CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Travoprost + Timolol Medical Valley, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy mL roztworu zawiera 40 mikrogramów trawoprostu i 5 mg tymololu (w postaci maleinianu tymololu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Każdy mL roztworu zawiera 150 mg chlorku benzalkoniowego i 5 mg makrogologlicerolu hydroksystearynianu 40, patrz punkt 4.4.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Krople do oczu, roztwór (krople do oczu).

Przezroczysty, bezbarwny roztwór wodny, praktycznie wolny od cząstek. pH: 5,5 – 7,0

Osmolalność: 252 – 308 mOsmol/kg

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley jest wskazany do obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego (ang. Intraocular Pressure, IOP) u dorosłych pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których nie uzyskuje się wystarczającej odpowiedzi po stosowaniu miejscowych leków beta-adrenolitycznych lub analogów prostaglandyn (patrz punkt 5.1).

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Stosowanie u dorosłych, w tym u osób w podeszłym wieku

Zalecana dawka to jedna kropla produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley, zakraplana raz na dobę, rano lub wieczorem, do worka spojówkowego chorego oka (oczu). Produkt powinien być podawany każdego dnia o tej samej porze.

W przypadku pominięcia dawki, leczenie należy kontynuować podając następną planową dawkę. Nie przekraczać dawki jednej kropli do chorego oka (oczu) na dobę.

Specjalne populacje pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie prowadzono badań produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór ani tymololu 5 mg/mL w postaci kropli do oczu u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek.

Trawoprost badano u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego i u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego (klirens kreatyniny na dolnej granicy 14 mL/min). Nie było potrzeby wprowadzania żadnych zmian dawkowania u tych pacjentów.

Nie wydaje się prawdopodobne by u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby lub nerek konieczne było dostosowanie dawkowania produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania Podanie do oka.

Pacjent powinien zdjąć saszetkę ochronną z butelki bezpośrednio przez użyciem produktu. Aby zapobiec zanieczyszczeniu końcówki kroplomierza i roztworu zawartego w butelce, należy zwrócić uwagę by nie dotykać końcówką kroplomierza powiek, okolic sąsiadujących z okiem lub innych powierzchni.

Uciśnięcie kanału nosowo-łzowego lub zamknięcie powiek na 2 minuty ogranicza układowe wchłanianie produktu. Takie postępowanie może zmniejszyć ogólnoustrojowe działania niepożądane i zwiększyć działanie miejscowe produktu leczniczego (patrz punkt 4.4).

Jeżeli pacjent stosuje więcej niż jeden lek do oczu, to każdy z leków należy podawać z zachowaniem co najmniej 5-minutowej przerwy (patrz punkt 4.5).

W przypadku zamiany innego leku przeciwjaskrowego na produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley, należy odstawić wcześniej stosowany lek przeciwjaskrowy, a stosowanie produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley rozpocząć następnego dnia.

Pacjentów należy informować o konieczności zdejmowania miękkich soczewek kontaktowych przed podaniem produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley i odczekania 15 minut po zakropleniu do ich ponownego założenia (patrz punkt 4.4).

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Nadwrażliwość na inne leki beta-adrenolityczne.

• Reaktywne choroby dróg oddechowych, w tym astma oskrzelowa lub astma oskrzelowa w wywiadzie, ciężka obturacyjna choroba płuc.

• Bradykardia zatokowa, zespół chorej zatoki, w tym blok przedsionkowo-zatokowy drugiego lub trzeciego stopnia niekontrolowany stymulatorem serca. Jawna niewydolność serca, wstrząs kardiogenny.

• Ciężki alergiczny nieżyt nosa i zmiany zanikowe rogówki.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Działania ogólne

Podobnie jak inne produkty lecznicze podawane miejscowo do oczu, trawoprost i tymolol wchłaniają się ogólnie. Ze względu na zawartość tymololu, substancji czynnej o działaniu beta-adrenolitycznym, podczas stosowania produktu mogą wystąpić te same rodzaje działań niepożądanych, dotyczące układu sercowo-naczyniowego i płuc, a także inne działania niepożądane, które obserwuje się podczas stosowania produktów leczniczych zawierających beta-adrenolityki o działaniu ogólnym. Częstość występowania ogólnych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnoustrojowym. W celu uzyskania informacji, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2.

