CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Lenalidomide Glenmark, 2,5 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Glenmark, 5 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Glenmark, 10 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Glenmark, 15 mg, kapsułki, twarde Lenalidomide Glenmark, 25 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Lenalidomide Glenmark, 2,5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 33,0 mg laktozy.

Lenalidomide Glenmark, 5 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 5 mg lenalidomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 66,0 mg laktozy.

Lenalidomide Glenmark, 10 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 133 mg laktozy.

Lenalidomide Glenmark, 15 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 15 mg lenalidomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 199,0 mg laktozy.

Lenalidomide Glenmark, 25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka zawiera 25 mg lenalidomidu.

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 332,0 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Lenalidomide Glenmark, 2,5 mg, kapsułki, twarde

Matowy biały korpus i matowe zielone do jasnozielonego wieczko, długość około 14,3 mm, oznaczone symbolem „L9NL” i „2.5”.

Lenalidomide Glenmark, 5 mg, kapsułki, twarde

Matowy biały korpus i matowe białe wieczko, długość około 18,0 mm, oznaczone symbolem „L9NL” i „5”.

Lenalidomide Glenmark, 10 mg, kapsułki, twarde

Matowy żółty korpus i matowe zielone do jasnozielonego wieczko, długość około 21,7 mm, oznaczone symbolem „L9NL” i „10”.

Lenalidomide Glenmark, 15 mg, kapsułki, twarde

Matowy biały korpus i matowe niebieskie do jasnoniebieskiego wieczko, długość około 21,7 mm, oznaczone symbolem „L9NL” i „15”.

Lenalidomide Glenmark, 25 mg, kapsułki, twarde

Matowy biały korpus i matowe białe wieczko, długość około 21,7 mm, oznaczone symbolem „L9NL” i „25”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi

Produkt Lenalidomide Glenmark w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych.

Produkt Lenalidomide Glenmark w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, lub melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

Produkt Lenalidomide Glenmark w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych pacjentów, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia.

Zespoły mielodysplastyczne

Produkt Lenalidomide Glenmark w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe.

Chłoniak z komórek płaszcza

Produkt Lenalidomide Glenmark w monoterapii wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza (patrz punkty 44 i 5.1).

Chłoniak grudkowy

Produkt Lenalidomide Glenmark w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym chłoniakiem grudkowym (ang. FL – follicular lymphoma) (stopnia 1–3a).

2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Lenalidomide Glenmark powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach:

• Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

• Dostosowania dawki, w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia trombocytopenii, neutropenii 3. lub 4. stopnia lub innych działań toksycznych 3. lub 4. stopnia uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.

• W razie wystąpienia neutropenii, w leczeniu należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

• Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki

  upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien zażyć tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia.

  Produkt Lenalidomide Glenmark nie jest dostępny w kapsułkach o mocy 2,5 mg i 7,5 mg, kapsułki o tej mocy są dostępne w innych podobnych produktach zawierających tę substancję czynną dostępnych w obrocie. Dlatego, jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki do 7,5 mg lub 2,5 mg, należy zastosować inny produkt zawierający lenalidomid.

  Dawkowanie

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi (ang. NDMM – newly diagnosed multiple myeloma)

  Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

  Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang. ANC – Absolute Neutrophil Count) wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 109/l.

  Zalecana dawka

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg podawana doustnie raz na dobę w dniach 1-21 w 28-dniowych cyklach leczenia.

  Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg podawana doustnie raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 w powtarzanych 28-dniowych cyklach leczenia. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji.

  • Etapy zmniejszenia dawki

    	Lenalidomida	Deksametazona
    Dawka początkowa	25 mg	40 mg
    Poziom dawki -1	20 mg	20 mg
    Poziom dawki -2	15 mg	12 mg
    Poziom dawki -3	10 mg	8 mg
    Poziom dawki -4	5 mg	4 mg
    Poziom dawki -5	2,5 mg	Nie dotyczy

    a Dawkowanie obu produktów można zmniejszać niezależnie.

  • Trombocytopenia

    Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
    Zmniejszy się do < 25 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem do końca cyklua
    Powróci do ≥ 50 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce o 1 poziom mniejszej w następnym cyklu leczenia

    a Jeśli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. DLT - dose limiting toxicity) wystąpi > 15. dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane co najmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) - neutropeniaa

    Jeśli ANC	Zalecane postępowaniea
    Zmniejszy się do < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
    Powróci do ≥ 1 x 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
    Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
    Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem

    Powróci do ≥ 0,5 x 109/l

    Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę.

    a Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym po zastosowaniu dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

    W przypadku toksyczności hematologicznej, można wznowić leczenie lenalidomidem w dawce na następnym wyższym poziomie (dawka nie może być większa od dawki początkowej) w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC ≥1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l na początku nowego cyklu).

    Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem z kontynuacją leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

    Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

    Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli ANC wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 109/l.

    Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i

    1. Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

    Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 × 109/l, lub w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne, liczba płytek krwi wynosi < 30 × 109/l.

    Zalecana dawka

    Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg podawana doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzana w 28-dniowych cyklach. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg podawana doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4., 9. do 12. i 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia, a następnie 40 mg raz na dobę w dniach 1.-4. co 28 dni.

    Lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę deksametazonu zastosować, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz nasilenie choroby.

    2. Etapy zmniejszania dawki

       Dawka początkowa	25 mg
       Poziom dawki -1	15 mg
       Poziom dawki -2	10 mg
       Poziom dawki -3	5 mg

    3. Trombocytopenia

       Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
       Zmniejszy się do < 30 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
       Powróci do ≥ 30 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1
       Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
       Powróci do ≥ 30 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie - 2 lub -3) raz na dobę. Nie należy stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę

    4. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) - neutropenia

       Jeśli ANC	Zalecane postępowaniea
       Najpierw zmniejszy się do < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
       Powróci do ≥ 0,5 x 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
       Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
       Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
       Powróci do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie -1, -2 lub -3) raz na dobę. Nie należy stosować dawki mniejszej niż 5 mg raz na dobę

       a Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym podczas stosowania dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

       Zespoły mielodysplastyczne (MDS)

       Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 0,5 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 25 × 109/l.

       Zalecana dawka

       Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.

       • Etapy zmniejszenia dawki

         Dawka początkowa

         10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni

         Poziom dawki -1	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
         Poziom dawki -2	2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
         Poziom dawki -3	2,5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 28., co 28 dni

       • Trombocytopenia

         Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
         Zmniejszy się do < 25 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
         Powróci do ≥ 25 x 109/l - < 50 × 109/l przynajmniej dwa razy w ciągu ≥ 7 dni, lub jeżeli liczba płytek w którymkolwiek momencie ponownie wzrośnie do ≥ 50 × 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie -1, -2 lub -3).

         • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) - Neutropenia

           Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
           Zmniejszy się do < 0,5 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem
           Powróci do ≥ 0,5 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie -1, -2 lub -3).

           Przerwanie stosowania lenalidomidu

           Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przez przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub, przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dl stężeniem hemoglobiny.

           Chłoniak z komórek płaszcza

           Zalecana dawka

           Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mgpodawany doustnie raz dziennie w dniach od 1 do 25 powtarzanych 28-dniowych cykli.

       • Etapy zmniejszania dawki

         Dawka początkowa	25 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
         Poziom dawki -1	20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
         Poziom dawki -2	15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
         Poziom dawki -3	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
         Poziom dawki -4	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
         Poziom dawki -5	2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni1 5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 21., co 28 dni

         1 - W krajach, w których dostępny jest produkt w kapsułkach o mocy 2,5 mg.

       • Trombocytopenia

         Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
         Zmniejszy się do < 50 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
         Powróci do ≥ 60 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie -1)
         Ponownie zmniejszy się poniżej 50 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
         Powróci do ≥ 60 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie

         -2, -3, -4 lub -5). Nie należy stosować dawki mniejszej niż na poziomie -5.

         • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) - Neutropenia

       Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
       Zmniejszy się do < 1 x 109/l przynajmniej na 7 dni, lub Zmniejszy się do < 1 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub Zmniejszy się do < 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem I wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz na tydzień,
       Powróci do ≥ 1 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie -1
       Ponownie zmniejszy się poniżej 1 × 109/l na co najmniej 7 dni, lub spadnie do < 1 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub spadnie do < 0,5 × 109/l Powróci do ≥1 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3, -4, -5). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -5.

       Chłoniak grudkowy (FL)

       Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 109/l, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniaka.

       Zalecana dawka

       Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m2 dożylnie (iv.) co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2. do 5.

       • Etapy zmniejszania dawki

       Dawka początkowa	20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
       Poziom dawki -1	15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
       Poziom dawki -2	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
       Poziom dawki -3	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni

       Informacji na temat dostosowywania dawki z powodu toksyczności związanej z podawaniem rytuksymabu należy szukać w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego.

       • Trombocytopenia

         Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
         Zmniejszy się do < 50 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
         Powróci do ≥ 50 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem na następnym niższym poziomie (w dawce na poziomie -1)
         Ponownie zmniejszy się poniżej 50 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
         Powróci do ≥ 50 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie -

         2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

       • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) - neutropenia

       Jeśli ANC	Zalecane postępowaniea
       Zmniejszy się do < 1,0 × 109/l przynajmniej na 7 dni lub Zmniejszy się do < 1,0 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub Zmniejszy się do < 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
       Powróci do ≥ 1,0 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1)
       Ponownie zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l na co najmniej 7 dni lub zmniejszy się do < 1,0 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub spadnie do < 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.
       Powróci do ≥1,0 x 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (dawka na poziomie -2 lub -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

       a Według uznania lekarza, jeśli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym podczas stosowania dowolnej dawki, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor).

       Chłoniak z komórek płaszcza lub chłoniak grudkowy (FL)

       Zespół rozpadu guza (ang. TLS – tumour lysis syndrome)

       Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub równoważne, zgodne z wytycznymi placówki) i odpowiednie nawodnienie (doustnie) w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Aby zapewnić monitorowanie w kierunku TLS, u pacjentów należy wykonywać badania biochemiczne co tydzień w czasie pierwszego cyklu i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

       Leczenie lenalidomidem można kontynuować (w dawce podtrzymującej) u pacjentów z TLS w badaniach laboratoryjnych lub z klinicznymi objawami TLS stopnia 1. Można też, według uznania lekarza, zmniejszyć dawkę o jeden poziom i kontynuować podawanie lenalidomidu. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z lokalnym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Może być konieczne leczenie z zastosowaniem rasburykazy w celu złagodzenia hiperurykemii. Hospitalizacja pacjenta zależy od uznania lekarza.

       U pacjentów z klinicznymi objawami TLS stopnia 2.–4. należy przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać badania biochemiczne co tydzień lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z lokalnym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Leczenie rasburykazą i hospitalizacja zależą od uznania lekarza. Gdy objawy TLS ulegną złagodzeniu do stopnia 0., można wedle uznania lekarza wznowić leczenie lenalidomidem w następnej niższej dawce (patrz punkt 4.4).

       Reakcja typu „tumour flare”

       W zależności od uznania lekarza u pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu „tumour flare” 1. lub

• Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Kobiety w ciąży.

• Kobiety w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

• Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Jeśli lenalidomid stosuję się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). Jeśli lenalidomid stosowany jest w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi.

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (Brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę);

• przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa;

• wcześniejsza obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia;

• genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

  Wskazówki

  Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

• pacjentka rozumie spodziewane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka;

• pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia;

• nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji;

• pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji;

• pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji jeśli podejrzewa, że jest w ciąży;

• pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego;

• pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzi sterylizację przez podwiązanie jajowodów;

• pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i konieczne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu.

  U mężczyzn stosujących lenalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz, że jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W celu zachowania środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje pacjentów z wydłużonym czasem wydalania, takie jak niewydolność nerek, wszyscy mężczyźni stosujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• zrozumieć spodziewane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym;

• zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą w wieku rozrodczym, niestosującą skutecznych środków antykoncepcyjnych (nawet jeśli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia;

• zrozumieć, że jeśli partnerka zajdzie w ciąże w czasie kiedy mężczyzna przyjmuje produkt leczniczy Lenalidomide Glenmark lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego Lenalodomide Glenmark, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskania porady.

  Lekarz przepisujący produkt leczniczy kobietom w wieku rozrodczym musi upewnić się, że:

• pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie, że pacjentka odpowiednio je zrozumiała;

• pacjentka wyraziła zgodę na powyżej wymienione zasady.

  Antykoncepcja

  Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i nieprzerwanej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, aby można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji.

  Przykłady odpowiednich metod zapobiegania ciąży są następujące:

• implanty;

• system terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel;

• octan medroksyprogesteronu w postaci depot;

• sterylizacja przez podwiązanie jajowodów;

• pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy;

• pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel).

  Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza, przyjmującymi lenalidomid w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4−6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.

  Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

  Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel zwiększają ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnych krwawień z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.

  Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentek z neutropenią lub trombocytopenią.

  Testy ciążowe

  Kobiety w wieku rozrodczym muszą wykonać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką, jak opisano poniżej. Jest to również konieczne u kobiet w wieku rozrodczym, które praktykują bezwzględną i nieprzerwaną abstynencję seksualną. W sytuacji wzorcowej, wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i wydanie produktu leczniczego powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom w wieku rozrodczym w ciągu 7 dni od jego przepisania.

  Przed rozpoczęciem leczenia

  Konieczne jest wykonanie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której zapisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem.

  Obserwacja i zakończenie leczenia

  Test ciążowy wykonywany pod nadzorem personelu medycznego musi być powtarzany co najmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek.

  Dodatkowe środki ostrożności

  Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego produktu leczniczego innej osobie oraz, aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu ich bezpiecznego usunięcia.

  Podczas leczenia lenalidomidem (w tym w trakcie przerw w dawkowaniu) i przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia, pacjent nie może oddawać krwi ani nasienia.

  Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas dotykania blistra lub kapsułki.

  Kobiety w ciąży lub przypuszczające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6).

  Materiały edukacyjne, ograniczenia dotyczące przepisywania oraz wydawania produktu leczniczego W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące spodziewanego ryzyka teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i informacji o konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o ryzyku związanym z działaniem teratogennym oraz o bezwzględnych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, wypełnić kartę pacjenta i (lub) równoważne narzędzie, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania produktu leczniczego oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne kontrolowanie stosowania produktu leczniczego poza wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji wzorcowej, wykonanie testu ciążowego, wypisanie recepty i wydanie produktu leczniczego powinny odbyć się tego samego dnia. Wydanie leku kobietom w okresie rozrodczym powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu testu ciążowego nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia i uzyskaniu wyniku negatywnego.

  Kobietom w wieku rozrodczym można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.

  Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

  Zawał mięśnia sercowego

  Zawał mięśnia sercowego zgłaszano u pacjentów przyjmujących lenalidomid, szczególnie u tych ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni być bardzo dokładnie kontrolowania, oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

  Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żył i tętnic

  Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) jest wyższe u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Mniejsze ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej występuje u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem.

  U pacjentów ze szpiczakiem mnogim zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza leczenie lenalidomidem w monoterapii ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) było mniejsze niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).

  Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest wyższe u pacjentów ze szpiczakiem mnogim stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, ale jest niż po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic jest mniejsze u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.

  W związku z tym, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej – w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy – powinni być dokładnie monitorowani. Należy podjąć

  działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające na erytropoezę lub inne produkty lecznicze mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, należy stosować ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem. Jeśli stężenie hemoglobiny wynosi powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.

  Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub rąk. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.

  Jeśli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta po zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo- zatorowej, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem w dawce wyjściowej po ocenie ryzyka i potencjalnych korzyści. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową.

  Nadciśnienie płucne

  U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.

  Neutropenia i trombocytopenia

  Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza badania kontrolne należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu. Konieczne może być przerwanie podawania produktu leczniczego i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

  Jeśli wystąpi neutropenia, lekarz powinien rozważyć włączenie czynników wzrostu do leczenia pacjenta. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.

  Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienie z nosa, szczególnie jeśli pacjent przyjmuje jednocześnie leki, mogące wywołać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne).

  Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.

• Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

W badaniu CALGB 100104 działania niepożądane zgłaszano po zastosowaniu dużej dawki melfalanu i po ASCT (HDM/ASCT) oraz podczas leczenia podtrzymującego. Podczas drugiej analizy zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego. W badaniu IFM 2005-02 zgłaszano działania niepożądane tylko podczas leczenia podtrzymującego.

Ogólnie neutropenię 4. stopnia obserwowano częściej w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim (ang. NDMM

• newly diagnosed multiple myeloma) po ASCT (odpowiednio, 32,1% i 26,7% [16,1% i 1,8% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% i 0,7% w badaniu IFM 2005-02). Działania niepożądane związane z neutropenią występujące w trakcie leczenia, które spowodowały przerwanie leczenia lenalidomidem zgłaszano odpowiednio u 2,2% pacjentów w badaniu CALGB 100104 i u 2,4% pacjentów w badaniu IFM 2005-02. Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z taką samą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem i w grupach placebo w obu badaniach (odpowiednio, 0,4% i 0,5% [0,4% i 0,5% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 0,3% i 0% w badaniu IFM 2005-02). Pacjentów należy poinformować o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

  Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano z częściej w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo w dwóch badaniach oceniających leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów z NDMM po ASCT (odpowiednio, 37,5% i 30,3% [17,9% i 4,1% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego] w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% i 2,9% w badaniu IFM 2005-02). Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze mogących wywoływać krwawienie (patrz punkt 4.8 Zaburzenia krwotoczne).

  • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

    W badaniu SWOG S0777 neutropenię 4. stopnia obserwowano z mniejszą częstością w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd) niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy – lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem (Rd) (odpowiednio 2,7% i 5,9%). Gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością w grupie otrzymującej schemat RVd i w grupie otrzymującej schemat Rd (odpowiednio 0,0% i 0,4%). Pacjentów należy pouczyć o konieczności szybkiego zgłaszania epizodów gorączki. Konieczne może być przerwanie leczenia i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2).

    Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupie otrzymującej schemat RVd niż w grupie otrzymującej schemat porównawczy Rd (odpowiednio 17,2% i 9,4%).

    • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

      Neutropenia 4. stopnia występuje z mniejszą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem z małymi dawkami deksametazonem niż po zastosowaniu terapii porównawczej (8,5% w grupach Rd [leczenie ciągłe] i Rd18 [leczenie w 18 czterotygodniowych cyklach], w porównaniu do 15% w grupie leczonej melfalanem, prednizonem, talidomidem, patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano z podobną częstością jak w grupie odniesienia (0,6% u pacjentów z grup Rd i Rd18 leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,7% w grupie otrzymującej melfalan, prednizon, talidomid, patrz punkt 4.8).

      Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej u pacjentów z grup Rd i Rd18, niż u pacjentów z grupy odniesienia (odpowiednio, 8,1% vs 11,1%).

    • Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

      Neutropenia 4. stopnia występowała z wyższą częstością w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem z melfalanem i prednizonem (34,1% w grupie otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją lenalidomidem [MPR+R] oraz otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid z kontynuacją

      placebo [MPR+p] w porównaniu do 7,8% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. Stopnia obserwowano nieczęsto (1,7% w grupie MPR+R/MPR+p, w porównaniu do 0,0% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).

      Trombocytopenia 3. i 4. stopnia występowała z wyższą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem, melfalanem i prednizonem (40,4% w grupach MPR+R/MPR+p w porównaniu do 13,7% w grupie MPp+p; patrz punkt 4.8).

    • Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

      Neutropenia 4. stopnia występowała z większą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem z deksametazonem, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia (5,1% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,6% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia obserwowano nieczęsto (0,6% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).

      Trombocytopenia 3. i 4. stopnia występowała z większą częstością u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem (odpowiednio 9,9% i 1,4% u pacjentów leczonych lenalidomidem z deksametazonem w porównaniu do 2,3% i 0,0% w grupie otrzymującej placebo i deksametazon; patrz punkt 4.8).

      • Zespoły mielodysplastyczne

        U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem jest związane z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8).

      • Chłoniak z komórek płaszcza

        Stosowanie lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. i 4. stopnia, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej (patrz punkt 4.8).

    • Chłoniak grudkowy

Stosowanie lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami z grupy otrzymującej schemat placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia częściej obserwowano w grupie leczonej schematem lenalidomid/rytuksymab (patrz punkt 4.8).

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób mających wpływ na czynność tarczycy. Zaleca się kontrolowanie czynności tarczycy na początku i podczas leczenia.

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, o którym wiadomo, że może wywoływać ciężką neuropatię obwodową.

Nie obserwowano zwiększonej częstości występowania neuropatii obwodowej po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem lub melfalanem i prednizonem, monoterapią lenalidomidem lub długotrwałym stosowaniu lenalidomidu w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.

Skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim jest związane z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Częstość była niższa, gdy bortezomib podawano podskórnie. Dodatkowe informacje, patrz punkt 4.8 i ChPL bortezomibu.

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (ang. TLS - Tumour Lysis Syndrome). Odnotowano przypadki TLS i reakcje typu „tumour flare” (ang. TFR - Tumour Flare Reaction), w tym przypadki zgonów (patrz punkt 4.8). Ryzyko TLS i TFR dotyczy pacjentów z dużym rozmiarem guza przed zastosowaniem leczenia.

Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie lenalidomidu u tych pacjentów. Tacy pacjenci powinni być dokładnie kontrolowani, szczególnie w 1. cyklu lub w trakcie zwiększania dawki, i należy podjąć u nich odpowiednie środki ostrożności.

Chłoniak z komórek płaszcza

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Pacjenci z wysokim wskaźnikiem prognostycznym dla chłoniaka z komórek płaszcza (ang. MIPI – Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index) w chwili rozpoznania lub pacjenci z masywną chorobą (przynajmniej jedna zmiana o największej średnicy ≥ 7 cm) przed rozpoczęciem leczenia mogą znajdować się w grupie ryzyka wystąpienia reakcji typu „tumour flare. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów w badaniach MCL-002 i MCL-001, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu leczenia TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Chłoniak grudkowy

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TFR. Reakcja typu

„tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu TFR 1. i 2. stopnia, objawy TFR kontrolowano podawaniem kortykosteroidów, NLPZ i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Decyzję o rozpoczęciu terapii TFR należy podjąć po przeprowadzeniu szczegółowej oceny klinicznej każdego pacjenta (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zaleca się ścisłe monitorowanie i przeprowadzenie dokładnej oceny w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać leczenie profilaktyczne TLS w dodatku do cotygodniowego wykonywania badań biochemicznych w ciągu pierwszego cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Rozmiar guza

• Chłoniak z komórek płaszcza

  Lenalidomid nie jest zalecany w leczeniu pacjentów z dużym rozmiarem guza, jeśli możliwe jest zastosowanie innych schematów leczenia.

  Wczesny zgon

  W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (40%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).

  Zdarzenia niepożądane

  W badaniu MCL-002, w trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane u 7/11 (64%).

  Pcjentów z dużym rozmiarem guza należy ściśle monitorować działania niepożądane (patrz punkt 4.8) w tym objawy przedmiotowe reakcji typu „tumour flare” (TFR). Informacje dotyczących dostosowania dawki w przypadku TFR znajdują się w punkcie 4.2.

  Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.

  Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

  U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej i ciężkich reakcji skórnych, takich jak SJS, TEN i DRESS (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie wystąpienia tych objawów. Stosowanie lenalidomidu musi zostać przerwane jeśli wystąpi obrzęk naczynioruchowy, reakcja anafilaktyczna, wysypka złuszczającą lub pęcherzowa, lub jeśli podejrzewa się wystąpienie SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia jeśli zostało przerwane z powodu tych reakcji. Jeśli wystąpią inne reakcje skórne, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia w zależności od stopnia ciężkości tych reakcji. W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnej należy, w zależności od stopnia ciężkości, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Ścisłej obserwacji należy poddać pacjentów, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne w trakcie leczenia talidomidem, ze względu na odnotowane w literaturze przypadki wystąpienia reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem. Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka w związku z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.

  Drugie nowotwory pierwotne

  W badaniach klinicznych wcześniej leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymujących lenalidomid i deksametazon obserwowano zwiększenie częstości drugich nowotworów pierwotnych (ang. SPM - second primary malignancies) (3,98 na 100 osobolat) w porównaniu do grup kontrolnych (1,38 na 100 osobolat). Nieinwazyjne SPM obejmują podstawnokomórkowe lub płaskonabłonkowe raki skóry. Większość inwazyjnych SPM to były guzy lite.

  W badaniach klinicznych nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, obserwowano zwiększenie częstości występowania hematologicznych drugich nowotworów pierwotnych o 4,9 razy (przypadki ostrej białaczki szpikowej, zespołów mielodysplastycznych) u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem do wystąpienia progresji (1,75 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,36 na 100 osobolat).

  Obserwowano zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych litych o 2,12 razy u osób otrzymujących lenalidomid (9 cykli) w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,57 na 100 osobolat) w porównaniu z melfalanem w skojarzeniu z prednizonem (0,74 na 100 osobolat).

