      3,4

      BID/Rytonawir

      dni

      100 mg BID, 9 dni

      Itrakonazol 200 mg

      40 mg SD

      3,3

      OD, 4 dni

      Fosamprenawir 700 mg BID/Rytonawir

      100 mg BID, 14 dni

      10 mg OD przez 4 dni

      2,5

      Fosamprenawir

      1400 mg BID, 14 dni

      10 mg OD przez 4 dni

      2,3

      Nelfinawir 1250 mg

      BID, 14 dni

      10 mg OD przez 28 dni

      1,74

      Brak specjalnych zaleceń.

      Elbaswir 50 mg

      OD/Grazoprewir 200

      mg OD, 13 dni

      10 mg SD

      1,95

      Dawka dobowa atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg podczas jednoczesnego podawania z produktami zawierającymi elbaswir czy

      grazoprewir.

      Glekaprewir 400 mg OD/Pibrentaswir 120 mg OD, 7 dni

      10 mg OD przez 7 dni

      8,3

      Jednoczesne podanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane (patrz punkt

      4.3).

      Sok grejpfrutowy,

      240 ml OD*

      40 mg SD

      1,37

      Nie zaleca się jednoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego

      z atorwastatyną.

      Diltiazem 240 mg

      OD, 28 dni

      40 mg SD

      1,51

      Po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.

      Erytromycyna 500 mg

      QID, 7 dni

      10 mg SD

      1,33

      Zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

      Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka

      80 mg SD

      1,18

      Brak specjalnych zaleceń.

      Cymetydyna 300 mg

      QID, 2 tygodnie

      10 mg OD przez 2 tygodnie

      1,00

      Brak specjalnych zaleceń.

      Kolestypol 10 g BID, 24 tygodnie

      40 mg OD przez 8 tygodni

      0,74**

      Brak specjalnych zaleceń.

      Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy, zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu,

      30 ml QID, 17 dni

      10 mg OD przez 15 dni

      0,66

      Brak specjalnych zaleceń.

      Efawirenz 600 mg

      OD, 14 dni

      10 mg OD przez 3 dni

      0,59

      Brak specjalnych zaleceń.

      Ryfampicyna 600 mg

      OD, 7 dni

      (jednoczesne podanie)

      40 mg SD

      1,12

      Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny

      i ryfampicyny

      oraz prowadzenie monitorowania klinicznego.

      Ryfampicyna 600 mg OD, 5 dni (dawki podawane oddzielnie)

      40 mg SD

      0,20

      Gemfibrozyl 600 mg

      BID, 7 dni

      40 mg SD

      1,35

      Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

      Fenofibrat 160 mg

      OD, 7 dni

      40 mg SD

      1,03

      Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

      Boceprewir 800 mg

      TID, 7 dni

      40 mg SD

      2,3

      Zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów.

      Nie należy przekraczać dawki dobowej 20 mg atorwastatyny w przypadku jednoczesnego podawania z boceprewirem.

      & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii).

      # Znaczenie kliniczne przedstawiono w punktach 4.4 oraz 4.5.

      * Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują aktywność cytochromu CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie w osoczu metabolizowanych przez niego produktów leczniczych. Wypicie 240 ml soku grejpfrutowego powodowało zmniejszenie wartości AUC czynnego metabolitu ortohydroksylowego o 20,4%. Duże ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l na dobę przez 5 dni) powodowały 2,5-krotne zwiększenie wartości AUC atorwastatyny oraz 1,3-krotne zwiększenie wartości AUC dla czynnych postaci (atorwastatyny i metabolitów) inhibitorów reduktazy HMG- CoA.

      ** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 godzin po przyjęciu dawki.

      OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na

      dobę; TID = trzy razy na dobę; QID = cztery razy na dobę.

      Tabela 2: Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych

      Atorwastatyna i schemat dawkowania

      Podawany jednocześnie produkt leczniczy

      Produkt leczniczy/dawka (mg)

      Zmiana wartości AUC&

      Zalecenia kliniczne

      80 mg OD przez 10 dni

      Digoksyna 0,25 mg

      OD, 20 dni

      1,15

      Pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować.

      40 mg OD przez 22 dni

      Doustne środki antykoncepcyjne OD, 2 miesiące

      1,28

      1,19

      Brak specjalnych zaleceń.

      80 mg OD przez 15 dni

      * Fenazon, 600 mg SD

      1,03

      Brak specjalnych zaleceń.