Choroby serca

U pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą niedokrwienną serca, dławicą Prinzmetala i niewydolnością serca) oraz niedociśnieniem, leczenie lekami beta-adrenolitycznymi powinno być poddane szczególnie starannej ocenie wraz z rozważeniem zastosowania innych substancji czynnych. Pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego powinni być obserwowani w kierunku objawów pogorszenia przebiegu tych chorób i wystąpienia działań niepożądanych.

Ze względu na ujemny wpływ na czas przewodnictwa, leki beta-adrenolityczne można podawać pacjentom z blokiem serca pierwszego stopnia wyłącznie z zachowaniem ostrożności.

Choroby naczyń

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami/chorobami krążenia obwodowego (tj. ciężkimi postaciami choroby Raynaud’a lub zespołu Raynaud’a) powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności.

Choroby układu oddechowego

Po podaniu do oka niektórych leków beta-adrenolitycznych opisywano reakcje dotyczące układu oddechowego, w tym zgon spowodowany skurczem oskrzeli u pacjentów z astmą.

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z lekką lub umiarkowaną postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP)

i wyłącznie wtedy, gdy spodziewana korzyść przewyższa możliwe ryzyko.

Hipoglikemia/cukrzyca

Leki beta-adrenolityczne należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów predysponowanych do występowania samoistnej hipoglikemii lub u chorych na cukrzycę chwiejną, ponieważ leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemii.

Osłabienie mięśni

Zgłaszano, że beta-adrenolityczne produkty lecznicze potęgowały osłabienie mięśni związane

z pewnymi objawami miastenii (np. podwójne widzenie, opadanie powiek i uogólnione osłabienie).

Choroby rogówki

Leki beta-adrenolityczne stosowane do oczu mogą wywoływać suchość oka. Pacjenci z chorobami rogówki powinni być leczeni z zachowaniem ostrożności.

Odwarstwienie naczyniówki

Podczas podawania leków zmniejszających wytwarzanie cieczy wodnistej (np. tymololu, acetazolamidu) opisywano przypadki odwarstwienia naczyniówki po zabiegu filtracyjnym.

Inne leki blokujące receptory beta adrenergiczne

Wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe lub znane działania wynikające z ogólnego blokowania receptorów beta-adrenergicznych mogą ulegać nasileniu, gdy tymolol jest podawany pacjentom

przyjmującym już ogólnie działające produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne. Odpowiedź na leczenie występującą u tych pacjentów należy starannie obserwować. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóch miejscowo podawanych leków blokujących receptory

beta-adrenergiczne (patrz punkt 4.5).

Znieczulenie do zabiegów chirurgicznych

Leki beta-adrenolityczne, podawane w postaci produktów stosowanych do oczu, mogą blokować działanie leków beta-agonistycznych działających ogólnie, np. adrenaliny. Należy poinformować anestezjologa o stosowaniu tymololu przez pacjenta.

Nadczynność tarczycy

Leki beta-adrenolityczne mogą maskować objawy nadczynności tarczycy.

Kontakt ze skórą

Prostaglandyny i analogi prostaglandyn są substancjami aktywnymi biologicznie, które mogą wchłaniać się przez skórę. Kobiety ciężarne lub zamierzające zajść w ciążę powinny zachowywać odpowiednie środki ostrożności, aby uniknąć bezpośredniego narażenia na zawartość butelki.

W przypadku wystąpienia mało prawdopodobnego zdarzenia, jakim mógłby być kontakt z znaczną częścią zawartości butelki, należy niezwłocznie zmyć starannie powierzchnię narażoną na działanie produktu.

Reakcje anafilaktyczne

Podczas stosowania produktów leczniczych blokujących receptory beta-adrenergiczne pacjenci

z atopią w wywiadzie lub ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi na różnorodne alergeny mogą silniej reagować na powtarzaną ekspozycję na alergen i nie reagować na zwykle stosowane dawki adrenaliny podawanej w leczeniu reakcji anafilaktycznych.

Jednocześnie prowadzone leczenie

Tymolol może wchodzić w interakcje z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dwóch miejscowo podawanych produktów leczniczych zawierających prostaglandyny.