  U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji lub przez 18 miesięcy, częstość występowania hematologicznych drugich nowotworów pierwotnych (0,16 na 100 osobolat) nie była wyższa w porównaniu do pacjentów otrzymujących melfalan w skojarzeniu z prednizonem (0,79 na 100 osobolat).

  Obserwowano zwiększenie częstości występowania SPM w postaci guzów litych o 1,3 raza u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji lub przez 18 miesięcy (1,58 na 100 osobolat) w porównaniu z talidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (1,19 na 100 osobolat).

  U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem częstość występowania hematologicznych SPM wynosiła 0,00–0,16 na 100 osobolat, natomiast częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 0,21–1,04 na 100 osobolat.

  Zwiększone ryzyko drugich nowotworów pierwotnych związane z lenalidomidem jest również istotne w przypadku NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Mimo że to ryzyko nie zostało jeszcze w pełni poznane, należy wziąć je pod uwagę, rozważając lub stosując produkt leczniczy Lenalodomide Glenmark w takim przypadku.

  Częstość występowania nowotworów hematologicznych, głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B (w tym chłoniaka Hodgkina), wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo (1,02 na 100 osobolat u pacjentów przyjmujących lenalidomid po przeszczepie komórek macierzystych oraz 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po przeszczepie komórek macierzystych). Częstość występowania SPM w postaci guzów litych wynosiła 1,36 na 100 osobolat w grupie pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz 1,05 na 100 osobolat w grupie placebo (1,26 na 100 osobolat u pacjentów przyjmujących lenalidomid po przeszczepie komórek macierzystych oraz 0,60 na 100 osobolat u pacjentów nieprzyjmujących lenalidomidu po przeszczepie komórek macierzystych).

  Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu dużymi dawkami melfalanu i autologicznym przeszczepie komórek macierzystych należy uwzględnić ryzyko wystąpienia hematologicznego SPM. Przed leczeniem oraz w trakcie leczenia lekarze powinni dokładnie badać pacjentów używając standardowych onkologicznych metod przesiewowych czy występują u nich drugie nowotwory pierwotne oraz wdrażać leczenie zgodnie ze wskazaniami.

  Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku

• Kariotyp

  Zmienne ze stanu początkowego, włączając w to złożone zmiany cytogenetyczne, związane są z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń, u których występuje delecja 5q. W połączonej analizie dwóch badań klinicznych dotyczących stosowania lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi obciążeni byli najwyższym szacowanym skumulowanym ryzykiem progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (38,6%). Szacowane ryzyko progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z izolowaną delecją 5q wynosiło 13,8%, w porównaniu do 17,3% u pacjentów z delecją 5q i dodatkowo jedną nieprawidłowością cytogenetyczną.

  W związku z tym, stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi związanymi z delecją 5q oraz złożonymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.

• Status genu TP53

  U 20 do 25% pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi (MDS) niższego ryzyka z delecją 5q występuje mutacja w obrębie genu TP53, która związana jest z większym ryzykiem progresji do ostrej białaczki szpikowej (AML). W analizie post-hoc badania klinicznego (MDS-004) lenalidomidu w zespołach mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, uzyskano wartość wskaźnika progresji w ciągu 2 lat do ostrej białaczki szpikowej (AML) równą 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC- p53 (1% poziom odcięcia w odniesieniu do silnego barwienia jądra komórkowego, z wykorzystaniem immunochemicznego oznaczenia białka p53, jako wyznacznika mutacji w obrębie genu TP53) i 3,6% u pacjentów negatywnych w teście IHC-p53 (p = 0,0038) (patrz punkt 4.8).

  Progresja do innych nowotworów w przypadku chłoniaka z komórek płaszcza

  W przypadku chłoniaka z komórek płaszcza stwierdzono ryzyko wystąpienia ostrej białaczki szpikowej, nowotworów z komórek typu B i nieczerniakowego raka skóry.

  Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego

  W badaniu z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym (ang. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL), w którym uczestniczyli także pacjenci z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z rytuksymabem. Hematologiczne SPM w postaci ostrej białaczki szpikowej (ang. AML – acute myeloid leukaemia) wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w grupie otrzymującej lenalidomid w

  skojarzeniu z rytuksymabem i 0,29 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących placebo z rytuksymabem. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie otrzymującej lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem i 1,17 na 100 osobolat wśród pacjentów otrzymujących placebo z rytuksymabem, przy czym mediana czasu obserwacji wynosiła 30,59 miesiąca (zakres: 0,6–50,9 miesiąca).

  Przypadki nieczerniakowego raka skóry stanowią stwierdzone zagrożenie i obejmują przypadki raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry.

  Pacjentów należy monitorować w kierunku SPM. Rozważając leczenie lenalidomidem, należy wziąć pod uwagę zarówno potencjalne korzyści ze stosowania lenalidomidu, jak i ryzyko związane z SPM.

  Zaburzenia czynności wątroby

  U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne: ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lekami jest nieznany, jednak w niektórych przypadkach, przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższona aktywność enzymów wątrobowych oraz terapia antybiotykowa mogą stanowić czynniki ryzyka.

  Często zgłaszano występowanie nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby potwierdzone wynikami testów były w zasadzie bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po powrocie parametrów do wartości początkowych, można rozważyć leczenie mniejszą dawką.

  Lenalidomid jest wydalany przez nerki. Ważne jest, aby u pacjentów z niewydolnością nerek dobrać dawkę, tak aby uniknąć wzrostu stężenia leku we krwi, ponieważ może to zwiększyć ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych oraz hepatotoksyczności. Należy monitorować czynność wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie, lub w przypadku jednoczesnego stosowania lenalidomidu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby.

  Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

  Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość występowania zakażeń niż w skojarzeniu z melfalanem, prednizonem i talidomidem, u pacjentów z NDMM, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, oraz u pacjentów z NDMM po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem w porównaniu z placebo. Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów. Pacjenci ze znanym ryzykiem zakażenia powinni być bardzo dokładnie kontrolowani. Wszystkich pacjentów należy pouczyć, aby w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka, itd.) skontaktować się z lekarzem, co pozwoli to na wczesne podjęcie leczenia w celu złagodzenia choroby.

  Reaktywacja zakażenia wirusowego

  U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie reaktywacji zakażenia wirusowego, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV).

  W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusowego zakończyła się zgonem.

  W niektórych przypadkach reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca prowadziła do wystąpienia rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez wirusa półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymagało tymczasowego wstrzymania lub przerwania podawania lenalidomidu oraz wprowadzenia odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego.

  U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy byli w przeszłości zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu B, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B. U niektórych pacjentów prowadziło to do ostrej niewydolności wątroby, i konieczne było zakończenie leczenia lenalidomidem oraz wprowadzenie odpowiedniego leczenia przeciwwirusowego. Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa wirusa zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z dodatnim wynikiem zakażenia HBV, zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B. Należy zachować środki ostrożności, jeśli lenalidomid jest stosowany u pacjentów, którzy byli w przeszłości zakażeni HBV, w tym u pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność HBc, ale z negatywnym wynikiem na obecność HBsAg. Tych pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.

  Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

  Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano przypadki postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy), w tym przypadki śmiertelne. PML zgłaszano w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Najczęściej przypadki te zgłaszano u pacjentów przyjmujących jednocześnie deksametazon lub leczonych wcześniej inną chemioterapią immunosupresyjną. Lekarz powinien regularnie monitorować pacjenta oraz uwzględnić PML w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami neurologicznymi oraz objawami kognitywnymi lub behawioralnymi. Lekarz powinien również doradzić pacjentowi, że należy powiedzieć swojemu partnerowi lub opiekunowi o leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.

  Ocena PML powinna opierać się na badaniu neurologicznym, diagnostyce metodą rezonansu magnetycznego mózgu i analizie płynu mózgowo-rdzeniowego dla DNA wirusa JC (JCV) za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub biopsji mózgu z testowaniem na JCV. Negatywne wyniki PCR JCV nie wykluczają PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazane mogą być dalsze obserwacje oraz wykonanie dodatkowych badań.

  Jeśli podejrzewa się PML, należy wstrzymać dalsze podawanie leku do momentu wykluczenia PML. Jeśli badania potwierdzą PML, podawanie lenalidomidu musi zostać całkowicie przerwanie.

  • Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

Częstość występowania przypadków nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa u pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem III stopnia, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny <60 ml/min, gdy lenalidomid podawano w terapii skojarzonej. Tolerancję na lenalidomid w terapii skojarzonej należy uważnie ocenić u pacjentów, uwzględniając wiek, szpiczaka III stopnia zaawansowania zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, sprawność w skali ECOG ≥ 2 lub klirens kreatyniny <60 ml/min (patrz punkty 4.2 i 4.8).

Zaćma

Zgłaszano większą częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie podawanych długookresowo. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.

Nietolerancja laktozy

Kapsułki produktu leczniczego Lenalidomide Glenmark zawierają laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt leczniczy Lenalidomide Glenmark zawiera sód

Każda kapsułka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

• Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Należy zachować ostrożność stosując czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

Doustne środki antykoncepcyjne

Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach, lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Dlatego nie jest spodziewane, że po podaniu samego lenalidomidu wystąpi indukcja wpływająca na obniżenie skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak, deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zostanie zmniejszenia. Należy stosować skuteczne środki zapobiegające ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

Warfaryna

Jednoczesne podawanie lenalidomidu w dawkach wielokrotnych wynoszących 10 mg raz na dobę nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem).

Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany. Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.

Digoksyna

Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie digoksyny w osoczu (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy działanie będzie inne w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny.

Statyny

Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest większe jeśli statyny podaje się jednocześnie z lenalidomidem, które może mieć charakter po prostu addytywny. Szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest zwiększona kontrola kliniczna i laboratoryjna.

Deksametazon

Jednoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę).

Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P

W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest jej inhibitorem. Jednoczesne podawanie chinidyny w dawce wielokrotnej (600 mg dwa razy na dobę), która jest silnym inhibitorem glikoproteiny P lub temsyrolimusu (25 mg), który jest umiarkowanie silnym inhibitorem/substratem glikoproteiny P, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu (25 mg). Jednoczesne podawanie lenalidomidu nie zmieniało farmakokinetyki temsyrolimusu.

• Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid musi być przepisywany zgodnie z ustaleniami programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kobiety w okresie rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, leczenie musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii w celu przeprowadzenia ceny i uzyskania porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady.

Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w bardzo małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W celu zachowania ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, tak jak w sytuacji niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w leczeniu i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub jest w wieku rozrodczym i nie stosuje antykoncepcji.

Ciąża

Lenalidomid ma budowę podobną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone.

Lenalidomid powodował wady wrodzone u małp, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkt 5.3). Z tego względu można spodziewać się działania teratogennego lenalidomidu, a lenalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka kobiecego. Dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Badania dotyczące płodności prowadzone na szczurach, którym podawano lenalidomid w dawkach do 500 mg/kg mc. (dawka odpowiednio około 200 do 500 razy większa niż stosowana u ludzi dawka

25 mg i 10 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazały działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.

• Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Lenalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

• Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem

W celu określenia działań niepożądanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście zachowawcze. Działania niepożądane opisane w tabeli 1 obejmowały zdarzenia po HDM/ASCT oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, podczas której zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego, wskazuje, że częstości opisane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas okresu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 pochodziły tylko z okresu leczenia podtrzymującego.

Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po stosowaniu placebo to:

• zapalenie płuc (10,6%: wspólny termin) w badaniu IFM 2005-02

• zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB 100104.

  W badaniu IFM 2005-02, działania niepożądane obserwowane częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po placebo to: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze spastyczne mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%).

  W badaniu CALGB 100104, działania niepożądane obserwowane częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż po placebo to: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), trombocytopenia (72,3% [61,6%]), biegunka (54,5%

  [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]),

  zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]).

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

  W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥ 5%) po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż po stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem:

• niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%).

  Następujące działania niepożądane obserwowano częściej po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niż po stosowaniu lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%),

  hipokalcemia (50,0%).

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z niskimi dawkami deksametazonu

  Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT) to:

• zapalenie płuc (9,8%)

• niewydolność nerek (w tym postać ostra) (6,3%).

  Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach Rd lub Rd18, niż w grupie MPT, to: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), bezsenność (27,6%),

  wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz skurcze

  spastyczne mięśni (20,5%).

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu, leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

  Ciężkie działania niepożądane obserwowane częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, a następnie leczenie podtrzymujące lenalidomidem (MPR+R) lub melfalanem, prednizonem i lenalidomidem, a następnie leczenie z placebo (MPR+p), niż u pacjentów otrzymujących melfalan i prednizon, a następnie leczenie z placebo (MPp+p), to:

• gorączka neutropeniczna (6,0%)

• niedokrwistość (5,3%).