      10 mg SD

      Typranawir 500 mg BID/ Rytonawir 200 mg BID, 7 dni

      1,08

      Brak specjalnych zaleceń.

      10 mgOD przez 4 dni

      Fosamprenawir 1400 mg

      BID, 14 dni

      0,73

      Brak specjalnych zaleceń.

      10 mg OD przez 4 dni

      Fosamprenawir 700 mg

      BID/Rytonawir 100 mg

      0,99

      Brak specjalnych zaleceń.

      • noretyndron 1 mg

      • etynyloestradiol 35 µg

      & Przedstawia stosunek terapii (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii).

      * Jednoczesne, wielokrotne podawanie dawek atorwastatyny i fenazonu miało niewielki lub niewykrywalny wpływ na klirens fenazonu.

      OD = raz na dobę (ang. once daily); SD = pojedyncza dawka (ang. single dose); BID = dwa razy na dobę.

    11. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

    12. Kobiety w wieku rozrodczym

      Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji

      (patrz punkt 4.3).

      Ciąża

      Produkt leczniczy Mizetam jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Mizetam w okresie ciąży.

      Atorwastatyna

      Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania atorwastatyny u kobiet w ciąży.

      Obserwowano rzadkie przypadki występowania wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na

      reprodukcję (patrz punkt 5.3).

      Leczenie matek atorwastatyną może zmniejszać poziom płodowego mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca tętnic jest przewlekłym procesem i zwykle przerwanie stosowania leków obniżających stężenie lipidów w czasie ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

      Ezetymib

      Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania ezetymibu w ciąży.

      Badania obejmujące jednoczesne podanie ezetymibu i atorwastatyny w czasie ciąży samicom szczura

      wykazały, że w grupie otrzymującej ezetymib/atorwastatynę w dużej dawce wystąpił związany

      z badanym produktem wzrost częstości zmian w obrębie układu szkieletowego, dotyczących

      „zmniejszonego kostnienia w obrębie mostka”. Może to być związane z obserwowanym zmniejszeniem masy ciała płodów. U ciężarnych samic królika obserwowano występowanie z małą częstością deformacji układu szkieletowego (połączenie segmentów mostka, połączenie kręgów ogonowych oraz asymetryczny kształt mostka).

      Karmienie piersią

      Produkt Mizetam jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

      Atorwastatyna

      Nie wiadomo czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane z mlekiem kobiecym. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu są podobne do tych w mleku (patrz punkt 5.3). W związku z ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Mizetam nie powinny karmić piersią (patrz punkt 4.3). Atorwastatyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

      Ezetymib

      Stosowanie ezetymibu jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. Badania na szczurach wykazały, że ezetymib jest wydzielany z mlekiem. Nie wiadomo, czy ezetymib przenika do mleka kobiecego.

      Płodność

      Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego Mizetam na płodność.

      Atorwastatyna

      W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic.

      Ezetymib

      Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura.

    13. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

    14. Produkt leczniczy Mizetam wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

      i obsługiwania maszyn. W trakcie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, których występowanie zgłaszano.

    15. Działania niepożądane

    16. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

      Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) oraz bardzo rzadko

      (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

      Klasyfikacja układów

      i narządów

      Działania niepożądane

      Częstość

      Atorwastatyna

      Ezetymib

      Ezetymib

      + Statyna

      Zakażenia i

      zarażenia pasożytnicze

      Zapalenia błony śluzowej nosa i

      gardła

      Często

      Zaburzenia krwi i

      układu chłonnego

      Trombocytopenia

      Rzadko

      Nieznana*

      Zaburzenia układu

      immunologicznego

      Reakcje alergiczne

      Często

      Reakcje anafilaktyczne

      Bardzo rzadko

      Nadwrażliwość, w tym wysypka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy

      Nieznana*

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

      Hiperglikemia

      Często

      Hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja

      Niezbyt często

      Zmniejszony apetyt

      Niezbyt

      często

      Zaburzenia psychiczne

      Koszmary senne, bezsenność

      Niezbyt często

      Depresja

      Nieznana*

      Zaburzenia układu

      nerwowego

      Ból głowy

      Często

      Często

      Zawroty głowy

      Niezbyt często

      Nieznana*

      Hipoestezja, zaburzenia smaku, amnezja

      Niezbyt często

      Parestezje

      Niezbyt często

      Nieznana*

      Niezbyt

      często

      Neuropatie obwodowe

      Rzadko

      Miastenia

      Nieznana

      Zaburzenia oka

      Niewyraźne widzenie

      Niezbyt często

      Zaburzenia widzenia

      Rzadko

      Miastenia oczna

      Nieznana

      Zaburzenia ucha i błędnika

      Szumy uszne

      Niezbyt często

      Utrata słuchu

      Bardzo rzadko

      Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

      Ból gardła i krtani, krwawienie

      z nosa

      Często

      Kaszel

      Niezbyt często

      Duszność

      Nieznana*

      Zaburzenia

      żołądka i jelit

      Wzdęcia, biegunka

      Często

      Często

      Zaparcia

      Często

      Nieznana*

      Nudności, niestrawność

      Często

      Niezbyt często

      Wymioty, odbijanie

      Niezbyt często

      Zapalenie trzustki

      Niezbyt często

      Nieznana*

      Ból brzucha

      Niezbyt często

      Często

      Refluks żołądkowo-przełykowy

      Niezbyt często

      Suchość w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej

      żołądka

      Niezbyt często

      Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

      Zapalenie wątroby

      Niezbyt często

      Nieznana*

      Cholestaza

      Rzadko

      Niewydolność wątroby

      Bardzo rzadko

      Kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego

      Nieznana*

      Zaburzenia skóry

      i tkanki podskórnej

      Pokrzywka, wysypka skórna,

      świąd

      Niezbyt często

      Niezbyt często

      Łysienie

      Niezbyt często

      Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzykowe zapalenie skóry, w tym zespół Stevensa- Johnsona i toksyczne martwicze

      oddzielanie się naskórka

      Rzadko

      Rumień wielopostaciowy

      Rzadko

      Nieznana*

      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej

      Bóle stawów, kurcze mięśni

      Często

      Niezbyt często

      Obrzęk stawów

      Często

      Ból kończyn, ból pleców

      Często

      Niezbyt często

      Zmęczenie mięśni

      Niezbyt często

      Osłabienie mięśni

      Niezbyt często

      Niezbyt często

      Ból karku

      Niezbyt często

      Niezbyt

      często

      Ból mięśni

      Często

      Nieznana*

      Często

      Zapalenie mięśni, zaburzenie struktury ścięgien, czasem

      powikłane zerwaniem

      Rzadko

      Immunozależna miopatia

      martwicza

      Nieznana

      Miopatia/rabdomioliza/zerwanie

      mięśnia

      Rzadko

      Nieznana*

      Zespół toczniopodobny

      Bardzo rzadko

      Zaburzenia układu

      rozrodczego i piersi

      Ginekomastia

      Bardzo rzadko

      Zaburzenia

      naczyniowe

      Uderzenia gorąca, nadciśnienie

      Niezbyt

      często

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

      Obrzęki obwodowe

      Niezbyt często

      Niezbyt często

      Astenia

      Niezbyt często

      Nieznana*

      Niezbyt

      często

      Ból w klatce piersiowej

      Niezbyt często

      Niezbyt często

      Zmęczenie

      Niezbyt często

      Często

      Złe samopoczucie, gorączka

      Niezbyt często

      Ból

      Niezbyt często

      Badania diagnostyczne

      Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK)

      we krwi

      Często

      Obecność krwinek białych

      w moczu

      Niezbyt często

      Zwiększone stężenia ALAT

      i (lub) AspAT

      Niezbyt często

      Często

      Zwiększenie stężenia CPK we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki testów

      czynnościowych wątroby

      Niezbyt często

      • Doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu (z- lub bez statyny)

        Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane:

        • zaburzenia seksualne;

        • depresja;

        • pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego (patrz punkt 4.4);

        • cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

      Al. Jerozolimskie 181C

      02-222 Warszawa

      tel.: + 48 22 49-21-301

      fax: + 48 22 49-21-309

      Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

    17. Przedawkowanie

    18. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące. Należy monitorować czynność wątroby i aktywność CPK w surowicy.

      Ezetymib

      W badaniach klinicznych podawanie ezetymibu w dawce 50 mg na dobę 15 zdrowym ochotnikom przez maksymalnie 14 dni lub w dawce 40 mg na dobę 18 pacjentom z pierwotną hipercholesterolemią przez maksymalnie 56 dni, było zasadniczo dobrze tolerowane. Zgłoszono kilka przypadków przedawkowania; większość z nich nie była związana z działaniami niepożądanymi.