Działania na narząd wzroku

Trawoprost może powodować stopniową zmianę koloru oka poprzez zwiększanie liczby melanosomów (ziarnistości barwnikowych) w melanocytach. Przed rozpoczęciem leczenia pacjent musi być poinformowany o możliwości pojawienia się trwałej zmiany koloru oka. Jednostronne leczenie może spowodować stałą różnobarwność oczu. Obecnie nie są znane odległe efekty wpływu tego zjawiska na melanocyty i jego następstwa. Zmiany w zabarwieniu tęczówki postępują powoli

i mogą pozostawać niezauważone w ciągu miesięcy i lat. Zmiany zabarwienia oczu obserwowano głównie u pacjentów o mieszanym kolorze tęczówek, tj. niebiesko-brązowym, szaro-brązowym,

żółto-brązowym i zielono-brązowym; obserwowano je także u pacjentów z oczami koloru brązowego. W typowym obrazie przebarwienia, brązowe zabarwienie wokół źrenicy rozchodzi się koncentrycznie w kierunku obwodowym, ale cała tęczówka lub jej fragmenty mogą być silniej zabarwione na brązowo. Po przerwaniu leczenia nie obserwowano dalszego zwiększania zawartości brązowego barwnika w tęczówce.

W kontrolowanych badaniach klinicznych opisywano przyciemnienie skóry wokół gałek ocznych i (lub) na powiekach, występujące w związku ze stosowaniem trawoprostu.

Podczas stosowania analogów prostaglandyn obserwowano zmiany w obrębie gałek ocznych i powiek, w tym pogłębienie bruzdy powiek.

Trawoprost może powodować stopniową zmianę wyglądu rzęs leczonego oka lub oczu; zmiany te, obserwowane u około połowy pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, obejmują:

zwiększenie długości, grubości, zabarwienia i (lub) liczby rzęs. Mechanizm powstawania zmian dotyczących rzęs oraz ich odległe następstwa są obecnie nieznane.

W badaniach prowadzonych na małpach wykazano, że trawoprost powodował niewielkie powiększenie szpary powiekowej. Działania takiego nie obserwowano jednak w trakcie badań klinicznych i uważa się je za specyficzne dla danego gatunku zwierząt.

Brak jest doświadczeń ze stosowaniem produktu leczniczego trawoprost + tymolol,

40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, u chorych ze stanem zapalnym oczu, jak również w przypadkach jaskry neowaskularnej, jaskry z zamkniętym kątem przesączania, jaskry

z wąskim kątem przesączania, ani jaskry wrodzonej, zaś tylko ograniczone doświadczenia zebrano u pacjentów ze schorzeniami oczu na tle chorób tarczycy, chorych na jaskrę z otwartym kątem przesączania u pacjentów z bezsoczewkowością rzekomą oraz w jaskrze barwnikowej lub jaskrze w przebiegu zespołu pseudoeksfoliacji.

Podczas leczenia analogami prostaglandyny F2α opisywano obrzęk plamki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley

u pacjentów z bezsoczewkowością, bezsoczewkowością rzekomą z rozdarciem tylnej części torby soczewki lub zaimplantowaną soczewką przedniokomorową, a także u chorych ze znanymi czynnikami ryzyka powstania torbielowatego obrzęku plamki.

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka zapalenia tęczówki/błony naczyniowej oka oraz

u pacjentów z aktywnym procesem zapalnym wewnątrz oka.

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley zawiera chlorek bezalkoniowy, który odbarwia miękkie soczewki kontaktowe. Należy unikać kontaktu produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley z miękkimi soczewkami kontaktowymi.

Pacjentów należy poinformować o konieczności zdejmowania miękkich soczewek kontaktowych przed podaniem produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley i odczekania 15 minut po zakropleniu do momentu ich ponownego założenia (patrz punkt 4.2).

Zgłaszano, że chlorek benzalkoniowy powoduje podrażnienie oczu, objawy zespołu suchego oka i może wpływać na film łzowy i powierzchnię rogówki. Chlorek benzalkoniowy należy stosować

ostrożnie u pacjentów z zespołem suchego oka lub z uszkodzeniami rogówki. Pacjentów leczonych długotrwale należy kontrolować.

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley zawiera makrogologlicerolu hydroksystearynian 40, który może wywoływać reakcje skórne.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji trawoprostu lub tymololu.

Możliwe jest występowanie działania addycyjnego, objawiającego się niedociśnieniem i (lub) znaczną bradykardią, gdy roztwory leków beta-adrenolitycznych w postaci kropli do oczu podawane są jednocześnie z doustnymi antagonistami kanału wapniowego, produktami leczniczymi blokującymi receptory beta-adrenergiczne, lekami przeciwarytmicznymi (w tym amiodaronem), glikozydami naparstnicy, parasympatykomimetykami lub guanetydyną.