  Działania niepożądane obserwowane częściej w grupach MPR+R lub MPR+p, niż w grupie MPp+p, to: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), trombocytopenia (70,0%), leukopenia (38,8%),

  zaparcia (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%), obrzęk obwodowy

  (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszone łaknienie (23,7%) oraz astenia (22,0%).

  Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia

  W dwóch badaniach fazy III kontrolowanych placebo, grupie 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawano lenalidomid/deksametazon, natomiast grupie 351 pacjentów podawano placebo/deksametazon.

  Najcięższe działania niepożądane obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, niż u pacjentów otrzymujących placebo z deksametazonem, to:

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4)

• neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4).

  Działania niepożądane, obserwowane częściej po zastosowaniu lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu, zebrane zbiorczo z badań klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (badania MM-009 oraz MM-010), to: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%), niedokrwistość (31,4%),

  trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%).

  Zespoły mielodysplastyczne

  Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II oraz jednym badaniu fazy III (patrz punkt 5.1). W badaniu fazy II wszyscy spośród 148 pacjentów otrzymywali lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów przyjmowało placebo.

  Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem.

  Ciężkie zdarzenia niepożądane obejmowały:

  • żylną chorobę zakrzepowo-zatorową (zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną) (patrz punkt 4.4);

  • neutropenię 3. lub 4. stopnia, gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4).

    Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III były neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd

    (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%).

    Chłoniak z komórek płaszcza

    Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza opiera się na danych pochodzących od 254 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy II z grupa kontrolną, MCL-002 (patrz punkt 5.1).

    Ponadto, w tabeli 3 uwzględniono działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego MCL-001.

    Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu MCL-002 obserwowano z większą częstością (z różnicą co najmniej 2 punktów procentowych) w grupie otrzymującej lenalidomid, w porównaniu do grupy kontrolnej:

    • neutropenia (3,6%),

    • zatorowość płucna (3,6%),

    • biegunka (3,6%).

      Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które w badaniu MCL-002 występowały częściej w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej, były: neutropenia (50,9%), niedokrwistość (28,7%), biegunka (22,8%), zmęczenie (21,0%), zaparcie (17,4%), gorączka (16,8%) oraz wysypka (w tym alergiczne zapalenie skóry) (16,2%),

      W badaniu MCL-002 wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby wczesnych zgonów (w ciągu 20 tygodni). U pacjentów z dużym rozmiarem guza w chwili rozpoczęcia leczenia występuje zwiększone ryzyko wczesnego zgonu; odnotowano 16/81 (20%) wczesnych zgonów w grupie otrzymującej lenalidomid i 2/28 (7%) wczesnych zgonów w grupie kontrolnej. W ciągu 52 tygodni wartości te wynosiły odpowiednio 32/81 (39,5%) oraz 6/28 (21%) (patrz punkt 5.1).

      W trakcie 1. cyklu leczenie przerwano u 11/81 (14%) pacjentów z dużym rozmiarem guza w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu do 1/28 (4%) pacjentów z grupy kontrolnej. Głównym powodem przerwania leczenia u pacjentów z dużym rozmiarem guza, w 1. cyklu w grupie otrzymującej lenalidomid były zdarzenia niepożądane - 7/11 (64%).

      Duży rozmiar guza zdefiniowano jako przynajmniej jedną zmianę o średnicy ≥5 cm lub 3 zmiany o średnicy ≥3 cm.

      Chłoniak grudkowy

      Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z wcześniej leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. W tabeli 5 uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008.

      Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z rytuksymabem, to:

• gorączka neutropeniczna (2,7%),

• zatorowość płucna (2,7%),

• zapalenie płuc (2,7%).

  W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem niż w grupie otrzymującej schemat placebo z rytuksymabem (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%) i zmęczenie

  (21,9%).

  Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

  Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

  < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

  W poniższej tabeli działania niepożądane zostały włączone do odpowiednich kategorii zgodnie z największą częstością występowania w którymkolwiek z głównych badań klinicznych.

  Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii w szpiczaku mnogim

  Dane zamieszczone w poniższej tabeli uzyskano podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDMM po ASCT, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Danych nie korygowano, aby uwzględnić dłuższy czas trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowano do wystąpienia progresji choroby w porównaniu z grupami placebo w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).

  Tabela 1. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym

  Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia/Częstość występowania
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zapalenie płuc◊,a, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia neutropeniczne, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie żołądka i jelit◊, zapalenie zatok, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie błony śluzowej nosa Często Zakażenia◊, zakażenie układu moczowego◊,*, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenie płuc◊	Bardzo często Zapalenia płuc◊,a, zakażenie neutropeniczne Często Posocznica◊,b, bakteriemia, zakażenie płuc◊, bakteryjne zakażenia dolnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, zapalenie żołądka i jelit◊, półpasiec◊, zakażenie◊
  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często Zespół mielodysplastyczny◊,*
  Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Neutropenia^,◊, gorączka neutropeniczna^,◊, trombocytopenia^,◊, anemia, leukopenia◊, limfopenia	Bardzo często Neutropenia^,◊, gorączka neutropeniczna^,◊, trombocytopenia^,◊, anemia, leukopenia◊, limfopenia Często Pancytopenia◊
  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Hipokaliemia	Często Hipokaliemia, odwodnienie
  Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Parestezja Często Neuropatia obwodowac	Często Ból głowy
  Zaburzenia naczyniowe	Często Zatorowość płucna◊*	Często Zakrzepica żył głębokich^,◊,d
  Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Kaszel Często Duszność◊, wydzielina z nosa	Często Duszności◊
  Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka, zaparcia, ból brzucha, nudności Często Wymioty, ból w nadbrzuszu	Często Biegunka, wymioty, nudności
  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby	Często Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
  Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypka, suchość skóry	Często Wysypka, świąd
  Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Kurcze spastyczne mięśni

  	Często Ból mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie, astenia, gorączka	Często Zmęczenie, astenia

  • Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie u pacjentów z NDMM po ASCT.

    • Dotyczy tylko ciężkich działań niepożądanych.

      ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

      a „Zapalenia płuc” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane pałeczką Klebsiella pneumoniae, legionelozowe zapalenie płuc, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, streptokokowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc, choroba płuc, stan zapalny płuc.

      b „Posocznica” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa.

      c „Neuropatia obwodowa” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa sensoryczna, polineuropatia.

      d „Zakrzepica żył głębokich” termin złożony obejmujący następujące terminy zalecane (PT): zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna.

      Tabelaryczne zestawienie dla terapii skojarzonej w szpiczaku mnogim

      Informacje zamieszczone w poniższej tabeli uzyskano podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Danych nie korygowano, aby uwzględnić dłuższy czas trwania leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid do progresji choroby, w porównaniu do komparatora w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).

      Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem deksometazonem lub melfalanem i prednizonem

      Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia/Częstość występowania
      Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenie górnych dróg oddechowych◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie gardła, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie oskrzeli◊ Często Posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zapalenie zatok◊	Często Zapalenie płuc◊,◊◊, zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie tkanki łącznej◊, posocznica◊,◊◊, zakażenie płuc◊◊, zakażenie układu oddechowego◊◊, zakażenie układu moczowego◊◊, zapalenie oskrzeli◊, zakaźne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy
      Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy^,◊ Rak płaskonabłonkowy^,◊,*	Często Ostra białaczka szpikowa◊, zespół mielodysplastyczny◊, rak płaskonabłonkowy skóry^,◊,** Niezbyt często Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T◊, rak

      		podstawnokomórkowy^, ◊, zespół rozpadu guza
      Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, trombocytopenia^,◊, niedokrwistość◊, zaburzenia krwotoczne^, leukopenie, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊ Niezbyt często Hemoliza, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość hemolityczna	Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, trombocytopenia^,◊, niedokrwistość◊, leukopenie, limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, pancytopenia◊, niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Nadkrzepliwość, koagulopatia
      Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często Reakcja nadwrażliwości^
      Zaburzenia endokrynologiczne	Często Niedoczynność tarczycy
      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipoglikemia, hipokalcemia◊, hiponatremia◊, odwodnienie◊◊, zmniejszone łaknienie◊◊, zmniejszenie masy ciała Często Hipomagnezemia, hiperurykemia, hiperkalcemia+	Często Hipokaliemia◊,◊◊, hiperglikemia, hipokalcemia◊, cukrzyca◊, hipofosfatemia, hiponatremia◊, hiperurykemia, dna moczanowa, odwodnienie◊◊, zmniejszone łaknienie◊◊, zmniejszenie masy ciała
      Zaburzenia psychiczne	Bardzo często Depresja, bezsenność Niezbyt często Utrata popędu płciowego	Często Depresja, bezsenność
      Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊, parestezja, zawroty głowy◊◊, drżenie, zaburzenia smaku, ból głowy Często Ataksja, zaburzenia równowagi, omdlenia◊◊, neuralgia, dyzestezja	Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊, Często Epizody mózgowo– naczyniowe◊, zawroty głowy◊◊, omdlenia◊◊, neuralgia Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy^, przemijający napad niedokrwienny, udar niedokrwienny
      Zaburzenia oka	Bardzo często Zaćmy, niewyraźne widzenie Często Zmniejszona ostrość widzenia	Często Zaćma Niezbyt często Ślepota
      Zaburzenia ucha i błędnika	Często Głuchota (w tym niedosłuch), szumy uszne

      Zaburzenia serca	Często Migotanie przedsionków◊,◊◊, bradykardia Niezbyt często Zaburzenia rytmu, wydłużenie odstępu QT, trzepotanie przedsionków, dodatkowe skurcze komorowe	Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostre przypadki)^,◊, migotanie przedsionków◊,◊◊, zastoinowa niewydolność serca◊, tachykardia, niewydolność serca◊,◊◊, choroba niedokrwienna serca◊
      Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej^, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊, niedociśnienie◊◊ Często Nadciśnienie tętnicze, wybroczyny^	Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej^, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊ Często Zapalenie naczyń, niedociśnienie◊◊, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedokrwienie, niedokrwienie obwodowe, wewnątrzczaszkowe, zakrzepowe zapalenie zatok żylnych czaszki
      Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Duszność◊,◊◊, krwawienie z nosa^, kaszel Często Zaburzenia głosu	Często Ostre wyczerpanie oddechowe◊, duszność◊,◊◊ ból opłucnowy◊◊, hipoksja◊◊
      Zaburzenie żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka◊,◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego (w tym krwawienie z odbytnicy, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z wrzodów żołądka, krwawienie dziąseł)^, ◊◊, utrudnione połykanie Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, zapalenie kątnicy	Często Krwawienie z przewodu pokarmowego^,◊,◊◊, niedrożność jelita cienkiego◊◊, biegunka◊◊, zaparcie◊, ból brzucha◊◊, nudności, wymioty◊◊
      Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność	Często Zastój żółci◊, hepatotoksyczność, uszkodzenie komórek wątroby◊◊, Zwiększona aktywność aminotransferazy

      	aminotransferazy asparaginianowej Często Uszkodzenie komórek wątroby◊◊, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊, hiperbilirubinemia Niezbyt często Niewydolność wątroby^	alaninowej, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊ Niezbyt często Niewydolność wątroby^
      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypki◊◊, świąd Często Pokrzywka, nadmierna potliwość, sucha skóra, nadmierna pigmentacja skóry, egzema, rumień Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊, odbarwienie skóry, nadwrażliwość na światło	Często Wysypki◊◊ Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊
      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Osłabienie mięśni◊◊, kurcze mięśni, ból kości◊, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowo-szkieletową oraz łączną (w tym ból pleców◊,◊◊), ból kończyny, ból mięśni, ból stawów◊ Często Obrzęk stawów	Często Osłabienie mięśni◊◊, ból kości◊, ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowo- szkieletową oraz łączną (w tym ból pleców◊,◊◊) Niezbyt często Obrzęk stawów
      Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często Niewydolność nerek (w tym ostre przypadki)◊,◊◊ Często Krwiomocz^, zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu Niezbyt często Nabyty zespół Fanconiego	Niezbyt często Martwica kanalików nerkowych
      Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często Zaburzenia wzwodu
      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊, obrzęk (w tym obrzęk obwodowy), gorączka◊,◊◊, astenia, objawy grypopodobne (w tym gorączka, kaszel, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból głowy, dreszcze) Często	Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊ Często Obrzęk obwodowy, gorączka◊,◊◊, astenia

      	Ból w klatce piersiowej◊,◊◊, letarg
      Badania diagnostyczne	Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi Często Zwiększone stężenie białka C- reaktywnego
      Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Często Upadki, stłuczenie^

      ◊◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem.

      ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

  • Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem.

    + Dotyczy tylko ciężkich działań niepożądanych leku.

    • W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów ze szpiczakiem wcześniej leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.