      Zgłoszone działania niepożądane nie były ciężkie. W przypadku zwierząt nie obserwowano toksyczności po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5000 mg/kg mc. szczurom i myszom oraz 3000 mg/kg mc. psom.

      Atorwastatyna

      Ze względu na silne wiązanie atorwastatyny przez białka osocza nie oczekuje się, aby hemodializa powodowała istotne zwiększenie klirensu atorwastatyny.

  8. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

    2. Grupa farmakoterapeutyczna: leki modyfikujące stężenie lipidów, inhibitory reduktazy HMG-CoA w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi stężenie lipidów, kod ATC: C10BA05

      Mechanizm działania

      Wysokie stężenie cholesterolu we krwi wynika z wchłaniania jelitowego i biosyntezy endogennego

      cholesterolu. Mizetam zawiera ezetymib i atorwastatynę, dwie substancje obniżające stężenie lipidów

      o uzupełniających się mechanizmach działania.

      Ezetymib

      Celem działania ezetymibu na poziomie molekularnym jest transporter steroli, białko Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa rolę w wychwytywaniu cholesterolu i fitosteroli w jelitach.

      Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby.

      U pacjentów z łagodną do umiarkowanej hipercholesterolemią, ezetymib hamował wchłanianie

      cholesterolu w jelitach o >50-55%.

      Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu określenia selektywności hamowania wchłaniania cholesterolu przez ezetymib. Ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla C14, a nie miał wpływu na wchłanianie trójglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu i rozpuszczalnych w tłuszczach witamin A oraz D.

      Atorwastatyna

      Atorwastatyna, w przeciwieństwie do ezetymibu, jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Atorwastatyna hamuje reduktazę HMG-CoA - enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu, katalizujący przemianę 3-hydroksy-3- metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane do lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL), tak zwane białka transportujące. Te białka transportujące uwalniane są do osocza w celu dostarczenia cholesterolu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).

      Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL.

      Atorwastatyna zmniejsza syntezę LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Działanie atorwastatyny prowadzi do nasilonego i utrzymującego się zwiększenia aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi.

      W badaniu oceniającym odpowiedź na dawkę wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego (30%-46%), LDL-C (41%-61%), apolipoproteiny B (34%-50%)

      i trójglicerydów (14%-33%), prowadząc jednocześnie do znamiennego zwiększenia stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1. Wyniki te są zbliżone w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz mieszaną hiperlipidemią, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.

      Produkt złożony obniża zatem podwyższony poziom cholesterolu całkowitego (total-C), LDL-C, apolipoproteiny B (Apo B), trójglicerydów (TG) i cholesterolu lipoproteinowego o niskiej gęstości (nie-HDL-C) i zwiększa poziom HDL-C poprzez podwójne hamowanie wchłaniania i syntezy cholesterolu.

      W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, 628 pacjentów z hiperlipidemią zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej przez maksymalnie 12 tygodni placebo, ezetymib (10 mg), atorwastatynę (10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg) lub jednonocześnie ezetymib

      i atorwastatynę, co stanowiło odpowiednik stosowania połączenia ezetymib+atorwastatyna (10 mg+ 10 mg, 10 mg + 20 mg, 10 mg + 40 mg i 10 mg + 80 mg). Pacjentów otrzymujących wszystkie

      dawki połączenia ezetymib+atorwastatyna porównano z pacjentami otrzymującymi wszystkie dawki atorwastatyny. Stosowanie połączenia ezetymib+atorwastatyna powodowało bardziej istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C, Apo B, trójglicerydów oraz nie-HDL-C,

      a także zwiększenie stężenia HDL-C w porównaniu z monoterapią atorwastatyną.

      W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą, 621 dorosłych pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH), chorobą niedokrwienną serca lub wieloma czynnikami ryzyka (≥2) sercowo-naczyniowego oraz stężeniem LDL-C≥130 mg/dl uzyskanym po 6-10 tygodniach diety i stosowaniu atorwastatyny (10 mg na dobę), zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej w fazie otwartej atorwastatynę + ezetymib (10 mg+10 mg) lub atorwastatynę 20 mg. Dawka atorwastatyny w obu grupach została podwojona po 4 tygodniach, 9 tygodniach lub obu okresach, gdy poziom LDL-C nie osiągnął docelowego poziomu ≤100 mg/dl, do maksymalnie 40 mg w grupie otrzymującej leczenie skojarzone i 80 mg w grupie leczonej monoterapią. Odsetek pacjentów osiągających docelowy poziom LDL-C≤100 mg/dl był istotnie wyższy w grupie otrzymującej leczenie skojarzone niż w grupie przyjmującej atorwastatynę