Podczas przyjmowania leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wystąpić nasilona reakcja nadciśnieniowa po nagłym odstawieniu klonidyny.

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP2D6 (np. chinidyny, fluoksetyny, paroksetyny) z tymololem opisywano nasilenie ogólnoustrojowej blokady receptorów beta-adrenergicznych

(np. zmniejszenie częstości akcji serca, depresja).

Sporadycznie opisywano rozszerzenie źrenic w wyniku jednoczesnego stosowania leków beta-adrenolitycznych, podawanych do oka i adrenaliny (epinefryny).

Produkty lecznicze blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą nasilać działanie hipoglikemizujące leków przeciwcukrzycowych. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja

Nie wolno stosować produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley u kobiet w wieku rozrodczym, o ile nie stosują one odpowiednich metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Trawoprost wywiera szkodliwe działanie farmakologiczne na przebieg ciąży i (lub) rozwój płodu/noworodka.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór lub jego poszczególnych składników u kobiet w okresie ciąży. Nie należy stosować tymololu w czasie ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

Wyniki badań epidemiologicznych, dotyczących doustnego podawania leków beta-adrenolitycznych, nie ujawniły wywoływania wad wrodzonych, ale wykazały ryzyko wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu. Ponadto, u noworodków, których matki otrzymywały leki beta-adrenolityczne do czasu porodu, obserwowano przedmiotowe i podmiotowe objawy blokady receptorów beta-adrenergicznych (np. bradykardię, niedociśnienie, zatrzymanie oddechu i hipoglikemię). Jeśli produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley jest podawany do momentu porodu, noworodek powinien być starannie monitorowany w ciągu pierwszych dni życia.

Nie wolno stosować produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.

Informacje, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy trawoprost, podawany w postaci kropli do oczu, przenika do mleka kobiecego. Badania prowadzone na zwierzętach wykazały przenikanie trawoprostu i jego metabolitów do mleka. Tymolol przenika do mleka i może powodować wystąpieniem ciężkich reakcji niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią. Jednakże, podczas stosowania w dawkach terapeutycznych tymololu w postaci kropli do oczu, nie jest prawdopodobne uzyskanie w mleku stężeń wystarczających, aby wywołać objawy zablokowania receptorów beta-adrenergicznych u noworodka. Informacje, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley przez kobiety karmiące piersią.

Płodność

Nie ma danych na temat wpływu produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór na płodność u ludzi. Badania prowadzone na zwierzętach nie ujawniły żadnego wpływu trawoprostu na płodność w dawkach do 75 razy większych od maksymalnych dawek stosowanych do oczu u ludzi oraz nie obserwowano istotnego wpływu tymololu przy tym poziomie dawkowania.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Podobnie jak po podaniu innych kropli do oczu, może wystąpić przejściowe niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia. Jeżeli po zakropleniu wystąpi niewyraźne widzenie, pacjent przed rozpoczęciem jazdy lub obsługi maszyny musi zaczekać do momentu powrotu ostrości widzenia.

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley może również powodować omamy, zawroty głowy, nerwowość i (lub) zmęczenie (patrz punkt 4.8), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy pouczyć pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów i nie obsługiwali maszyn, jeśli wystąpią takie objawy.

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych obejmujących 2 170 pacjentów leczonych produktem leczniczym trawoprost

+ tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z leczeniem było przekrwienie oka (12,0%).

Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych

Poniżej wymieniono w tabeli działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu. Pogrupowano je według klasyfikacji układów i narządów oraz zaklasyfikowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) lub nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania Niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia psychiczne	Rzadko	Nerwowość
	Nieznana	Omamy*, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często	Zawroty głowy, bóle głowy
	Nieznana	Epizody mózgowo-naczyniowe, omdlenia, parestezje
Zaburzenia oka	Bardzo często	Przekrwienie oka
	Często	Punkcikowate zapalenie rogówki, ból oka, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, suchość oka, świąd oka, dyskomfort w oku, podrażnienie oka