      ** W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.

      Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii

      Informacje zamieszczone w poniższych tabelach opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza leczonymi w monoterapii.

      Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem#

      Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania	Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania
      Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowei grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊	Bardzo Często Zapalenie płuc◊
      		Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe igrzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie oskrzeli
      Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Trombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopenia	Bardzo często Trombocytopenia^,◊, neutropenia^,◊, leukopenia
      		Często Gorączka neutropeniczna^,◊
      Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często Niedoczynność tarczycy
      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Zmniejszone łaknienie Często	Często Hiperglikemia◊, zmniejszone łaknienie

      	Przeładowanie żelazem, zmniejszenie masy ciała
      Zaburzenia psychiczne		Często Zmiany nastroju◊,~
      Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Zawroty głowy, ból głowy Często Parestezja
      Zaburzenia serca		Często Ostry zawał mięśnia sercowego^,◊, migotanie przedsionków◊, niewydolność serca◊
      Zaburzenia naczyniowe	Często Nadciśnienie tętnicze, krwiak	Często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊
      Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Krwawienie z nosa^
      Zaburzenie żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka◊, ból brzucha (włączając ból nadbrzusza), nudności, wymioty, zaparcie Często Suchość w jamie ustnej, niestrawność	Często Biegunka◊, nudności, ból zęba
      Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby	Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby
      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypki, sucha skóra, świąd	Często Wysypki, świąd
      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Kurcze mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy (w tym ból pleców◊ oraz ból kończyny), ból stawów, ból mięśni	Często Ból pleców◊
      Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Często Niewydolność nerek◊
      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne (w tym gorączkę, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból głowy)	Często Gorączka
      Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Często Upadki

      ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

  • Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych.

    ~ W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym zespołów mielodysplastycznych zgłaszano zmiany nastroju jako częste zdarzenie niepożądane; nie było zgłaszane jako zdarzenie 3. lub 4. stopnia. Zastosowany algorytm włączenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL): wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania fazy III zostały włączone do ChPL dla Unii Europejskiej. Dla tych działań niepożądanych przeprowadzono dodatkowe sprawdzenie częstości

    występowania z wykorzystaniem algorytmu dla badania fazy II. Jeżeli częstość występowania działań niepożądanych w badaniu fazy II była większa niż w badaniu fazy III, zdarzenie włączano do ChPL z częstością zarejestrowaną w badaniu fazy II.

    # Algorytm stosowany przy zespołach mielodysplastycznych:

• Badanie fazy III dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej populacji, różnice pomiędzy lenalidomidem w dawce 5/10 mg oraz placebo zgodnie z początkowym dawkowaniem u przynajmniej dwóch pacjentów):

  • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania

    ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

  • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

  • Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

• Badanie fazy II dotyczące zespołów mielodysplastycznych:

  • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania

    ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid.

  • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid.

  • Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid.

  Tabela 4. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych lenalidomidem

  Klasyfikacja układów i narządów / Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane / Częstość występowania	Działania niepożądane 3.-4. stopnia / Częstość występowania
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowei grzybicze (w tym zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie jamy nosowo- gardłowej, zapalenie płuc◊ Często Zapalenie zatok	Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, zapalenie płuc◊
  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często Reakcja typu „tumour flare”	Często Reakcja typu „tumour flare”, rak kolczystokomórkowy skóry^,◊, rak podstawnokomórkowy^,◊
  Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊,leukopenia◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna^,◊	Bardzo często Trombocytopenia^, neutropenia^,◊, niedokrwistość◊ Często Gorączka neutropeniczna^,◊, leukopenia◊

  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, hipokalemia		Często Odwodnienie◊, hiponatremia, hipokalcemia
  	Często Odwodnienie◊
  Zaburzenia psychiczne	Często Bezsenność
  Zaburzenia układu nerwowego	Często Zaburzenia smaku, ból głowy,neuropatia obwodowa		Często Czuciowa neuropatia obwodowa, letarg
  Zaburzenia ucha i błędnika	Często Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
  Zaburzenia serca			Często Zawał mięśnia sercowego (w tym ostre przypadki)^,◊, niewydolność serca◊
  Zaburzenia	Często		Często
  naczyniowe	Niedociśnienie tętnicze◊		Zakrzepica żył głębokich◊, zatorowość płucna^,◊, niedociśnienie tętnicze◊
  Zaburzenia układu	Bardzo często		Często
  oddechowego, klatki	Duszność◊		Duszność◊
  piersiowej i
  śródpiersia
  Zaburzenie żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka◊, nudności◊, wymioty◊, zaparcie		Często Biegunka◊, ból brzucha◊, zaparcie
  	Często Ból brzucha◊
  Zaburzenia skóry i	Bardzo często		Często
  tkanki podskórnej	Wysypki (w tym		Wysypki
  	alergicznezapalenie
  	skóry), świąd
  Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców Często Ból stawów, ból kończyny, osłabienie mięśniowe◊		Często Ból pleców, osłabienie mięśniowe◊, ból stawów, ból kończyny
  Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Często Niewydolność nerek◊
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie, astenia◊, obrzęk obwodowy, objawy grypopodobne(włączając gorączkę◊, kaszel)		Często Gorączka◊, astenia◊, zmęczenie◊
  	Często Dreszcze

  ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

  • Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych.

    Algorytm stosowany przy chłoniaku z komórek płaszcza:

• Badanie fazy II z grupa kontrolną dotyczące chłoniaka z komórek płaszcza:

  • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania

    ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.

  • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.

  • Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u ≥1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami z grupy kontrolnej.

• Badanie fazy II bez grupy kontrolnej:

• Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, występujące u ≥ 5% pacjentów.

• Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u co najmniej 2 pacjentów.

• Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u co najmniej 2 pacjentów

Tabelaryczne zestawienie dla leczenia skojarzonego w FL

Poniższa tabela zawiera dane zgromadzone w czasie głównych badań (NHL-007 i NHL-008) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym.

Tabela 5. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem

^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Algorytm stosowany przy chłoniaku grudkowym:

Badanie fazy III z grupą kontrolną:

• Niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem z częstością (%) o co najmniej 2,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa).

• Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa).

• Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie leczonej lenalidomidem w skojarzenie z rytuksymabem w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa).

  Badanie bez grupy kontrolnej FL – badanie fazy III:

• Niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane podczas leczenia u ≥ 5,0% pacjentów.

• Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. podczas leczenia zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów.

• Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane podczas leczenia zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów.

• Zdarzenia niepożądane zgłoszone jako ciężkie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym.

+ Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku.

• Termin „wysypka” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): wysypka i wysypka plamisto- grudkowa.

  ** Termin „leukopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): leukopenia i zmniejszenie liczby białych krwinek.

  *** Termin „limfopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów.

  Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu Dodatkowo, poza działaniami niepożądanymi zgłoszonymi w kluczowych badaniach klinicznych, w poniższej tabeli opisane zostały działania zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu.

  Tabela 6. Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem#

  Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia/Częstość występowania
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B	Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B
  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Rzadko Zespół rozpadu guza
  Zaburzenia układu immunologicznego	Rzadko Reakcja anafilaktyczna^	Rzadko Reakcja anafilaktyczna^

  	Nieznana Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego
  Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Nieznana Hemofilia nabyta
  Zaburzenia endokrynologiczne	Często Nadczynność tarczycy
  Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często Nadciśnienie płucne	Rzadko Nadciśnienie płucne Nieznana Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych
  Zaburzenie żołądka i jelit		Nieznana Zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego (w tym perforacje wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego i grubego)^
  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^, cytolityczne zapalenie wątroby^, cholestatyczne zapalenie wątroby^, mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby^	Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, toksyczne zapalenie wątroby^
  Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona^, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka^ Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi^

  ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

  Opis wybranych działań niepożądanych

  Teratogenność

  Lenalidomid ma budowę podobną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. U małp lenalidomid powodował wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty

  1. 4.9 Przedawkowanie

  Brak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach dotyczyły głównie wpływu na hematologię. W razie przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

  1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

  1. Właściwości farmakodynamiczne

  Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki o działaniu immunosupresyjnym, kod ATC: L04AX04

  Mechanizm działania

  Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który jest częścią składową kompleksu ligazy E3 kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1 (ang. deoxyribonucleic acid damage-binding protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym.

  W szczególności lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego, komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego oraz tych z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NK, T i NKT. W MDS z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q.

  Skojarzenie lenalidomidu i rytuksymabu zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) w przypadku komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.

  Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne. Lenalidomid hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka i tworzenia mikronaczyń, zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty.

  Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

  Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu oceniano w sześciu badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, w dwóch badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, w jednym badaniu klinicznym fazy III i jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów w zespołami mielodysplastycznymi, w jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza oraz w jednym badaniu fazy III i jednym badaniu fazy IIIb z udziałem pacjentów z iNHL, zgodnie z poniższym opisem.

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

  • Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT

  Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

  CALGB 100104

  Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym MM wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.

  W ciągu 90–100 dni po ASCT pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo. Dawka podtrzymująca wynosiła

  10 mg raz na dobę w dniach 1–28 powtarzanych 28-dniowych cykli (dawka była zwiększana do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival) od randomizacji do daty progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw; badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 pacjentów do grupy placebo. Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.

  Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci w grupie placebo mieli możliwość przejścia na leczenie lenalidomidem zanim nastąpiła progresja choroby.

  Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały 62% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p

  <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo.

  Korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą, jak i w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej.

  Wyniki badania, dla danych, których zbieranie zakończono 1 lutego 2016, przedstawiono w Tabeli 7.

  Tabela 7. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

  	Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
  Określony przez badacza PFS
  Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	56,9 (41,5; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
  HR [95% CI]c; wartość p	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
  PFS2e
  Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	80,2 (63,3;	52,8 (41,3; 64,0)
  HR [95% CI]c ; wartość p	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
  Przeżywalność ogółem
  Medianaa OS, miesiące (95% CI)b	111,0 (101,8;	84,2 (71,0;
  Wskaźnik 8-letniego przeżycia, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
  HR [95% CI]c ; wartość pd	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
  Okres obserwacji
  Medianaf (min., maks.), miesiące: wszyscy pacjenci, którzy przeżyli	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

  CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = przeżywalność całkowita; PFS = przeżycie bez progresji.

  a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

  b 95% przedział ufności dla mediany.

  c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów.

  d Wartość p jest ustalona w oparciu o niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana- Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

  e Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2). Lenalidomidu otrzymywanego przez uczestników z grupy placebo, którzy przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby w momencie odślepienia badania, nie uznano za leczenie drugiego rzutu.

  f Mediana okresu obserwacji po ASCT dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli.

  Zakończenie zbierania danych: 17 grudnia 2009 r. i 1 lutego 2016 r.

  IFM 2005-02

  Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku poniżej 65 lat w momencie rozpoznania, którzy przeszli ASCT i uzyskali co najmniej odpowiedź w postaci stabilnej choroby na etapie normalizacji parametrów hematologicznych. Po 2 cyklach lenalidomidu w leczeniu konsolidacyjnym (25 mg na dobę w dniach 1–21 cyklu 28-dniowego) pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo (od 10 mg raz na dobę w dniach 1–28 powtarzanych 28-dniowych cykli, dawkę zwiększono do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach jeśli nie wystąpiła toksyczność ograniczająca dawkę). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS od randomizacji do daty progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 614 pacjentów: 307 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 307 pacjentów do grupy placebo.

  Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci otrzymujący placebo nie przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby. W ramach zapobiegawczego środka bezpieczeństwa przerwano leczenie pacjentów w grupie otrzymującej lenalidomid po zaobserwowaniu utraty równowagi SPM (patrz punkt 4.4).

  Wyniki PFS w momencie odślepienia, po wstępnie zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 7 lipca 2010 r. (okres obserwacji 31,4 miesiąca) wykazały 48% zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001).

  Mediana ogólnego PFS wynosiła 40,1 miesiąca (95% CI 35,7; 42,4) w grupie przyjmującej

  lenalidomid oraz 22,8 miesiąca (95% CI 20,7; 27,4) w grupie placebo.

  Korzyści w zakresie PFS były mniejsze w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą niż w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej.

  Uaktualniona analiza PFS w oparciu o dane zebrane do 1 lutego 2016 r. (okres obserwacji

  96,7 miesiąca) nadal wykazuje przewagę PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 44,4 miesiąca (39,6; 52,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz

  23,8 miesiąca (95% CI 21,2; 27,3) w grupie placebo. W przypadku PFS2 współczynnik ryzyka wynosił 0,80 (95% CI 0,66; 0,8; p = 0,026) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego PFS2 wynosiła 69,9 miesiąca (95% CI 58,1; 80,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 58,4 miesiąca (95% CI 51,1; 65,0) w grupie placebo. Współczynnik ryzyka zaobserwowany w przypadku OS wynosił 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 105,9 miesiąca (95% CI 88,8; NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 88,1 miesiąca (95% CI 80,7; 108,4) w grupie placebo.

  • Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych

  W badaniu SWOG S0777 oceniano dodatkowe włączenie bortezomibu do podstawowego leczenia z zastosowaniem lenalidomidu i deksametazonu jako leczenia początkowego, po którym następowało ciągłe stosowanie schematu Rd do momentu progresji choroby u pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy albo nie kwalifikują się do przeszczepu, albo kwalifikują się do przeszczepu, lecz nie planują się mu w najbliższym czasie poddać.

  Pacjenci w grupie przyjmującej schemat RVd (lenalidomid, bortezomib i deksametazon) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 14., bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11. oraz deksametazon w dawce 20 mg/dobę doustnie w dniach 1., 2., 4.,

  5., 8., 9., 11. i 12. powtarzanych 21-dniowych cykli, maksymalnie przez osiem 21-dniowych cykli

  (24 tygodnie). Pacjenci w grupie przyjmującej schemat Rd (lenalidomid i deksametazon) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce

  40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli, maksymalnie przez sześć 28-dniowych cykli (24 tygodnie). Pacjenci w obu grupach otrzymywali ciągłe leczenie z zastosowaniem schematu Rd: lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był PFS. Łącznie 523 pacjentów zostało włączonych do badania, z 263 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy RVd oraz 260 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd. Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.

  Wyniki PFS w ocenie IRAC w momencie przeprowadzenia pierwotnej analizy oraz w oparciu o dane zebrane do 5 listopada 2015 r. (okres obserwacji 50,6 miesiąca) wykazały 24-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p <0,010). Mediana PFS wynosiła 42,5 miesiąca (95% CI 34,0; 54,8) w grupie otrzymującej schemat RVd oraz 29,9 miesiąca (95% CI 25,6; 38,2) w grupie placebo. Korzyść obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepu komórek macierzystych.

  Wyniki tego badania, w oparciu o dane zebrane do 1 grudnia 2016 r. i przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 69,0 miesiąca przedstawia tabela 8. Większą korzyść ze stosowania schematu RVd obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepu komórek macierzystych.

  Tabela 8. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

  	Leczenie początkowe
  	RVd (3-tygodniowe cykle × 8) (N = 263)	Rd (4-tygodniowe cykle × 6) (N = 260)
  PFS w ocenie IRAC (miesiące)
  Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
  HR [95% CI]c; wartość pd	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
  Przeżywalność ogółem (miesiące)
  Medianaa OS, miesiące (95% CI)b	89,1 (76,1; NE)	67,2 (58,4; 90,8)
  HR [95% CI]c; wartość pd	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
  Odpowiedź na leczenie – n (%)
  Odpowiedź ogółem: odpowiedź całkowita, bardzo dobra odpowiedź częściowa lub odpowiedź częściowa	199 (75,7)	170 (65,4)
  Co najmniej bardzo dobra odpowiedź częściowa	153 (58,2)	83 (31,9)
  Okres obserwacji (miesiące)
  Medianae (min., maks.): wszyscy pacjenci	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

  CI = przedział ufności; HR = współczynnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = przeżywalność ogółem; PFS = przeżycie bez progresji.

  a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera.

  b Dwustronny 95% CI dla mediany czasu.

  c W oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyka związane z grupami leczenia (RVd:Rd).

  d Wartość p w oparciu o niestratyfikowany test log-rank.

  e Medianę czasu obserwacji liczono od daty randomizacji. Data zakończenia zbierania danych: 1 grudnia 2016 r.

  Zaktualizowane wyniki dotyczące OS, oparte na danych zebranych do 1 maja 2018 r. (mediana czasu obserwacji 84,2 miesiąca wśród pacjentów, którzy przeżyli) w dalszym ciągu wykazuje przewagę w zakresie OS na korzyść schematu RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Po 7 latach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, wynosił 54,7% w grupie otrzymującej schemat RVd i 44,7% w grupie otrzymującej schemat Rd.

  • Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych

  Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lenalidomidu oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 3 grup pacjentów (MM-020) w wieku 65 lat lub więcej lub pacjentów w wieku poniżej 65 lat, którzy nie kwalifikowali się do przeszczepu komórek macierzystych ze względu na brak zgody na przeszczep komórek macierzystych lub brak możliwości przeszczepu w związku z kosztami lub z jakiegokolwiek innego powodu. W badaniu (MM-020) porównano leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) podawane przez 2 różne

  okresy (tj. do progresji choroby [grupa Rd] lub przez osiemnaście 28-dniowych cykli [72 tygodnie, grupa Rd18]) do leczenia melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) przez okres nie dłuższy niż dwanaście 42-dniowych cykli (72 tygodnie). Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej z trzech grup. Pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat), stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania) oraz kraj.

  Zgodnie z protokołem, pacjenci w grupach Rd i Rd18 przyjmowali lenalidomid w dawce 25 mg raz na dobę w dniach 1 do 21 28-dniowych cykli. Deksametazon w dawce 40 mg był podawany raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Początkową dawkę i schemat dawkowania dla grup Rd oraz Rd18 dostosowano w zależności od wieku oraz wydolności nerek (patrz punkt 4.2).

  Pacjenci w wieku >75 lat otrzymywali deksametazon w dawce 20 mg raz na dobę w dniach 1, 8,

  15 oraz 22 każdego 28-dniowego cyklu. Wszyscy pacjenci w czasie badania otrzymali profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe (heparyna małocząsteczkowa, warfaryna, heparyna, kwas acetylosalicylowy w małych dawkach).

  Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 1623 pacjentów zostało włączonych do badania, z 535 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd, 541 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd18 oraz 547 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy MPT. Cechy demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były podobne we wszystkich trzech grupach. Ogólnie, pacjenci włączeni do badania mieli zaawansowaną chorobę: wśród pacjentów 41% miało szpiczak mnogi stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania, 9% miało ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min). Mediana wieku wynosiła 73 lata we wszystkich trzech grupach.

  Wyniki czasu przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival), czasu przeżycia bez drugiej progresji (PFS2) oraz przeżywalności ogółem (ang. OS - overall survival) uzyskane na podstawie uaktualnionej analizy badania w oparciu o dane zebrane do 3 marca 2014 r., przy medianie czasu obserwacji w dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 45,5 miesiąca, przedstawia Tabela 9:

  Tabela 9. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

  	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
  Określony przez badacza PFS - (miesiące)
  Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
  Wskaźnik ryzyka [95% CI]c; wartość pd
  Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
  Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
  Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
  PFS2e (miesiące)
  Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
  Wskaźnik ryzyka [95% CI]c; wartość pb
  Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
  Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
  Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
  Przeżywalność ogółem (miesiące)
  Medianaa OS, miesiące (95% CI)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
  Wskaźnik ryzyka [95% CI]c; wartość pb
  Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
  Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
  Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
  Okres obserwacji (miesiące)
  Medianaf (min, maks): wszyscy pacjenci	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)

  Współczynnik odpowiedzi dla szpiczakag n (%)
  Odpowiedź całkowita	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
  Bardzo dobra odpowiedź częściowa	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
  Odpowiedź częściowa	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
  Odpowiedź ogółem: odpowiedź całkowita, bardzo dobra odpowiedź częściowa lub odpowiedź częściowa	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
  Czas utrzymywania się odpowiedzi (miesiące)h
  Medianaa (95% CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

  AMT = leczenie przeciwszpiczakowe; CI = przedział ufności; d = deksametazon w małej dawce;, M = melfalan; maks = wartość maksymalna; min = wartość minimalna; NE = niemożliwa do określenia; P

  = prednizon; R = lenalidomid; Rd = Rd podawane do udokumentowanej progresji choroby; Rd18 = Rd podawane przez ≤ 18 cykli leczenia; SE = błąd standardowy; T = talidomid; vs = versus.

  a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

  b 95% przedział ufności dla mediany.

  c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów.

  d Wartość p jest ustalona w oparciu od niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana- Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

  e eksploracyjny punkt końcowy (PFS2)

  f Mediana jest zmienną jednoparametrową nie uwzględniającą cenzorowania.

  g Najlepsza ocena rozstrzygającej odpowiedzi w czasie fazy leczenia w badaniu (dla każdej zdefiniowanej kategorii).

  h Data zakończenia zbierania danych = 24 maja 2013 r.

  • Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

  Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność lenalidomidu zostało ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III (MM-015), z udziałem pacjentów w wieku 65 lat lub więcej, ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 2,5 mg/dl. W badaniu porównano leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR) z kontynuacją leczenia podtrzymującego lenalidomidem lub bez tej kontynuacji, do progresji choroby, z leczeniem melfalanem i prednizonem przez nie więcej niż 9 cykli. Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej z trzech grup. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat) oraz stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania).

  Badanie to dotyczyło oceny leczenia skojarzonego MPR (melfalan 0,18 mg/kg mc. doustnie w dniach 1 do 4 28-dniowego cyklu; prednizon 2 mg/kg mc. doustnie w dniach 1 do 4 powtarzanych 28- dniowych cykli; oraz lenalidomid 10 mg/dobę doustnie w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli) w leczeniu indukującym, do 9 cykli. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cykli leczenia, lub którzy nie mogli ukończyć 9 cykli leczenia z powodu nietolerancji, przechodzili na leczenie podtrzymujące lenalidomidem, rozpoczynane w dawce 10 mg doustnie w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli, do progresji choroby.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 459 pacjentów zostało włączonych do badania, z czego 152 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+R, 153 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+p, a 154 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPp+p. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były podobne we wszystkich trzech grupach; co istotne, około 50% pacjentów włączonych do badania w każdej z grup miało szpiczaka mnogiego stopnia III zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania oraz klirens kreatyniny < 60 ml/min. Mediana wieku wynosiła 71 lat w grupach MPR+R oraz MPR+p oraz 72 lata w grupie MPp+p.

  Wyniki analizy PFS, PFS2 i OS przy odcięciu w kwietniu 2013, przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, 62,4 miesiąca, przedstawia Tabela 10:

  Tabela 10. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

  	MPR+R N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp+p (N = 154)
  Określony przez badacza FPS – (miesiące)
  Medianaa PFS, miesiące (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
  Współczynnik ryzyka [95% CI]; wartość p
  MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
  MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
  MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
  PFS2 - (miesiące)
  Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
  Współczynnik ryzyka [95% CI]; wartość p
  MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
  MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
  MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
  OS (miesiące)
  Medianaa OS, miesiące (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
  Współczynnik ryzyka [95% CI]; wartość p
  MPR + R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
  MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
  MPR+p vs MPp+p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
  Okres obserwacji (miesiące)
  Mediana (min, maks): wszyscy pacjenci	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
  Określona przez badacza odpowiedź n (%)
  Odpowiedź całkowita	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
  Odpowiedź częściowa	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
  Choroba stabilna	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
  Odpowiedź niemożliwa do oceny	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
  Określony przez badacza czas utrzymywania się odpowiedzi (odpowiedź całkowita + częściowa) – (miesiące)
  Medianaa (95% CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

  CI = przedział ufności; M = melfalan; OS - przeżywalność ogółem; p = placebo; P = prednizon; R = lenalidomid

  ª Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

  PFS2 (eksploracyjny punkt końcowy) został określony dla wszystkich pacjentów (populacja ITT), jako czas od randomizacji do rozpoczęcia leczenia trzeciego rzutu przeciw szpiczakowi, lub do śmierci wszystkich randomizowanych pacjentów.

  Wspierające badania dotyczące nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego

  Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III (ECOG E4A03) zostało przeprowadzone z udziałem 445 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim; 222 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu, natomiast 223 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid i zwykle stosowane dawki deksametazonu. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w

  dawce 25 mg/dobę, w dniach 1 do 21 co 28 dni, oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę w dniach 1 do 4, 9 do 12 oraz 17 do 20 co 28 dni w czasie pierwszych czterech cykli. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę, w dniach 1 do 21 co 28 dni, oraz deksametazon w małej dawce

  40 mg/dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 co 28 dni. W grupie lenalidomid i małe dawki deksametazonu, u 20 pacjentów (9,1%) przynajmniej raz doszło do przerwania podawania dawki w porównaniu do 65 pacjentów (29,3%) w grupie lenalidomid i zwykle stosowane dawki deksametazonu.

  W analizie post hoc obserwowano niższą śmiertelność w grupie otrzymującej lenalidomid i małe dawki deksametazonu na poziomie 6,8% (15/220), w porównaniu do grupy otrzymującej lenalidomid i normalne dawki deksametazonu 19,3% (43/223), wśród pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Mediana czasu obserwacji wynosiła 72,3 tygodnia.

  Jednak, przy dłuższej obserwacji, różnica w przeżywalności ogółem na korzyść małych dawek deksametazonu ma tendencję do zmniejszania się.

  Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano wcześniej co najmniej jeden schemat leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu zostały ocenione w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych (badanie MM-009 i MM-010) z zastosowaniem leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do samego deksametazonu u leczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W grupie 353 pacjentów w badaniach MM-009 i MM-010 przyjmujących lenalidomid z deksametazonem, 45,6% było w wieku 65 lub więcej lat. W grupie 704 pacjentów ocenianych w badaniach MM-009 i MM- 010, 44,6% było w wieku 65 lub więcej lat.

  W obu badaniach pacjenci w grupie przyjmującej lenalidomid z deksametazonem (len/dex) otrzymywali 25 mg lenalidomidu doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. i identyczną kapsułkę placebo raz na dobę w dniach 22 do 28 każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci w grupie przyjmującej placebo i deksametazon (placebo/dex) otrzymywali 1 kapsułkę placebo w dniach od 1. do 28. każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci w obu grupach leczenia otrzymywali 40 mg deksametazonu doustnie raz na dobę w dniach 1 do 4, 9 do 12 i 17 do 20 każdego 28-dniowego cyklu w trakcie pierwszych 4 cykli leczenia. Po pierwszych 4 cyklach leczenia dawka deksametazonu została zmniejszona do 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1 do 4 każdego 28-dniowego cyklu. W obu badaniach leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. W obu badaniach dozwolone było dostosowanie dawki na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych.

  Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był czas do progresji choroby (ang. TTP - time to progression). Łącznie w badaniu MM-009 ocenie poddano 353 pacjentów; 177 w grupie len/dex i 176 w grupie placebo/dex, natomiast w badaniu MM-010 łącznie oceniano 351 pacjentów; 176 w grupie len/dex i 175 w grupie placebo/dex.

  W obu badaniach wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa były podobne w grupach len/dex i placebo/dex. Średni wiek obu populacji pacjentów wynosił 63 lata, stosunek kobiet do mężczyzn był podobny. Stan czynnościowy według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) był porównywalny pomiędzy grupami, podobnie jak liczba i rodzaj wcześniej stosowanych schematów leczenia.

  Zaplanowane z góry analizy pośrednie w obu badaniach wykazały istotną statystycznie przewagę skojarzenia len/dex (p < 0,00001) nad samym deksametazonem w zakresie głównego punktu końcowego, TTP (mediana czasu trwania obserwacji - 98,0 tygodni). W obu badaniach istotnie większa była również częstość odpowiedzi całkowitej (ang. CR - complete response) i odpowiedzi ogółem w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex. Wyniki tych analiz doprowadziły do odślepienia badań, aby umożliwić pacjentom w grupie placebo/dex otrzymywanie skojarzenia len/dex.

  Przeprowadzono przedłużoną analizę kontrolną dotyczącą skuteczności, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 130,7 tygodnia. W tabeli 11 podsumowano wyniki analiz kontrolnych dotyczących skuteczności - zbiorczo badania MM-009 i MM-010.

  W tej zbiorczej przedłużonej analizie kontrolnej, mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia (95% CI: 44,3; 73,1) u pacjentów leczonych len/dex (N = 353) w porównaniu do 20,1 tygodnia (95% CI: 17,7; 20,3) u pacjentów otrzymujących placebo/dex (N = 351). Mediana czasu przeżycia bez progresji wyniosła 48,1 tygodnia (95% CI: 36,4; 62,1) u pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 20,0 tygodni (95% CI: 16,1; 20,1) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Średni czas trwania leczenia wynosił 44,0 tygodnie (min.: 0,1, max.: 254,9) dla len/dex i 23,1 tygodnia (min.: 0,3, max.: 238,1) dla placebo/dex. W obu badaniach istotnie większa pozostaje również częstość odpowiedzi całkowitej (CR), odpowiedzi częściowej (ang. PR - partial response) i odpowiedzi ogółem (CR+PR) w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex. Mediana przeżywalności ogółem w przedłużonej analizie kontrolnej zbiorczej obu badań wynosi 164,3 (95% CI: 145,1; 192,6) tygodnia dla pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 136,4 tygodnia (95% CI: 113,1; 161,7) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Pomimo że 170 z 351 pacjentów randomizowanych do grupy placebo/dex otrzymywało lenalidomid po wystąpieniu progresji lub po odślepieniu badań, zbiorcza analiza przeżywalności ogółem wykazała istotnie statystycznie większą przeżywalność w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

  Tabela 11. Podsumowanie wyników przedłużonych analiz kontrolnych dotyczących skuteczności do chwili zakończenia zbierania danych (ang. cut-off date) — zbiorczo badania MM-009 i MM- 010 (zakończenie zbierania danych odpowiednio 23 lipca 2008 r. i 2 marca 2008 r.)

  Punkt końcowy	len/dex (N = 353)	placebo/dex (N = 351)
  Czas do zdarzenia			HR [95% CI], wartość pa
  Czas do progresji Mediana [95% CI], tygodnie	60,1 [44,3; 73,1]	20,1 [17,7; 20,3]	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
  Czas przeżycia bez progresji Mediana [95% CI], tygodnie	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001
  Przeżywalność całkowita Mediana [95% CI], tygodnie Wskaźnik przeżycia 1-rocznego ogółem	164,3 [145,1; 192,6] 82%	136,4 [113,1; 161,7] 75%	0,833 [0,687; 1,009] p = 0,045
  Współczynnik odpowiedzi			Iloraz szans [95% CI], wartość pb
  Odpowiedź ogółem [n, %] Odpowiedź całkowita [n, %]	212 (60,1) 58 (16,4)	75 (21,4) 11 (3,1)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

  a Dwustronny test log-rank porównujący krzywe przeżycia pomiędzy leczonymi grupami

  b Dwustronny test chi-kwadrat z korektą na ciągłość

  Zespoły mielodysplastyczne

  Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniono u pacjentów z anemią zależną od przetoczeń, której występowanie jest powiązane z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z delecją 5q wraz z innymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi lub bez nich, w dwóch głównych badaniach: wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, porównującym dwie dawki lenalidomidu podawanego doustnie (10 mg i 5 mg) z placebo (MDS-004), oraz wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy II dotyczącym lenalidomidu (10 mg) (MDS-003).

  Przedstawione poniżej wyniki dotyczą zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT - intent-to-treat) populacji pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach MDS-003 oraz MDS-004. Grupa pacjentów z izolowaną delecją 5q została również przedstawiona osobno.

  W badaniu MDS-004, w którym 205 pacjentów równo podzielonych za pomocą randomizacji na grupy przyjmujące lenalidomid w dawce 10 mg lub 5 mg lub placebo, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na porównaniu odsetka przypadków niezależnych od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg i 5 mg, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (faza podwójnie zaślepiona od 16 do 52 tygodni oraz otwarta do 156 tygodni). U pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, leczenie zostało przerwane. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych mogli kontynuować leczenie do momentu nawrotu objawów ze strony komórek erytroidalnych, nawrotu choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo lub lenalidomid w dawce 5 mg, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, możliwa była zmiana leczenia z placebo na lenalidomid w dawce 5 mg lub kontynuacja leczenia lenalidomidem w wyższych dawkach (z 5 mg na 10 mg).

  W badaniu MDS-003, w którym 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce 10 mg, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na ocenie skuteczności leczenia lenalidomidem w zakresie poprawy funkcjonowania układu hematopoetycznego u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym o niskim lub pośrednim-1 ryzyku.

  Tabela 12. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badania MDS-004 (faza podwójnie zaślepiona) oraz MDS-003, populacja ITT

  Punkt końcowy	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
  	10 mg† N = 69	5 mg†† N = 69	Placebo* N = 67	10 mg N = 148
  Niezależność od przetoczeń (≥ 182 dni) #	38 (55,1%)	24 (34,8%)	4 (6,0%)	86 (58,1%)
  Niezależność od przetoczeń(≥ 56 dni) #	42 (60,9%)	33 (47,8%)	5 (7,5%)	97 (65,5%)
  Mediana czasu do niezależności odprzetoczeń (tygodnie)	4,6	4,1	0,3	4,1
  Mediana trwania niezależności od przetoczeń (tygodnie)	NR∞	NR	NR	114,4
  Mediana zwiększenia się stężeniaHgb, g/dl	6,4	5,3	2,6	5,6

  † Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg przez 21 dni 28-dniowych cykli.

  †† Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 5 mg przez 28 dni 28-dniowych cykli.

  2. Większość pacjentów przyjmujących placebo przerwała leczenie w podwójnie zaślepionej fazie badania z powodu braku skuteczności leczenia po 16 tygodniach, przed wejściem do fazy otwartej. #Związane ze zwiększeniem się stężenia Hgb ≥ 1 g/dl.

∞ Nie osiągnięto (tj. mediana nie została osiągnięta).

W badaniu MDS-004, znacząco większy odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy niezależności od przetoczeń (>182 dni) przy podawaniu lenalidomidu w dawce 10 mg, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (55,1% vs. 6,0%). Spośród 47 pacjentów z nieprawidłowością genetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, którzy byli leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg, 27 pacjentów (57,4%) uzyskało niezależność od przetoczeń w zakresie liczby czerwonych krwinek.

Mediana czasu do niezależności od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg wynosiła 4,6 tygodnia. Mediana trwania niezależności od przetoczeń nie została osiągnięta w żadnej z leczonych grup, ale powinna być większa niż 2 lata w przypadku pacjentów leczonych lenalidomidem. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny (Hgb) od punktu początkowego w grupie leczonej lenalidomidem w dawce 10 mg wynosiła 6,4 g/dl.

Do dodatkowych punktów końcowych w badaniu zaliczano odpowiedź cytogenetyczną (w grupie przyjmującej produkt w dawce 10 mg obserwowano znaczną lub niewielką odpowiedź cytogenetyczną odpowiednio u 30,0% i 24,0% pacjentów), ocenę zależnej od zdrowia jakości życia oraz progresję do ostrej białaczki szpikowej. Wyniki odpowiedzi cytogenetycznej i oceny zależnej od zdrowia jakości życia były spójne z wynikami uzyskanymi w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego i wykazywały wyższość leczenia lenalidomidem od podawania placebo.

W badaniu MDS-003 duży odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi przyjmujących lenalidomid w dawce 10 mg (58,1%) osiągnął niezależność od przetoczeń (>182 dni). Mediana czasu do niezależności od przetoczeń wyniosła 4,1 tygodnia. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń wyniosła 114,4 tygodni. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny wynosiła 5,6 g/dl. Znaczna lub niewielka odpowiedź cytogenetyczna była obserwowana odpowiednio u 40,9% i 30,7% pacjentów.

Duża część pacjentów włączonych do badania MDS-003 (72,9%) oraz MDS-004 (52,7%) otrzymała wcześniej leki stymulujące erytropoezę.

Chłoniak z komórek płaszcza

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniano u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu fazy II, w porównaniu do monoterapii lekiem z wyboru badacza, u pacjentów z opornością na ostatnio stosowane leczenie, lub u których doszło do wznowy od jednego do trzech razy (badanie MCL-002).

Do badania włączono pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z histologicznie potwierdzonym chłoniakiem z komórek płaszcza, u których rozmiar guza można było zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej. Pacjenci musieli być poddani wcześniej leczeniu z zastosowaniem co najmniej jednego schematu chemioterapii. Ponadto, pacjenci w chwili włączenia do badania nie mogli kwalifikować się do intensywnej chemioterapii i (lub) przeszczepu. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1, odpowiednio do grupy otrzymującej lenalidomid i do grupy kontrolnej. Leczenie z wyboru badacza dobierane było przed randomizacją i obejmowało stosowanie w monoterapii: chlorambucylu, cytarabiny, rytuksymabu, fludarabiny lub gemcytabiny.

Lenalidomid podawano doustnie w dawce 25 mg raz na dobę, przez pierwszych 21 dni (D1 do D21) każdego powtarzanego 28-dniowego cyklu, aż do uzyskania poprawy lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci z umiarkowaną niewydolnością nerek mieli otrzymywać mniejszą dawkę inicjującą lenalidomidu 10 mg raz na dobę, w identycznym schemacie.

Profil demograficzny w chwili rozpoczęcia badania był porównywalny pomiędzy grupą otrzymującą lenalidomid i grupą kontrolną. W obydwu populacjach mediana wieku pacjentów wynosiła 68,5 lat z porównywalnym odsetkiem kobiet i mężczyzn. Stopień sprawności w skali ECOG był porównywalny dla obydwóch grup, podobnie jak ilość zastosowanych dotychczas schematów leczenia.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania MCL-002 w ocenie skuteczności był czas przeżycia bez progresji (ang. PFS - progression-free survival).

Wyniki dotyczące skuteczności w populacji ITT oceniane były przez niezależny komitet oceniający (ang. IRC - Independent Review Committee) i przedstawione zostały w tabeli poniżej.

Tabela 13. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badanie MCL-002, populacja ITT

CI = przedział ufności; CCR = wskaźnik odpowiedzi pełnych; CR = odpowiedź pełna; CRu = odpowiedź pełna niepotwierdzona; DMC = Data Monitoring Committee; ITT = intent-to-treat; MIPI = wskaźnik prognostyczny dla chłoniaka z komórek płaszcza; NA = nie dotyczy; PFS = czas przeżycia bez progresji; SCT = przeszczep komórek macierzystych; SE = błąd standardowy.

a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

b Zakres obliczony jako 95% przedział ufności dla mediany czasu przeżycia.

c Wartość średnia i mediana to zmienne jednoparametrowe nieuwzględniające cenzorowania.

d Do zmiennych stratyfikacji należały: czas od rozpoznania do podania pierwszej dawki (< 3 lata oraz

≥ 3 lata), czas od ostatniego leczenia ogólnoustrojowego przeciwchłoniakowego do podania pierwszej dawki (< 6 miesięcy oraz ≥ 6 miesięcy), wcześniejszy SCT (tak lub nie), oraz wskaźnik MIPI na początku badania (niskie, przeciętne, i wysokie ryzyko).

e Test sekwencyjny w oparciu o średnią ważoną parametrów statystycznych testu log-rank, z zastosowaniem niestratyfikowanego testu log-rank dla przykładowego wzrostu i niestratyfikowanego testu log-rank pierwotnej analizy. Wagi zostały określone na podstawie zaobserwowanych zdarzeń w czasie, gdy odbywało się trzecie spotkanie DMC, oraz na podstawie różnicy pomiędzy zaobserwowanymi a spodziewanymi zdarzeniami w czasie przeprowadzania pierwotnej analizy.

Podano związany z tym sekwencyjny wskaźnik ryzyka oraz odpowiadający 95% CI.

W badaniu MCL-002, w populacji ITT wystąpił znaczący, ogólny wzrost liczby zgonów w ciągu 20 tygodni w grupie otrzymującej lenalidomid - 22/170 (13%) w porównaniu do 6/84 (7%) w grupie kontrolnej. Wśród pacjentów z dużym rozmiarem guza wartości te wynosiły odpowiednio 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (patrz punkt 4.4).

Chłoniak grudkowy

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo oceniano u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie iNHL, w tym chłoniak grudkowy (ang. FL – Follicular Lymphoma) w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ogółem 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie MZL bądź FL stopnia 1, 2 lub 3a (z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa, poddano randomizacji w stosunku 1:1. Pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię.

Lenalidomid podawano doustnie w dawce 20 mg raz na dobę przez pierwszych 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na

powierzchni ciała pacjenta (ang. BSA – body surface area) i wykorzystywano w nich rzeczywistą masę ciała pacjenta.

Cechy demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były podobne w obu grupach leczenia.

Celem pierwszorzędowym badania było porównanie skuteczności lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie FL stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL. Skuteczność ustalano na podstawie PFS jako pierwszorzędowym punkcie końcowym. Ocen dokonywał niezależny komitet oceny (ang. IRC – independent review committee) z zastosowaniem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWG – International Working Group) z 2007 r., lecz bez oceny wyników pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. PET – positron emission tomography).

Celami drugorzędowymi badania były porównanie bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo. Do dodatkowych celów drugorzędowych należały porównanie skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z lenalidomidem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo z zastosowaniem następujących dodatkowych parametrów skuteczności:

Odsetek odpowiedzi ogółem (ang. ORR – overall response rate), odsetek CR i czas trwania odpowiedzi (ang. DoR – duration of response) według kryteriów IWG z 2007 r. bez oceny PET i OS. Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. HR - hazard ratio) (95-proc. przedział ufności [ang. CI

- confidence interval]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p < 0,0001. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji z chłoniakiem grudkowym przedstawiono w tabeli 14.

Tabela 14. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów z chłoniakiem grudkowym – badanie CC-5013-NHL-007

a

a Mediana oszacowana z zastosowaniem analizy Kaplana-Meiera.

b Wartości wskaźnika ryzyka i przedziału ufności oszacowano w oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa.

c Wartość p w oparciu o test log-rank.

d W przypadku drugorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych nie badano poziomu istotności (α).

e W okresie obserwacji o medianie czasu trwania 28,6 miesiąca zaobserwowano 11 zgonów w grupie R2 i 24 zgony w grupie kontrolnej.

f Dokładny przedział ufności dla rozkładu dwumianowego.

Chłoniak grudkowy u pacjentów opornych na rytuksymab

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

Do początkowego okresu leczenia obejmującego 12 cykli skojarzenia lenalidomidu i rytuksymabu włączono ogółem 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie FL (stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa. Pacjentów, u których osiągnięto CR/CRu, PR lub SD na koniec okresu leczenia wstępnego, poddano randomizacji i włączono do okresu leczenia podtrzymującego. Wszyscy pacjenci włączeni do badania musieli być wcześniej leczeni z zastosowaniem co najmniej jednej ogólnoustrojowej opcji leczenia przeciwszpiczakowego. W odróżnieniu od badania NHL-007 do badania NHL-008 włączano pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia rytuksymabem lub podwójnie opornych na leczenie rytuksymabem i chemioterapią).

W okresie leczenia wstępnego lenalidomid w dawce 20 mg podawano w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody bądź progresji choroby. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7.,

9. i 11.), przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na powierzchni ciała (BSA) oraz rzeczywistej masie ciała pacjenta.

Przedstawione dane pochodzą z analizy okresowej dotyczącej okresu leczenia wstępnego bez grupy kontrolnej. Skuteczność ustalono w oparciu o ORR według najlepszej odpowiedzi w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego z zastosowaniem zmodyfikowanych Kryteriów Oceny Odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. IWGRC – International Working Group Response Criteria) z 1999 r. Celem drugorzędowym była ocena innych parametrów skuteczności, takich jak DoR.

Tabela 15. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności (okres leczenia wstępnego) – badanie CC-5013-NHL-008

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; FL = chłoniak grudkowy.

a Populacją ocenianą w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego jest populacja kwalifikująca się do oceny leczenia indukcyjnego (ang. IEE – induction efficacy evaluable).

b Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas (w miesiącach) od początkowej odpowiedzi na leczenie (co najmniej PR) do udokumentowanej progresji choroby lub zgonu, zależnie od tego, które z tych zdarzeń nastąpi wcześniej.

c Statystyki obliczone metodą Kaplana-Meiera. 95% CI oparto na wzorze Greenwooda.

Uwagi: Analizę wykonano tylko w odniesieniu do pacjentów, u których osiągnięto PR lub lepszą odpowiedź po dacie podania pierwszej dawki leczenia wstępnego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek leczenia w okresie leczenia podtrzymującego lub dowolnego leczenia przeciwszpiczakowego w okresie leczenia wstępnego. Wartość procentowa jest oparta na całkowitej liczbie osób wykazujących odpowiedź.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków przyznała właściwe dla lenalidomidu zwolnienie z obowiązku dołączania wyników badań mających zastosowanie do wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

1. Właściwości farmakokinetyczne

Lenalidomid ma asymetryczny atom węgla i dlatego też może występować w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Lenalidomid jest produkowany jako mieszanina racemiczna. Lenalidomid zwykle rozpuszcza się lepiej w rozpuszczalnikach organicznych, ale wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl.

Wchłanianie

Lenalidomid wchłania się szybko po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, przy czym maksymalne stężenie w osoczu występowało po 0,5 do 2 godzin od podania. U pacjentów, jak również u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do rosnącej dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względne stężenia enancjomerów S(-) R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą w przybliżeniu odpowiednio 56% i 44%.

U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych obniża wchłanianie leku, co powoduje obniżenie powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) o około 20% oraz obniżenie wartości Cmax w osoczu o 50%. Jednak w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, w których oceniano skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu, podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lenalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia.

Badanie populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazało, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi i z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Dystrybucja

Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza było niskie i wynosiło średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.

Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę i jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji (patrz punkt 4.4).

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te wskazują, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych u ludzi. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. W związku z tym, wystąpienie jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego podawania lenalidomidu oraz substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla ludzkiego białka oporności raka piersi (ang. BCRP - breast cancer resistance protein), transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej (ang. MPR - multidrug resistance protein), transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3 (ang. OAT - organic anion transporters), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. OAT1B1 - organic anion transporting polypeptide 1B1), transporterów kationów organicznych (ang. OCT - organic cation transporters) OCT1 oraz OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. MATE - multidrug and toxin extrusion protein) oraz transporterów kationów organicznych (ang. OCTN - organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2.

Wyniki badań in vivo wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (ang. BSEP - bile salt export pump), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.

Większość lenalidomidu wydalana jest z moczem. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosił 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane było w kale.

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim zakresie, 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, i w związku z tym, przynajmniej częściowo, jest on wydalany aktywnie.

U zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg na dobę, okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godziny i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zespołami mielodysplastycznymi lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby w wieku od 39 do 85 lat. Badania te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu). Ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas dostosowania dawki i wskazane byłoby kontrolowanie czynności nerek.

Niewydolność nerek

Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z zmniejszeniem czynności nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie się całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. AUC było większe około 2,5-, 4- lub 5-razy u osób odpowiednio z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ze schyłkową niewydolnością nerek w fazie końcowej, w porównaniu do całkowitej grupy osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min. Jednak stopień zaburzenia czynności nerek nie zmienia wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Około 30% produktu leczniczego zostało usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy. Zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zostało opisane w punkcie 4.2.

Niewydolność wątroby

Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33 - 135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.

2. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg mc. na dobę. Wyniki badania wskazują, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone w tym atrezja odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych (kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku rotacji z (lub) bez części kończyny, oligo- i (lub) polidaktylia) u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży.

U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodny wpływ na trzewia (odbarwienie, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy, wadliwie rozwinięta przepona).

Stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły > 2 000 mg/kg mc. na dobę u gryzoni. Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg mc. na dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych po zastosowaniu wszystkich 3 dawek, bardziej wyrażone u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg mc. na dobę, co stanowi wartość około 25 razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg mc. na dobę u małp przez maksymalnie

20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności (znaczna utrata masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego). Wielokrotne stosowanie doustne dawek 1 i 2 mg/kg mc. na dobę u małp przez maksymalnie 1 rok spowodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych po dawce 1 mg/kg mc. na dobę, co w przybliżeniu odpowiadało tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC.

Badania mutagenności prowadzone in vitro (mutacje bakterii, limfocyty ludzkie, komórki chłoniaka myszy, transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego) oraz in vivo (mikrojąderka komórkowe szczura) ujawniły brak działania mutagennego leku na poziomie genowym i chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.

Badania toksyczności w okresie rozwojowym zostały wcześniej przeprowadzone na królikach. W tych badaniach królikom podano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg mc. na dobę. Brak płata środkowego płuc obserwowano po dawce 10 i 20 mg/kg mc. na dobę, który był zależny od wielkości dawki, a przemieszczenie nerek obserwowano po dawce 20 mg/kg mc. na dobę. Chociaż działania te występowały po dawkach toksycznych dla matek, można je przypisać bezpośredniemu działaniu leku. Po dawkach 10 i 20 mg/kg mc. na dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Tylko Lenalidomide Glenmark, 2,5 mg, 10 mg, 15 mg: Indygotyna (E 132) Tylko Lenalidomide Glenmark, 2,5 mg, 10 mg: Żelaza tlenek żółty (E 172)

Tusz do nadruku Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku.

Dostępne wielkości opakowań:

7 lub 21 kapsułek w tekturowym pudełku.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać. W razie kontaktu proszku zawierającego lenalidomid ze skórą, należy natychmiast dokładnie ją umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu lenalidomidu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką.

Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 4.4).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy zwrócić do apteki, w celu ich bezpiecznego usunięcia, zgodnie z lokalnymi przepisami.

2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvězdova 1716/2b

140 78 Praga 4 Republika Czeska

3. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Lenalidomide Glenmark, 2,5 mg:	26519
Lenalidomide Glenmark, 5 mg:	26520
Lenalidomide Glenmark, 10 mg:	26521
Lenalidomide Glenmark, 15 mg:	25522
Lenalidomide Glenmark, 25 mg:	25523

4. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.07.2021

5. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

20.04.2023