      w monoterapii (22% vs 7%; p<0,01). Po 4 tygodniach poziomy LDL-C, trójglicerydów i cholesterolu lipoproteinowego o niskiej gęstości zostały znaczniej zmniejszone poprzez zastosowanie terapii skojarzonej niż przez podwojenie dawki atorwastatyny (LDL-C -22,8% w porównaniu z -8,6%; p<0,01).

      W innym randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu, kontrolowanym placebo,

      450 pacjentów z hipercholesterolemią i chorobą niedokrwienną serca, którzy nie osiągnęli docelowego poziomu LDL-C ≤2,60 mmol/l podczas przyjmowania stałej dawki atorwastatyny 10 lub 20 mg na dobę przez ≥6 tygodni, otrzymywało atorwastatynę + ezetymib lub atorwastatynę + placebo. Znacząco więcej pacjentów osiągnęło docelowe wartości LDL-C≤2,6 mmol/l przyjmując ezetymib niż przy placebo (81,3 w porównaniu do 21,8%; p≤0,001). W porównaniu do placebo, jednoczesne podawanie ezetymibu z towarzyszącą atorwastatyną doprowadziło do znacząco (p≤0,001) większego zmniejszenia poziomu LDL-C, TC, TG, nie-HDL-C i apolipoproteiny B; HDL- C był znacząco (p≤0,05) zwiększony.

    3. Właściwości farmakokinetyczne

    4. Wykazano biorównoważność produktu złożonego wobec podawanego łącznie ezetymibu

      i atorwastatyny w tabletkach w odpowiednich dawkach.

      Wchłanianie

      Ezetymib

      Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (ezetymibu glukuronid). Średnie maksymalne stężenia (Cmax) są osiągane w ciągu 1 do 2 godzin w przypadku ezetymibu glukuronidu i w ciągu

      4 do 12 godzin w przypadku ezetymibu. Nie można określić bezwzględnej biodostępności ezetymibu, ponieważ substancja ta jest prawie całkowicie nierozpuszczalna w roztworach wodnych, które mogą być stosowane do wstrzykiwań.

      Jednoczesne przyjmowanie pokarmów (z dużą lub małą zawartością tłuszczu) nie ma wpływu na biodostępność ezetymibu w czasie podawania go w postaci tabletek 10 mg.

      Atorwastatyna

      Atorwastatyna po podaniu doustnym wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w ciągu 1 do 2 godzin. Stopień wchłaniania zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki atorwastatyny. Biodostępność atorwastatyny w postaci podawanych doustnie tabletek powlekanych wynosi 95% do 99% w porównaniu do roztworu doustnego. Całkowita biodostępność atorwastatyny wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę.

      Dystrybucja

      Ezetymib

      Ezetymib i ezetymibu glukuronid wiążą się z białkami ludzkiego osocza w odpowiednio 99,7%

      i 88 do 92%.

      Atorwastatyna

      Średnia objętość dystrybucji atorwastatyny wynosi około 38 l. Atorwastatyna wiąże się z białkami

      osocza w ≥98%.

      Metabolizm

      Ezetymib

      Ezetymib jest metabolizowany głównie w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronid ezetymibu są głównymi pochodnymi leku wykrywanymi w osoczu, stanowiąc odpowiednio około 10 do 20%

      i 80 do 90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i glukuronid ezetymibu są powoli usuwane z osocza, na skutek istotnego krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.

      Atorwastatyna

      Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 do orto- i parahydroksylowanych pochodnych oraz różnych produktów beta-oksydacji. Niezależnie od innych szlaków metabolicznych, produkty te są dalej metabolizowane na drodze glukuronidacji. W badaniach in vitro hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity jest równoważne

      z tym obserwowanym w przypadku atorwastatyny. W przybliżeniu 70% stwierdzanej we krwi krążącej aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA przypisuje się aktywnym metabolitom.

      Eliminacja

      Ezetymib

      Po doustnym podaniu ludziom ezetymibu znakowanego 14C (20 mg), całkowity ezetymib w osoczu stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. W stolcu i w moczu wykrywano odpowiednio około 78% i 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego w okresie 10-dniowej zbiórki. Po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu.