	Niezbyt często	Zapalenie rogówki, zapalenie tęczówki, zapalenie spojówek, zapalenie komory przedniej oka, zapalenie brzegów powiek, światłowstręt, zmniejszenie ostrości widzenia, niedomoga widzenia (astenopia), obrzęk oka, zwiększone łzawienie, zaczerwienienie powiek, nadmierny wzrost rzęs, alergia oka, obrzęk spojówek, obrzęk powiek
	Rzadko	Erozja rogówki, zapalenie gruczołów tarczkowych, krwawienie ze spojówek, strupki na brzegach powiek, podwinięcie rzęs, dwurzędność rzęs
	Nieznana	Obrzęk plamki, opadanie powiek, pogłębienie bruzdy powiek, nadmierne zabarwienie tęczówki, choroba rogówki
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Bradykardia
	Rzadko	Zaburzenia rytmu serca, nieregularna częstość akcji serca
	Nieznana	Niewydolność serca, tachykardia, ból w klatce piersiowej, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe	Niezbyt często	Zwiększone ciśnienie krwi, zmniejszone ciśnienie krwi
	Nieznana	Obrzęki obwodowe
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często	Duszność, wyciek wydzieliny z nosa
	Rzadko	Utrata głosu, skurcz oskrzeli, kaszel, podrażnienie gardła, ból części ustnej gardła, dyskomfort w nosie
	Nieznana	Astma
Zaburzenia żołądka i jelit	Nieznana	Zaburzenia smaku
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Rzadko	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często	Kontaktowe zapalenie skóry, nadmierne owłosienie, nadmierne zabarwienie skóry (wokół oczu)
	Rzadko	Pokrzywka, przebarwienie skóry, łysienie
	Nieznana	Wysypka

Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Rzadko	Bóle kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko	Chromaturia (niebiesko-zielone zabarwienie moczu)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Rzadko	Wzmożone pragnienie, zmęczenie

* Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania tymololu

Dodatkowe działania niepożądane, obserwowane podczas stosowania jednej z substancji czynnych, które potencjalnie mogą wystąpić w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley:

Trawoprost

Klasyfikacja układów i narządów	Zalecana terminologia MedDRA
Zaburzenia układu immunologicznego	Alergia sezonowa
Zaburzenia psychiczne	Lęk, bezsenność
Zaburzenia oka	Zapalenie błony naczyniowej oka, brodawki spojówek, wydzielina z oka, obrzęk wokół oczu, świąd powiek, wywinięcie powiek, zaćma, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, opryszczka narządu wzroku, zapalenie oka, fotopsja, wyprysk na powiekach, widzenie efektu halo, niedoczulica oka, zabarwienie komory przedniej oka, rozszerzenie źrenic, nadmierne zabarwienie rzęs, zgrubienie rzęs, ubytki w polu widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, szum uszny
Zaburzenia naczyniowe	Zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi, zwiększenie skurczowego ciśnienia krwi
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Nasilenia astmy, alergiczny nieżyt nosa, krwawienie z nosa, zaburzenia oddechowe, przekrwienie błony śluzowej nosa, suchość błony śluzowej nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Reaktywacja wrzodu trawiennego, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, biegunka, zaparcie, suchość jamy ustnej, ból brzucha, nudności, wymioty

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Złuszczanie skóry, nieprawidłowa faktura włosów, alergiczne zapalenie skóry, zmiany barwy włosów, wypadanie brwi lub rzęs, świąd, nieprawidłowy porost włosów, rumień
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bolesne oddawanie moczu, nietrzymanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie
Badania diagnostyczne	Zwiększenie swoistego antygenu sterczowego

Tymolol

Podobnie jak inne produkty lecznicze podawane miejscowo do oka, tymolol wchłania się do krążenia ogólnego. Może to powodować podobne działania niepożądane, jak obserwowane w przypadku leków beta-adrenolitycznych działających ogólnie. Dodatkowo, wymienione działania niepożądane obejmują reakcje obserwowane dla całej klasy leków beta-adrenolitycznych podawanych do oka. Częstość występowania ogólnych działań niepożądanych po podaniu miejscowym do oka jest mniejsza niż po podaniu ogólnoustrojowym. Informacje, jak zmniejszyć ogólnoustrojowe wchłanianie produktu, patrz punkt 4.2.

Klasyfikacja układów i narządów	Zalecana terminologia MedDRA
Zaburzenia układu immunologicznego	Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne obejmujące obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę, ograniczoną lub uogólnioną wysypkę, świąd, anafilaksję
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipoglikemia
Zaburzenia psychiczne	Omamy, bezsenność, koszmary senne, utrata pamięci
Zaburzenia układu nerwowego	Niedokrwienie mózgu, nasilenie objawów przedmiotowych i podmiotowych nużliwości mięśni (myasthenia gravis)
Zaburzenia oka	Objawy przedmiotowe i podmiotowe podrażnienia oka (np. pieczenie, kłucie, świąd, łzawienie, zaczerwienienie), odwarstwienie naczyniówki po zabiegu filtracji (patrz punkt 4.4), zmniejszenie wrażliwości rogówki, podwójne widzenie
Zaburzenia serca	Obrzęki, zastoinowa niewydolność serca, blok przedsionkowo-komorowy, zatrzymanie akcji serca
Zaburzenia naczyniowe	Zespół Raynauda, zimne dłonie i stopy
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, niestrawność, biegunka, suchość w ustach, bóle w nadbrzuszu, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka przypominająca łuszczycę lub zaostrzenie łuszczycy

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bóle mięśni
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Zaburzenia czynności płciowych, zmniejszenie libido
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Osłabienie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa

Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Nie wydaje się, aby możliwe było miejscowe przedawkowanie produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley ani wystąpienie objawów toksycznych związanych z takim przedawkowaniem.

W razie przypadkowego przedawkowania, objawy przedawkowania wynikające z ogólnoustrojowej blokady receptorów beta-adrenergicznych, mogą obejmować: bradykardię, niedociśnienie, skurcz oskrzeli i niewydolność serca.

W razie przedawkowania produktu leczniczego Travoprost + Timolol Medical Valley leczenie powinno być objawowe i podtrzymujące.

Tymolol nie poddaje się łatwo dializie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki okulistyczne: preparaty przeciwjaskrowe i miotyki, Kod ATC: S01ED51.

Mechanizm działania

Produkt leczniczy Travoprost + Timolol Medical Valley zawiera dwie substancje czynne: trawoprost

i tymololu maleinian. Te dwa składniki zmniejszają ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez uzupełniające się mechanizmy działania, dzięki czemu połączone efekty obu leków powodują dodatkowe zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego, w porównaniu z leczeniem każdym z nich, stosowanym osobno.

Trawoprost, analog prostaglandyny F2α, jest pełnym agonistą o dużej wybiórczości i powinowactwie do receptora prostaglandynowego FP; zmniejsza on ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez zwiększenie odpływu cieczy wodnistej przez siatkę włókien kolagenowych w kącie przesączania oka i szlakiem naczyniówkowo-twardówkowym. U człowieka, obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego rozpoczyna się po około 2 godzinach od zakroplenia, a najsilniejsze działanie występuje po 12 godzinach.

Znaczące obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego może utrzymywać się przez okres ponad 24 godzin od podania pojedynczej dawki.

Tymolol jest nieselektywnym lekiem blokującym receptory adrenergiczne, pozbawionym wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, bezpośredniego działania hamującego na serce i działania stabilizującego błony komórkowe. Badania tonograficzne i fluorofotometryczne prowadzone u ludzi wskazują, że główne działanie tymololu jest związane ze zmniejszeniem wytwarzania cieczy wodnistej oraz niewielkim zwiększeniem jej odpływu.

Wtórne właściwości farmakologiczne

Trawoprost znacząco zwiększał przepływ krwi przez głowę nerwu wzrokowego u królików po 7 dniach miejscowego podawania do oka (1,4 mikrograma, raz na dobę).

Działanie farmakodynamiczne

Efekty kliniczne

W dwunastomiesięcznym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe ciśnienia

wewnątrzgałkowego wynosiły 25 do 27 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór raz na dobę, rano, wynosiło 8 do 10 mmHg. Spośród wszystkich punktów czasowych, zebranych ze wszystkich wizyt lekarskich, wykazano nie gorszą skuteczność (non-inferiority) produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór w porównaniu z latanoprostem 50 mikrogramów/mL + tymololem 5 mg/mL w zakresie średniego obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego.