      Atorwastatyna

      Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych - białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) – co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Atorwastatyna jest metabolizowana w wątrobie i (lub) poza nią, natomiast wydalana jest głównie z żółcią. Jednak produkt leczniczy nie ulega istotnemu krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji atorwastatyny z osocza u ludzi wynosi w przybliżeniu 14 godzin. Okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi około 20-30 godzin ze względu na udział czynnych metabolitów.

      Dzieci i młodzież

      Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączenia wyników wszystkich badań

      z wykorzystaniem produktu leczniczego z ezetymibem i atorwastatyną w poszczególnych populacjach dzieci i młodzieży.

      Ezetymib

      Wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 18 lat) oraz osób dorosłych. Na podstawie danych dotyczących ezetymibu całkowitego, nie stwierdza się różnic farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą i osobami dorosłymi. Dane farmakokinetyczne z populacji dzieci w wieku poniżej 10. roku życia nie są dostępne. Doświadczenie klinicznie w przypadku dzieci

      i młodzieży (w wieku od 9 do 17 lat) jest ograniczone do pacjentów z homozygotyczną

      hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.

      Atorwastatyna

      W otwartym, 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) w stadium 1 w skali Tannera (N=15) i stadium 2 w skali Tannera (N=24) z heterozygotyczną

      hipercholesterolemią rodzinną i początkowym stężeniem LDL-C≥4 mmol/l, podawano odpowiednio 5 lub 10 mg atorwastatyny w postaci tabletek do rozgryzania i żucia albo 10 lub 20 mg atorwastatyny w postaci tabletek raz na dobę. Jedyną istotną współzmienną w populacyjnej analizie

      farmakokinetycznej atorwastatyny była masa ciała. Klirens atorwastatyny podawanej doustnie u dzieci był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych po wykonaniu skalowania allometrycznego

      z uwzględnieniem masy ciała. Obserwowano spójne spadki stężenia LDL-C i TC w całym zakresie

      dawek atorwastatyny i o-hydroksyatorwastatyny.

      Osoby w podeszłym wieku

      Ezetymib

      Stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) jest około

      2 razy większe niż u osób młodych (18 do 45 lat). Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych.

      Atorwastatyna

      Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest większe u zdrowych osób

      w podeszłym wieku niż u młodych dorosłych, zaś działanie zmniejszające stężenie lipidów było

      porównywalne w obu grupach.

      Zaburzenia czynności wątroby

      Ezetymib

      Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg, średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu z osobami zdrowymi. W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne leku (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne

      zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dobą 1. i 14. w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na to, że nie jest znany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).

      Atorwastatyna

      Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu jest znacznie zwiększone (Cmax około 16 razy i AUC około 11 razy) u pacjentów uszkodzeniem wątroby wynikającym z przewlekłego nadużywania alkoholu (Child-Pugh B).

      Zaburzenia czynności nerek

      Ezetymib

      Po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (n=8, średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m2), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi (n=9).

      U jednego pacjenta uczestniczącego w tym badaniu (stan po przeszczepieniu nerki, przyjmującego kilka produktów leczniczych, w tym cyklosporynę) doszło do 12-krotnego zwiększenia narażenia na ezetymib całkowity.

      Atorwastatyna

      Choroby nerek nie wpływają na stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu ani na

      jej skuteczność działania na gospodarkę lipidową.

      Płeć

      Ezetymib

      U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowite ezetymibu w osoczu niż u mężczyzn. Nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL-C i profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.

      Atorwastatyna

      Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów różnią się u kobiet i u mężczyzn (u kobiet Cmax jest

      około 20% większe niż Cmax u mężczyzn, natomiast AUC jest o 10% mniejsze niż u mężczyzn). Różnice te nie miały istotnego znaczenia klinicznego, nie wystąpiły znaczące klinicznie różnice we wpływie na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn.

      Polimorfizm SLOC1B1

      Atorwastatyna

      W wychwytywaniu przez wątrobę wszystkich inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, bierze udział transporter OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka rabdomiolizy (patrz punkt 4.4). Polimorfizm w genie kodującym OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnie wyższą ekspozycją na atorwastatynę (AUC) niż u osób nie będących nosicielami tego wariantu genotypu (c.521TT). U takich pacjentów możliwe jest także wystąpienie genetycznie upośledzonego wychwytu atorwastatyny przez wątrobę. Możliwy wpływ na skuteczność leku jest nieznany.