W trzymiesięcznym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 27 do 30 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po

stosowaniu produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór raz na dobę, rano, wynosiło 9 do 12 mmHg i było o 2 mmHg większe niż po stosowaniu trawoprostu 40 mikrogramów/mL raz na dobę, wieczorem oraz o 2 do 3 mmHg większe niż po stosowaniu tymololu 5 mg/mL dwa razy na dobę. Na podstawie wszystkich wizyt lekarskich, obejmujących badanie, zaobserwowano statystycznie istotne zmniejszenie porannego średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego (o godzinie 08:00 rano, po upływie 24 godzin od podania ostatniej dawki produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór w porównaniu z trawoprostem.

W dwóch trzymiesięcznych, kontrolowanych badaniach klinicznych, przeprowadzonych u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 23 do 26 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL

+ 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, raz na dobę, rano, wynosiło 7 do 9 mmHg.

Średnie obniżenia ciśnienia wewnątrzgałkowego były nie niższe, choć liczbowo mniejsze niż uzyskiwane podczas jednoczesnego leczenia trawoprostem 40 mikrogramów/mL podawanym raz na dobę, wieczorem i tymololem 5 mg/mL, podawanym raz na dobę, rano.

W sześciotygodniowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, przeprowadzonym u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem lub nadciśnieniem ocznym, u których wartości wyjściowe średniego ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiły 24 do 26 mmHg, średnie obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego po stosowaniu produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór (konserwowanego polyquaternium-1) raz na dobę, rano, wynosiło 8 mmHg i było równoważne efektowi uzyskiwanemu po stosowaniu produktu leczniczego trawoprost + tymolol,

40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, konserwowanego chlorkiem benzalkoniowym.

Kryteria włączania były wspólne dla wszystkich badań z wyjątkiem kryteriów włączania dotyczących wartości wyjściowych ciśnienia wewnątrzgałkowego i odpowiedzi na wcześniejsze leczenie obniżające ciśnienie wewnątrzgałkowe. Program klinicznych badań rozwojowych produktu

leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, obejmował zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i pacjentów leczonych. Niewystarczająca odpowiedź na monoterapię nie stanowiła kryterium włączania.

Dostępne dane sugerują, że podawanie produktu wieczorem może mieć pewną przewagę

w odniesieniu do średniego obniżania ciśnienia wewnątrzgałkowego. Zalecając sposób dawkowania należy uwzględniać wygodę pacjenta i prawdopodobieństwo zachowywania przezeń zaleconego schematu stosowania leku; rano bądź wieczorem.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Trawoprost i tymolol wchłaniają się przez rogówkę. Trawoprost jest prolekiem, który w rogówce ulega szybkiej hydrolizie estrowej do aktywnego wolnego kwasu. Podczas podawania produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór (konserwowanego polyquaternium-1) zdrowym ochotnikom (N=22) przez 5 dni, trawoprost w formie wolnego kwasu był nieoznaczalny w próbkach osocza większości (94,4%) ochotników

i nieoznaczalny w żadnej z próbek pobieranych po upływie godziny od podania. W przypadkach, w których stężenia trawoprostu były oznaczalne (limit oznaczalności ≥0,01 ng/mL) ich wartości wynosiły od 0,01 do 0,03 ng/mL. Podczas podawania produktu leczniczego trawoprost + tymolol,

40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, raz na dobę średnia wartość Cmax tymololu w stanie stacjonarnym wynosiła 1,34 ng/mL, a wartość Tmax wynosiła około 0,69 godziny.

Dystrybucja

U zwierząt trawoprost w formie wolnego kwasu można oznaczyć w cieczy wodnistej w ciągu kilku pierwszych godzin od podania do oka produktu leczniczego trawoprost + tymolol,

40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, a u ludzi w osoczu, tylko w ciągu pierwszej godziny po podaniu. Tymolol można oznaczyć u ludzi w cieczy wodnistej po podaniu tymololu do worka spojówkowego i w osoczu w ciągu 12 godzin od podania do worka spojówkowego produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór.

Metabolizm

Metabolizm jest główną drogą eliminacji zarówno trawoprostu, jak i jego wolnego kwasu. Układowe szlaki metaboliczne trawoprostu są takie same jak szlaki metaboliczne endogennej prostaglandyny F2α, charakteryzujące się redukcją wiązań podwójnych w pozycji 13-14, utlenianiem grup

15-hydroksylowych i β-oksydacyjnym odszczepianiem górnego łańcucha bocznego.

Tymolol jest metabolizowany dwiema drogami. Pierwsza prowadzi do powstania etanolaminowego łańcucha bocznego w pierścieniu tiadiazolowym, a druga do wytworzenia etanolowego łańcucha bocznego przy atomie azotu pierścienia morfolinowego oraz drugiego podobnego łańcucha bocznego z grupą karbonylową, sąsiadującego z atomem azotu. Wartość t1/2 tymololu w osoczu po podaniu do worka spojówkowego produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, wynosi 4 godziny.

Eliminacja

Trawoprost w formie wolnego kwasu oraz jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Poniżej 2% dawki trawoprostu, podanej do worka spojówkowego, wydala się z moczem w formie wolnego kwasu. Tymolol i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki. Około 20% dawki tymololu wydala się z moczem w formie niezmienionej, a pozostała część w formie metabolitów.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U małp wykazano, że podawanie produktu leczniczego trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, dwa razy na dobę powodowało zwiększenie szpary powiekowej

i zwiększenie pigmentacji tęczówki podobne do obserwowanego podczas podawania prostanoidów do oka.

W badaniach prowadzonych na hodowlach ludzkich komórek rogówki oraz na królikach, po podaniu miejscowym do oka, produkt leczniczy trawoprost + tymolol, 40 mikrogramów/mL + 5 mg/mL, krople do oczu, roztwór, konserwowany polyquaternium-1 wywoływał minimalne działanie toksyczne na powierzchni oka w porównaniu do kropli do oczu konserwowanych chlorkiem benzalkoniowym.

Trawoprost

Miejscowe podawanie trawoprostu małpom do prawego worka spojówkowego w stężeniu do 0,012%, dwa razy na dobę przez rok, nie powodowało żadnych ogólnych działań toksycznych.

Badania toksycznego wpływu trawoprostu na rozrodczość prowadzono na szczurach, myszach i królikach, z zastosowaniem ogólnej drogi podawania. Obserwowane zmiany wiązały się

z agonistycznym oddziaływaniem na receptor FP macicy i objawiały się wczesną śmiertelnością płodów, poimplantacyjną utratą płodów i działaniami toksycznymi na płód. Podawanie ogólne trawoprostu w okresie organogenezy ciężarnym samicom szczurów w dawkach ponad 200 razy większych od dawek klinicznych, powodowało zwiększenie częstości występowania wad wrodzonych. U ciężarnych samic szczurów otrzymujących 3H-trawoprost, niewielki poziom radioaktywności oznaczano w płynie owodniowym i w tkankach płodu. Badania wpływu na rozrodczość i rozwój wykazały silny wpływ trawoprostu na utratę płodów, którą obserwowano z dużą częstością u szczurów i myszy (odpowiednio przy stężeniach w osoczu 180 pg/mL i 30 pg/mL) przy ekspozycji od 1,2 do 6 razy większej od narażenia klinicznego (do 25 pg/mL).

Tymolol

Dane uzyskane w badaniach nieklinicznych obejmujących konwencjonalne badania farmakologii bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i działania rakotwórczego nie ujawniły żadnego szczególnego zagrożenia dla ludzi dotyczące tymololu. Badania toksyczności reprodukcyjnej tymololu wykazały opóźnienie kostnienia u płodów szczurów przy braku niekorzystnego wpływu na rozwój pourodzeniowy (po stosowaniu dawek 7000 razy przekraczających dawkę kliniczną) i zwiększenie resorpcji płodów u królików (po stosowaniu dawek 14000 razy przekraczających dawkę kliniczną).

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Benzalkoniowy chlorek, roztwór Makrogologlicerolu hydroksystearynian 40 Trometamol

Disodu edetynian Kwas borowy Mannitol

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Woda oczyszczona

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata.

Okres ważności po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego: 28 dni.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego przed otwarciem. Przechowywać butelkę w saszetce w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka o pojemności 5 mL, wykonana z polipropylenu, z bezbarwnym kroplomierzem wykonanym z LDPE i białą, nieprzezroczystą nakrętką z HDPE/LDPE lub HDPE, z zabezpieczeniem gwarancyjnym. Każda butelka jest umieszczona w saszetce. Każda butelka zawiera 2,5 mL roztworu. Opakowanie zewnętrzne: tekturowe pudełko.

Wielkości opakowań: 1, 3 lub 6 butelek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Medical Valley Invest AB Brädgårdsvägen 28

236 32 Höllviken Szwecja

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 26262

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19.02.2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

07.10.2022