    5. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

    6. Ezetymib

      W badaniach na zwierzętach dotyczących przewlekłego działania toksycznego nie zidentyfikowano narządów docelowych toksycznych oddziaływań. U psów, którym podawano ezetymib przez okres czterech tygodni (≥0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy. Niemniej jednak w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres jednego roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe. Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych. Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne. Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy.

      Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.

      Atorwastatyna

      Nie wykazano potencjału mutagennego ani klastogennego atorwastatyny w serii 4 testów in vitro

      i 1 badaniu in vivo. Nie stwierdzono działania karcynogennego atorwastatyny u szczurów, jednakże w przypadku stosowania wyższych dawek u myszy (uzyskano AUC0-24h 6-11 razy wyższe niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki) stwierdzono występowanie gruczolaków wątrobowokomórkowych u samców i raków wątrobowokomórkowych u samic. Dowody uzyskane

      z badań na zwierzętach wskazują, że inhibitory reduktazy HMG-CoA mogą wpływać na rozwój zarodków i płodu. U szczurów, królików i psów atorwastatyna nie wpływała na płodność i nie była teratogenna, jednak w przypadku stosowania toksycznych dawek u samic ciężarnych, u szczurów

      i królików zaobserwowano toksyczność dla płodu. W przypadku zastosowania u ciężarnych samic wysokich dawek atorwastatyny odnotowano opóźniony rozwój potomstwa szczurów oraz obniżoną przeżywalność poporodową. U szczurów istnieją dowody na przenikanie produktu przez łożysko. Osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do tych w mleku. Nie wiadomo jednak, czy atorwastatyna lub jej metabolity są wydzielane do mleka kobiet karmiących piersią.

      Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn

      W badaniach dotyczących jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn (w tym atorwastatyny) obserwowano działania toksyczne, które zazwyczaj były typowe dla statyn. Niektóre działania toksyczne były bardziej nasilone podczas stosowania tego skojarzenia niż podczas leczenia samą statyną, co prawdopodobnie jest związane z występowaniem interakcji farmakokinetycznych

      i farmakodynamicznych pomiędzy statyną i ezetymibem. W badaniach klinicznych nie wystąpiły żadne interakcje. Jedynie u szczurów wystąpiła miopatia po narażeniu na wysokie dawki, kilkukrotnie przewyższające dawki terapeutyczne (około 20-krotny wzrost wartości AUC statyn i od 500 do

      2000-krotny wzrost wartości AUC aktywnych metabolitów).

      Podczas serii badań in vivo i in vitro ezetymib stosowany w skojarzeniu ze statynami, nie wykazywał działania genotoksycznego. Jednoczesne stosowanie ezetymibu i statyn nie wykazywało działania teratogennego u szczurów.

      U ciężarnych samic królików zaobserwowano niewielką liczbę deformacji szkieletu (zespolone kręgi piersiowe i ogonowe, zmniejszona liczba kręgów ogonowych). Stosowanie ezetymibu z lowastatyną miało letalne działanie na zarodki.

  9. DANE FARMACEUTYCZNE

    1. Wykaz substancji pomocniczych

    2. Laktoza jednowodna

      Wapnia węglan

      Celuloza mikrokrystaliczna Sodu laurylosiarczan Kroskarmeloza sodowa Powidon K30 Hydroksypropyloceluloza Magnezu stearynian Polisorbat 80

    3. Niezgodności farmaceutyczne

    4. Nie dotyczy.

    5. Okres ważności

    6. 2 lata

    7. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

    8. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

    9. Rodzaj i zawartość opakowania

    10. Produkt Mizetam dostępny jest po 10, 30, 90 i 100 tabletek w blistrach OPA/Aluminium/PVC

      w tekturowym pudełku.

      Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

    11. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

    12. Brak specjalnych wymagań.

      Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

      z lokalnymi przepisami.

  10. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

  11. DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

  12. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

  13. Mizetam, 10 mg + 10 mg: Pozwolenie nr 25709

    Mizetam, 10 mg + 20 mg: Pozwolenie nr 25710

    Mizetam, 10 mg + 40 mg: Pozwolenie nr 25711

    Mizetam, 10 mg + 80 mg: Pozwolenie nr 25712

  14. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

  15. I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

    Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.01.2020 r.

  16. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07.04.2023 r.

Reklama: