CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Airiam, (100 mikrogramów + 6 mikrogramów)/dawkę odmierzoną, aerozol inhalacyjny, roztwór

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda dawka odmierzona (z zaworu) zawiera:

100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu oraz 6 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego. Odpowiada to dawce dostarczonej (z pompki rozpylającej) zawierającej 84,6 mikrograma beklometazonu dipropionianu i 5,0 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ten lek zawiera 6,9 mg alkoholu (etanol, bezwodny) na dawkę (z zaworu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Aerozol inhalacyjny, roztwór. Roztwór bezbarwny do żółtawego.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Astma

Lek Airiam jest wskazany w regularnym leczeniu astmy, wymagającym zastosowania produktu złożonego (wziewnego kortykosteroidu i długo działającego beta2-agonisty):

• u pacjentów z niewystarczającą kontrolą objawów choroby za pomocą kortykosteroidów wziewnych oraz stosowanego doraźnie szybko działającego, wziewnego beta2-agonisty lub

• u pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę objawów choroby za pomocą zarówno kortykosteroidów wziewnych, jak i długo działających beta2-agonistów.

POChP

Leczenie objawowe pacjentów z ciężką postacią przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) (wartość FEV1 < 50% wartości należnej) oraz nawracającymi w przeszłości zaostrzeniami, u których występują

wyraźne objawy choroby pomimo regularnego leczenia długo działającymi lekami rozszerzającymi oskrzela.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

ASTMA

Lek Airiam nie jest przeznaczony do stosowania w początkowym okresie leczenia astmy. Dawkowanie składników produktu Airiam należy ustalać indywidualne i należy dostosować je do stopnia ciężkości

choroby. Należy wziąć to pod uwagę nie tylko w momencie rozpoczynania leczenia produktami złożonymi, ale także podczas ustalania dawki. Jeśli u pacjenta jest konieczne zastosowanie skojarzenia substancji czynnych w dawkach innych niż te dostępne w inhalatorze złożonym, należy przepisać odpowiednie dawki

beta2- agonistów i (lub) kortykosteroidów do podania za pomocą osobnych inhalatorów.

Beklometazonu dipropionian zawarty w produkcie Airiam ulega rozmieszczeniu w drogach oddechowych charakterystycznemu dla cząsteczek o bardzo drobnych rozmiarach (ang. extrafine), dzięki czemu osiągane

jest silniejsze działanie terapeutyczne niż w przypadku postaci beklometazonu dipropionianu o cząsteczkach większych rozmiarów (100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu bardzo drobnocząsteczkowego zawartego w produkcie leczniczym Airiam jest równoważne 250 mikrogramom beklometazonu dipropionianu o większych cząsteczkach). Z tego względu, całkowita dawka dobowa beklometazonu dipropionianu przyjmowana w produkcie Airiam powinna być mniejsza niż całkowita dawka dobowa beklometazonu dipropionianu przyjmowana w produktach zawierających beklometazonu dipropionian

o większych cząsteczkach.

Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów, u których zmieniono leczenie beklometazonu dipropionianem

o dużych rozmiarach cząsteczek na leczenie produktem Airiam; dawkę beklometazonu dipropionianu należy zmniejszyć i dostosować do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Istnieją dwa sposoby leczenia:

1. Terapia podtrzymująca: Lek Airiam jest przyjmowany regularnie jako leczenie podtrzymujące, a dodatkowy, szybko działający lek rozszerzający oskrzela jest stosowany w razie potrzeby.

2. Terapia podtrzymująca i doraźna: Lek Airiam przyjmowany jest regularnie jako leczenie podtrzymujące oraz, w razie potrzeby, w przypadku wystąpienia objawów astmy.

1. Terapia podtrzymująca:

   Pacjentom należy doradzić, by zawsze mieli przy sobie inny szybko działający lek rozszerzający oskrzela do stosowania w razie potrzeby.

   Zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych w wieku 18 lat i powyżej:

   Jedna lub dwie inhalacje dwa razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 4 inhalacje.

2. Terapia podtrzymująca i doraźna:

Pacjenci przyjmują stosowaną dobową dawkę podtrzymującą leku Airiam i dodatkowo przyjmują w razie potrzeby lek Airiam w przypadku wystąpienia objawów astmy. Pacjentów należy poinstruować, by zawsze mieli przy sobie produkt Airiam do zastosowania doraźnie.

Terapię podtrzymującą i doraźną produktem Airiam należy rozważyć zwłaszcza u pacjentów z:

• niedostateczną kontrolą astmy i koniecznością stosowania leczenia doraźnego

• zaostrzeniem astmy w przeszłości wymagającym interwencji medycznej.

U pacjentów, którzy często przyjmują doraźnie dużą liczbę inhalacji lekiem Airiam, konieczne jest dokładne monitorowanie zależnych od dawki działań niepożądanych.

Zalecenia dotyczące dawkowania dla dorosłych w wieku 18 lat i powyżej:

Zalecana dawka podtrzymująca to 1 inhalacja dwa razy na dobę (jedna inhalacja rano i jedna inhalacja wieczorem).

W razie wystąpienia objawów, pacjenci powinni przyjąć jedną dodatkową inhalację w razie potrzeby. Jeśli objawy utrzymują się po kilku minutach, należy wykonać dodatkową inhalację.

Maksymalna dawka dobowa wynosi 8 inhalacji.

Pacjentom wymagającym częstego przyjmowania inhalacji doraźnych w ciągu doby, należy zdecydowanie zalecić zwrócenie się o pomoc medyczną. Należy u nich ponownie ocenić stan astmy i ponownie

przeanalizować terapię podtrzymującą.

Zalecane dawkowanie dla dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat:

Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku Airiam u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane dotyczące stosowania leku Airiam u dzieci w wieku od 5 do 11 lat i u młodzieży od 12 do 17 lat są opisane w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, jednak nie jest możliwe określenie zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci powinni być regularnie poddawani kontroli lekarskiej, co pozwoli utrzymać optymalne dawkowanie leku Airiam, o którego zmianie może zadecydować jedynie lekarz. Należy stopniowo ustalić najmniejszą dawkę produktu zapewniającą skuteczną kontrolę objawów choroby. Po uzyskaniu kontroli objawów za pomocą najmniejszej zalecanej dawki, kolejnym etapem leczenia może być próba zastosowania tylko kortykosteroidu wziewnego.

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali lek Airiam codziennie, nawet w okresie bez objawów astmy. POChP

Dawka zalecana u dorosłych w wieku 18 lat i powyżej: Dwie inhalacje dwa razy na dobę.

Szczególne grupy pacjentów:

Nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania leku Airiam u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Podanie wziewne.

W celu zapewnienia właściwego zastosowania produktu, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik opieki medycznej powinni pokazać pacjentowi, jak prawidłowo posługiwać się inhalatorem. Prawidłowe

zastosowanie ciśnieniowego inhalatora z dozownikiem jest konieczne w celu zapewnienia skuteczności

leczenia. Należy zalecić pacjentowi, by dokładnie przeczytał ulotkę dla pacjenta oraz przestrzegał instrukcji stosowania tam zawartej.

Inhalator produktu leczniczego Airiam jest wyposażony w licznik dawek w przedniej części dozownika, który pokazuje ile dawek leku pozostało. Dla wielkości opakowania 120 dawek, za każdym razem, gdy pacjent naciska pojemnik, zostaje uwolniona dawka leku, a licznik dawek odlicza o jedną dawkę mniej, ale okno wskaźnika dawki wyświetla liczbę rozpyleń pozostałych w inhalatorze w jednostkach co dwadzieścia (np. 120, 100, 80 itd.). Pacjentów należy poinformować, aby uważali by nie upuścić inhalatora, gdyż może to spowodować odliczenie kolejnej dawki.

Test inhalatora

Przed pierwszym użyciem inhalatora, pacjent powinien wykonać trzy rozpylenia w powietrze, natomiast jeśli inhalator nie był używany przez 14 dni lub dłużej, pacjent powinien wykonać jedno rozpylenie w powietrze, w celu upewnienia się, czy urządzenie działa prawidłowo. Po pierwszym teście inhalatora, licznik dawek powinien pokazywać liczbę 120.

Jeśli to możliwe, podczas inhalacji pacjenci powinni stać lub siedzieć w pozycji wyprostowanej. Sposób użycia inhalatora:

1. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

2. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lek Airiam należy stosować z zachowaniem ostrożności (z uwzględnieniem możliwości monitorowania)

u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, szczególnie blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia i tachyarytmią (przyspieszone i (lub) nieregularne bicie serca), samoistnym podzastawkowym zwężeniem

aorty, przerostową kardiomiopatią z zawężeniem drogi odpływu, ciężką chorobą serca, zwłaszcza ostrym

zawałem mięśnia sercowego, niedokrwienną chorobą serca, zastoinową niewydolnością serca, zarostowymi

chorobami naczyń, zwłaszcza stwardnieniem tętnic, nadciśnieniem tętniczym i tętniakiem.

Należy także zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z rozpoznanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QTc, zarówno wrodzonym, jak i wywołanym lekami (QTc > 0,44 sekund). Sam formoterol może powodować wydłużenie odstępu QTc.

Należy także zachować ostrożność podczas stosowania leku Airiam u pacjentów z tyreotoksykozą, cukrzycą, guzem chromochłonnym i niewyrównaną hipokaliemią.

Leczenie beta2-agonistą może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. Należy zachować szczególną ostrożność w leczeniu ciężkiej astmy, ponieważ niedotlenienie może nasilać ten efekt. Hipokaliemia może także ulec zwiększeniu przez jednoczesne stosowanie innych leków, które mogą ją wywołać, takich jak pochodne ksantyny, steroidy i leki moczopędne (patrz punkt 4.5). Zaleca się także zachować ostrożność w przypadku niestabilnej astmy, kiedy to istnieje możliwość stosowania doraźnie wielu leków

rozszerzających oskrzela. Zaleca się, by w takich sytuacjach kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Wziewne podanie formoterolu może spowodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Z tego względu należy ściśle kontrolować stężenie glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę.

Jeśli planowane jest znieczulenie za pomocą halogenowych środków znieczulających, należy upewnić się, że pacjent nie przyjmował leku Airiam przez co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem znieczulenia, ze

względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca.

Lek Airiam należy stosować ostrożnie u pacjentów z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc, zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi dróg oddechowych.

Zaleca się, by nie przerywać nagle leczenia produktem Airiam.

Jeśli pacjent stwierdzi, że leczenie jest nieskuteczne, powinien zgłosić się do lekarza prowadzącego.

Zwiększenie częstości stosowania doraźnego leków rozszerzających oskrzela wskazuje na zaostrzenie choroby podstawowej i wymaga ponownej oceny leczenia astmy. Nagłe i postępujące pogorszenie kontroli astmy lub POChP może zagrażać życiu pacjenta, który powinien zostać poddany natychmiastowej kontroli lekarskiej. Należy rozważyć konieczność zwiększenia dawki kortykosteroidów, w postaci wziewnej lub doustnej, lub zastosowania antybiotykoterapii w przypadku podejrzenia infekcji.

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Airiam podczas zaostrzenia objawów choroby lub w przypadku znacznego pogorszenia się lub zaostrzenia astmy. Podczas leczenia produktem Airiam mogą wystąpić ciężkie działania niepożądane związane z astmą oraz zaostrzenie astmy. Pacjenci powinni kontynuować leczenie,

jednak w przypadku braku kontroli nad objawami choroby lub zaostrzenia objawów astmy po rozpoczęciu leczenia produktem Airiam, powinni zgłosić się do lekarza prowadzącego.

Może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego i przyspieszonego oddechu po przyjęciu dawki. Należy wówczas natychmiast zastosować szybko działający wziewny lek

rozszerzający oskrzela. Należy natychmiast przerwać podawanie leku Airiam, ocenić stan pacjenta oraz, w razie konieczności, zastosować leczenie alternatywne.

Produktu Airiam nie należy stosować jako leku pierwszego rzutu w leczeniu astmy.

Należy doradzić pacjentom, by w leczeniu ostrych napadów astmy, mieli zawsze dostępny szybko działający lek rozszerzający oskrzela, albo lek Airiam (dla pacjentów stosujących produkt Airiam jako terapię

podtrzymującą i doraźną), albo inny, szybko działający lek rozszerzający oskrzela (dla pacjentów stosujących produkt Airiam tylko jako leczenie podtrzymujące).

Należy przypomnieć pacjentom o konieczności codziennego przyjmowania leku Airiam, zgodnie

z zaleceniami lekarza, nawet w okresie bez objawów choroby. Doraźne inhalacje leku Airiam należy stosować w przypadku wystąpienia objawów astmy, lecz nie są one przeznaczone do regularnego stosowania zapobiegawczo, np. przed wysiłkiem fizycznym. W takim przypadku należy rozważyć zastosowanie innego szybko działającego leku rozszerzającego oskrzela.

Po opanowaniu objawów astmy, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki leku Airiam. Ważna jest regularna obserwacja pacjentów w okresie zmniejszania dawki. Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę leku Airiam (patrz punkt 4.2).

Kortykosteroidy wziewne mogą spowodować wystąpienie działań ogólnoustrojowych, szczególnie, jeśli są one stosowane w dużych dawkach przez długi okres. Wystąpienie tych działań jest znacznie mniej

prawdopodobne niż w przypadku stosowania doustnych kortykosteroidów. Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, wystąpienie cech typowych dla zespołu Cushinga,

zahamowanie czynności nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zaćmę i jaskrę oraz rzadziej zespół zaburzeń psychicznych lub zmian w zachowaniu, w tym nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (szczególnie u dzieci).

Z tego względu, ważne jest, by regularnie oceniać stan pacjenta i zmniejszyć dawkę kortykosteroidu wziewnego do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów astmy.

Dane farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki (patrz punkt 5.2) wskazują, że stosowanie leku Airiam z zastosowaniem komory inhalacyjnej AeroChamber Plus w porównaniu do stosowania

standardowych inhalatorów nie powoduje zwiększenia całkowitego narażenia ogólnoustrojowego na formoterol i zmniejsza narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu 17-monopropionian, podczas gdy narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu dipropionian w postaci niezmienionej, który dociera do krążenia z płuc, jest zwiększone; jednakże, skoro całkowite narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu

dipropionian oraz jego aktywny metabolit nie zmienia się, stosowanie leku Airiam z powyższym spejserem nie powoduje zwiększenia ryzyka ogólnoustrojowych działań.

Długotrwałe leczenie dużymi dawkami kortykosteroidów wziewnych może spowodować zahamowanie

czynności nadnerczy i ostry przełom nadnerczowy. Dzieci w wieku poniżej 16 lat przyjmujące większe niż zalecane dawki beklometazonu dipropionianu mogą być szczególnie narażone na wystąpienie takiego działania. Ostry przełom nadnerczowy może być potencjalnie spowodowany przez: urazy, zabiegi

chirurgiczne, infekcje i gwałtowne zmniejszenie dawkowania. Objawy są zazwyczaj nietypowe i mogą to być: anoreksja, ból brzucha, zmniejszenie masy ciała, zmęczenie, ból głowy, nudności, wymioty,

niedociśnienie, zaburzenie świadomości, hipoglikemia i napady drgawkowe. W okresach stresu lub przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, należy rozważyć dodatkowe zastosowanie kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo.

Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany leczenia na leczenie produktem Airiam, zwłaszcza

w sytuacji jakichkolwiek podejrzeń zaburzenia czynności nadnerczy związanych z wcześniejszym leczeniem steroidami ogólnoustrojowymi.

U pacjentów, u których leczenie kortykosteroidami doustnymi zmieniono na leczenie kortykosteroidami wziewnymi, ryzyko zaburzeń czynności nadnerczy może utrzymywać się przez dłuższy okres. Ryzyko to może również dotyczyć pacjentów, którzy w przeszłości wymagali doraźnego podawania dużych dawek kortykosteroidów lub byli długotrwale leczeni lub przyjmowali duże dawki wziewnych kortykosteroidów.

Możliwość wystąpienia zaburzeń czynności nadnerczy należy zawsze brać pod uwagę w przypadku nagłych sytuacji lub planowanych zabiegów wywołujących stres; należy wówczas rozważyć podanie odpowiednich kortykosteroidów. Przed przystąpieniem do planowanych zabiegów chirurgicznych może być konieczna konsultacja ze specjalistą, który oceni stopień zaburzeń czynności nadnerczy.

Zapalenie płuc u pacjentów z POChP

U pacjentów z POChP otrzymujących wziewne kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększeniem dawki steroidów, ale nie zostało to

jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania

zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP.

Pacjentom należy zalecić płukanie jamy ustnej lub gardła wodą lub mycie zębów po inhalacji przepisaną dawką, w celu zminimalizowania ryzyka zakażenia drożdżakami jamy ustnej i gardła.

Lek Airiam zawiera 7 mg alkoholu (etanolu) w każdej dawce (58,14 mg). Ilość 58,14 mg w dawce tego leku odpowiada mniej niż 174 mg (0,22 ml) piwa lub 58 mg (0,07 ml) wina. Niewielka ilość alkoholu w tym leku nie powoduje żadnych zauważalnych skutków.

Zaburzenia widzenia

Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których

może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów.

3. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakokinetyczne

Beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany z udziałem esteraz.

Metabolizm beklometazonu w mniejszym stopniu zależy od CYP3A niż w przypadku innych kortykosteroidów i interakcje są raczej mało prawdopodobne; jednak nie można wykluczyć wystąpienia działań ogólnoustrojowych po jednoczesnym stosowaniu silnie działających inhibitorów CYP3A (np.

rytonawir, kobicystat), dlatego też zaleca się ostrożność i właściwe monitorowanie podczas stosowania tych leków.

Interakcje farmakodynamiczne

U pacjentów z astmą należy unikać podawania leków beta-adrenolitycznych (włącznie z kroplami do oczu). Jeśli z konieczności pacjenci z astmą otrzymują leki beta-adrenolityczne, działanie formoterolu będzie zmniejszone lub zahamowane.

Z drugiej strony, jednoczesne stosowanie innych leków beta-adrenergicznych może spowodować sumowanie się działania, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania formoterolu jednocześnie

z teofiliną lub innymi lekami beta-adrenergicznymi.

Jednoczesne podawanie z chinidyną, dyzopiramidem, prokainamidem, fenotiazynami, lekami przeciwhistaminowym, inhibitorami monoaminooksydazy i trójpierścieniowymi lekami

przeciwdepresyjnymi, może wydłużać odstęp QTc i zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu.

Ponadto, L-dopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zaburzać tolerancję serca na leki beta2- sympatykomimetyczne.

Jednoczesne podawanie z inhibitorami monoaminooksydazy lub lekami o podobnych właściwościach, takimi jak furazolidon i prokarbazyna, może wywołać nadciśnienie tętnicze krwi.

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca u pacjentów jednocześnie poddawanych znieczuleniu za pomocą halogenowych węglowodorów.

Jednoczesne podawanie z pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi może nasilać działanie hipokaliemiczne beta2-agonistów (patrz punkt 4.4). Hipokaliemia może zwiększyć skłonność do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy.

Lek Airiam zawiera małe ilości etanolu. Teoretycznie istnieje możliwość wystąpienia interakcji u pacjentów szczególnie wrażliwych, przyjmujących disulfiram lub metronidazol.

4. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Brak doświadczenia i dowodów na bezpieczeństwo stosowania gazu nośnego HFA-134a u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. Jednakże badania nad wpływem HFA-134a na reprodukcję i rozwój zarodka i płodu

u zwierząt nie wykazały żadnych działań niepożądanych o znaczeniu klinicznym. Płodność

Brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach stosowanie dużych dawek beklometazonu dipropionianu było związane ze zmniejszoną płodnością samic szczurów oraz toksycznym działaniem na płód (patrz punkt 5.3).

Ciąża

Brak odpowiednich danych klinicznych dotyczących stosowania produktu Airiam u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach, po podaniu beklometazonu dipropionianu w skojarzeniu z formoterolu fumaranem, wykazano dowody na szkodliwy wpływ na reprodukcję po podaniu dużych dawek o działaniu ogólnoustrojowym (patrz punkt 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie). Ze względu na działanie tokolityczne beta2-sympatykomimetyków, należy zachować szczególną ostrożność od zajścia w ciążę aż do porodu. Formoterol nie powinien być zalecany do stosowania w okresie ciąży, a szczególnie w końcowym okresie ciąży, ani w czasie porodu, chyba że nie istnieje żadna inna (bezpieczniejsza) alternatywa.

Lek Airiam należy stosować w okresie ciąży tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

Karmienie piersią

Brak odpowiednich danych klinicznych dotyczących stosowania leku Airiam u kobiet karmiących piersią.

Mimo braku danych z badań na zwierzętach, należy przyjąć, że podobnie jak inne kortykosteroidy, beklometazonu dipropionian przenika do mleka matki.

Nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego, jednak został on wykryty w mleku karmiących zwierząt.

Stosowanie produktu Airiam u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

5. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Jest mało prawdopodobne, by produkt Airiam miał jakikolwiek wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

6. Działania niepożądane

Ponieważ produkt Airiam zawiera beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran dwuwodny, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych, których rodzaj i nasilenie są związane z każdą z tych substancji czynnych. Nie odnotowano wystąpienia dodatkowych działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu obu tych substancji.

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane z beklometazonu dipropionianem i formoterolem, podawane w skojarzeniu (w produkcie Airiam) oraz jako pojedyncze substancje, z uwzględnieniem

klasyfikacji układów i narządów.

Częstość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Częste i niezbyt częste działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych u pacjentów z astmą i POChP.

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, zapalenie płuc* (u pacjentów z POChP)	Często
	Grypa, zakażenia grzybicze jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku, kandydoza sromu i pochwy, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie zatok, zapalenie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Granulocytopenia	Niezbyt często
	Trombocytopenia	Bardzo rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego	Alergiczne zapalenie skóry	Niezbyt często
	Reakcje nadwrażliwości, w tym rumień, obrzęk warg, twarzy, oczu i gardła	Bardzo rzadko
Zaburzenia endokrynologiczne	Zahamowanie czynności nadnerczy	Bardzo rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia, hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	Niepokój, zwłaszcza ruchowy	Niezbyt często
	Nadpobudliwość psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja, agresja, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci)	Nieznana
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Często
	Drżenie, zawroty głowy	Niezbyt często
Zaburzenia oka	Jaskra, zaćma	Bardzo rzadko
	Nieostre widzenie (patrz także punkt 4.4.)	Nieznana
Zaburzenia ucha i błędnika	Zapalenie trąbki Eustachiusza	Niezbyt często
Zaburzenia serca	Kołatanie serca, wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG, zmiany w zapisie EKG, tachykardia, tachyarytmia, migotanie przedsionków*	Niezbyt często
	Skurcze dodatkowe komorowe, dławica piersiowa	Rzadko
Zaburzenia naczyniowe	Przekrwienie, zaczerwienienie	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Dysfonia	Często
	Kaszel, kaszel z odkrztuszaniem, podrażnienie gardła, przełom astmatyczny	Niezbyt często
	Paradoksalny skurcz oskrzeli	Rzadko
	Duszność, zaostrzenie astmy	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit	Biegunka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, dysfagia, uczucie pieczenia warg, nudności, zaburzenia smaku	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki	Świąd, wysypka, nadmierne pocenie się, pokrzywka	Niezbyt często

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość występowania
podskórnej	Obrzęk naczynioruchowy	Rzadko
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Kurcze mięśni, ból mięśni	Niezbyt często
	Opóźnienie wzrostu u dzieci i młodzieży	Bardzo rzadko
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Zapalenie nerek	Rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Obrzęk obwodowy	Bardzo rzadko
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP), zwiększenie liczby płytek krwi, zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększenie stężenia insuliny we krwi, zwiększenie stężenia ciał ketonowych we krwi, zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi*	Niezbyt często
	Zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie ciśnienia krwi	Rzadko
	Zmniejszenie gęstości kości	Bardzo rzadko

* W głównym badaniu klinicznym u pacjentów chorych na POChP został zgłoszony jeden, nieciężki przypadek zapalenia płuc przez jednego pacjenta leczonego produktem Airiam. Inne działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Airiam w badaniach klinicznych dotyczących POChP to:

zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi i migotanie przedsionków.

Podobnie jak w przypadku innych produktów podawanych wziewnie, może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli (patrz punkt 4.4).

Do działań niepożądanych zazwyczaj związanych z leczeniem formoterolem należą: hipokaliemia, ból głowy, drżenie, kołatanie serca, kaszel, kurcze mięśni i wydłużenie odstępu QTc.

Do działań niepożądanych zazwyczaj związanych z podawaniem beklometazonu dipropionianu należą: zakażenia grzybicze jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej, dysfonia, podrażnienie gardła.

Dysfonię i kandydozę jamy ustnej można złagodzić przez płukanie wodą jamy ustnej i gardła lub umycie zębów po zastosowaniu produktu. Objawy kandydozy można leczyć miejscowymi lekami

przeciwgrzybiczymi, kontynuując leczenie produktem Airiam.

Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów wziewnych (np. beklometazonu dipropionianu) mogą wystąpić zwłaszcza podczas długotrwałego stosowania dużych dawek, mogą one obejmować zahamowanie czynności nadnerczy, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, opóźnienia wzrostu u dzieci i młodzieży, jaskrę i zaćmę (patrz także punkt 4.4).

Mogą również wystąpić reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka, świąd, rumień oraz obrzęk oczu, twarzy, warg i gardła.

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem młodzieży z astmą, profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu nie różnił się od profilu bezpieczeństwa monoterapii beklometazonu dipropionianem.

Beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran, jako pediatryczne eksperymentalne skojarzenie beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu o mocy 50 + 6 mikrogramów na dawkę, podawany dzieciom z astmą w wieku 5-11 lat w okresie 12 tygodni leczenia, wykazał profil bezpieczeństwa podobny do będących w obrocie produktów zawierających formoterol i beklometazonu dipropionian jako

pojedyncze składniki.

Jednak ta sama postać beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu 50 + 6 mikrogramów, przeznaczona dla grupy pediatrycznej, podawana dzieciom z astmą w wieku 5-11 lat przez 2 tygodnie, nie wykazywała gorszej skuteczności w porównaniu do będących w obrocie leków zawierających formoterol i beklometazonu dipropionian jako osobne składniki, pod względem zmniejszenia tempa wzrostu kończyn dolnych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

7. Przedawkowanie

U pacjentów z astmą badano działanie produktu Airiam podanego wziewnie w ilości do dwunastu skumulowanych dawek (w sumie 1200 mikrogramów beklometazonu dipropionianu i 72 mikrogramy formoterolu). Leczenie skumulowanymi dawkami nie miało negatywnego wpływu na parametry życiowe, nie obserwowano też poważnych lub ciężkich działań niepożądanych.

Zastosowanie zbyt dużych dawek formoterolu może prowadzić do wystąpienia działań typowych dla

agonistów receptorów beta2-adrenergicznych: nudności, wymiotów, bólu głowy, drżenia, senności, kołatania serca, częstoskurczu, arytmii komorowych, wydłużenia odstępu QTc, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii, hiperglikemii.

W przypadku przedawkowania formoterolu, wskazane jest leczenie podtrzymujące i objawowe.

W ciężkich przypadkach pacjentów należy hospitalizować. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, jednak wyłącznie zachowując szczególną ostrożność, ponieważ zastosowanie leku blokującego receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. Należy kontrolować stężenie potasu w surowicy.

W przypadku wziewnego zastosowania dawek beklometazonu dipropionianu większych niż zalecane, może wystąpić okresowe zahamowanie czynności nadnerczy. Nie wymaga to działań doraźnych, ponieważ

czynność nadnerczy powraca do normy po kilku dniach, co potwierdzają badania stężenia kortyzolu

w osoczu. U tych pacjentów należy kontynuować leczenie dawkami zapewniającymi kontrolę objawów astmy.

Długotrwałe stosowanie zbyt dużych dawek beklometazonu dipropionianu podawanego wziewnie: ryzyko zahamowania czynności nadnerczy (patrz punkt 4.4). Może być konieczne monitorowanie czynności nadnerczy. Leczenie należy kontynuować stosując dawkę zapewniającą kontrolę objawów astmy.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych: leki adrenergiczne, stosowane wziewnie;

Leki adrenergiczne w skojarzeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami, z wyłączeniem leków antycholinergicznych.

Kod ATC: R03 AK08

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Produkt Airiam zawiera beklometazonu dipropionian i formoterol. Te dwie substancje czynne wykazują różny sposób działania. Podobnie jak w przypadku innych skojarzeń kortykosteroidów wziewnych i agonisty receptorów beta2-adrenergicznych, łączne działanie tych składników powoduje zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy.

Beklometazonu dipropionian

Beklometazonu dipropionian, stosowany wziewnie w zalecanych dawkach, wykazuje glikokortykosteroidowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc, co w rezultacie powoduje zmniejszenie nasilenia objawów oraz częstości występowania zaostrzeń astmy, przy jednocześnie mniejszej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnie.

Formoterol

Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów beta2-adrenergicznych, powodującym rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko w ciągu 1-3 minut po inhalacji i utrzymuje się przez 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki.

ASTMA

Skuteczność kliniczna terapii podtrzymującej z zastosowaniem produktu Airiam

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, dodanie formoterolu do leczenia beklometazonu dipropionianem powodowało złagodzenie objawów astmy i poprawę czynności płuc oraz zmniejszenie

częstości występowania zaostrzeń choroby.

W 24-tygodniowym badaniu wpływ produktu Airiam na czynność płuc był co najmniej taki sam, jak wpływ beklometazonu dipropionianu i formoterolu podawanych osobno, oraz był większy niż działanie samego beklometazonu dipropionianu.

Skuteczność kliniczna terapii podtrzymującej i doraźnej z zastosowaniem produktu Airiam

W 48-tygodniowym badaniu w grupach równoległych z udziałem 1701 pacjentów z astmą porównywano skuteczność produktu Airiam stosowanego w terapii podtrzymującej (1 inhalacja 2 razy na dobę) i terapii doraźnej (do 8 inhalacji na dobę) z jego stosowaniem w terapii podtrzymującej (1 inhalacja 2 razy na dobę) oraz doraźnym zastosowaniem w razie potrzeby salbutamolu u pacjentów dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną umiarkowaną lub ciężką astmą. Wyniki wykazały, że produkt Airiam, stosowany jako terapia podtrzymująca i doraźna, powodował istotne wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (*)

w porównaniu do zastosowania produktu Airiam w terapii podtrzymującej i salbutamolu stosowanego

doraźnie (p<0,001, zarówno w populacji ITT, jak i PP). Częstość występowania ciężkiego zaostrzenia astmy u pacjentów w ciągu roku uległa znacznemu zmniejszeniu w grupie stosującej terapię podtrzymującą

i doraźną, w porównaniu do grupy stosującej salbutamol: odpowiednio 0,1476 w porównaniu do 0,2239 (statystycznie istotne zmniejszenie: p<0,001). W grupie pacjentów stosujących produkt Airiam jako terapię podtrzymującą i doraźną osiągnięto znaczącą klinicznie poprawę kontroli astmy. W obu grupach zmniejszeniu uległa średnia liczba doraźnych inhalacji na dobę oraz odsetek pacjentów stosujących lek doraźnie.

Uwaga*: ciężkie zaostrzenie zdefiniowano jako pogorszenie się astmy w wyniku czego, konieczna była hospitalizacja lub wizyta na oddziale pomocy doraźnej lub konieczność leczenia steroidami działającymi ogólnoustrojowo przez więcej niż 3 dni.

W innym badaniu klinicznym, u pacjentów z astmą, u których zastosowano metacholinę do wywołania skurczu oskrzeli, pojedyncza dawka produktu Airiam powodowała szybkie rozszerzenie oskrzeli

i natychmiastowe zmniejszenie objawów duszności, podobne do uzyskiwanego po podaniu salbutamolu

o mocy 200 mikrogramów/dawkę.

Dzieci i młodzież

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem młodzieży z astmą, beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran 100 + 6 mikrogramów, nie był lepszy od monoterapii beklometazonu dipropionianem, ani pod względem parametrów czynnościowych płuc (zmienna pierwotna: zmiana w stosunku do wartości

początkowej średniego szczytowego przepływu wydechowego (PEF) mierzonego przed podaniem porannej dawki leku), wtórnych zmiennych dotyczących skuteczności, ani w ocenie poprawy klinicznej.

Działanie rozszerzające oskrzela po podaniu pojedynczej dawki beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu, badanego skojarzenia beklometazonu dipropionianu oraz formoterolu fumaranu o mocy 50 + 6 mikrogramów na dawkę w eksperymentalnej grupie pediatrycznej, podawanego poprzez komorę inhalacyjną Aerochamber Plus dzieciom z astmą w wieku od 5 do 11 lat, było ocenione w porównaniu z działaniem dostępnych w obrocie leków zawierających beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran podawanych osobno. Dipropionian beklometazonu i fumaranu formoterolu o mocy 50 + 6 mikrogramów, w porównaniu do beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu podawanymi osobno, nie wykazał większej

skuteczności w odniesieniu do średniej wartości FEV1 ocenianej przez 12 godzin po porannym podaniu leku, ponieważ dolna granica 95% CI skorygowanej średniej różnicy wyniosła -0,047 L, i była większa niż

wcześniej ustalony limit w odniesieniu do porównywalnej skuteczności wynoszący - 0,1 L.

Beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran o mocy 50 + 6 mikrogramów na dawkę, podawany poprzez komorę inhalacyjną Aerochamber Plus, dzieciom z astmą w wieku od 5 do 11 lat przez 12 tygodni leczenia, nie okazał się lepszy w porównaniu do monoterapii beklometazonu dipropionianem i nie okazał się również gorszy w porównaniu do leczenia beklometazonu dipropionianem i formoterolu fumaranem podawanymi osobno, pod względem parametrów czynnościowych płuc (zmienna pierwotna: zmiana porannego FEV1 przed podaniem leku).

POChP

W dwóch 48-tygodniowych badaniach oceniono wpływ na czynność płuc oraz na wskaźnik zaostrzeń choroby (zdefiniowany jako konieczność zastosowania doustnych steroidów i (lub) antybiotyków i (lub) hospitalizacje) u pacjentów z ciężką postacią POChP (30% <FEV1 <50%).

W pierwszym badaniu klinicznym wykazano znaczną poprawę czynności płuc (pierwszorzędowy punkt końcowy zmiany FEV1 przed podaniem dawki leku) w porównaniu do formoterolu po 12 tygodniach

leczenia (skorygowana średnia różnica między produktem Airiam i formoterolem wynosiła 69 ml), a także podczas każdej wizyty w trakcie całego okresu leczenia (48 tygodni). W badaniu, w którym leczono przez 48 tygodni ogółem 1199 pacjentów z ciężkim POChP, wykazano, że średnia liczba zaostrzeń choroby na jednego pacjenta w ciągu roku (współczynnik zaostrzeń, wspólny pierwszorzędowy punkt końcowy)

zmniejszyła się istotnie statystycznie u pacjentów stosujących Airiam w porównaniu do pacjentów leczonych formoterolem (skorygowany średni współczynnik zaostrzeń wynosił 0,80 w porównaniu do 1,12 w grupie stosującej formoterol, skorygowany współczynnik wynosił 0,72 przy p<0,001).

Ponadto, stosowanie produktu Airiam istotnie statystycznie wydłużyło czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia w porównaniu do leczenia formoterolem. Przewagę produktu Airiam nad formoterolem pod względem współczynnika zaostrzeń choroby potwierdzono również w podgrupach pacjentów

przyjmujących jednocześnie tiotropiowy bromek (około 50% w każdej leczonej podgrupie) lub nieprzyjmujących tego leku.

Drugie badanie kliniczne, które było badaniem randomizowanym, złożonym z trzech równoległych grup, przeprowadzonym z udziałem 718 pacjentów, potwierdziło przewagę leczenia produktem Airiam

w porównaniu z leczeniem formoterolem w zakresie zmian wartości FEV1 przed podaniem leku i na końcu leczenia (48 tygodni) i wykazało, że produkt leczniczy Airiam ma nie mniejszą skuteczność niż produkt

złożony zawierający budezonid z formoterolem w ustalonych dawkach pod względem tego samego parametru.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Ogólnoustrojową ekspozycję na substancje czynne, beklometazonu dipropionian i formoterol, zawarte w produkcie złożonym Airiam, porównywano z ekspozycją na pojedyncze składniki produktu.

W badaniu farmakokinetycznym, przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę produktu złożonego Airiam (4 rozpylenia po 100 + 6 mikrogramów) lub pojedynczą dawkę beklometazonu dipropionianu CFC (4 rozpylenia po 250 mikrogramów) i formoterolu HFA (4 rozpylenia po 6 mikrogramów), pole pod krzywą AUC dla głównego, aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionianu) oraz jego maksymalne stężenie w osoczu były odpowiednio o 35%

i 19% mniejsze po podaniu produktu złożonego niż po podaniu samego beklometazonu dipropionianu o większych cząstkach CFC, natomiast szybkość wchłaniania po podaniu produktu złożonego była większa (0,5 h vs 2 h) w porównaniu do szybkości po podaniu samego beklometazonu dipropionianu o większych cząstkach CFC.

W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu było podobne po jego podaniu w postaci produktu złożonego, jak i po podaniu obu substancji oddzielnie, a narażenie ogólnoustrojowe było nieznacznie większe po podaniu produktu Airiam niż po podaniu obu substancji oddzielnie.

Nie ma dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między beklometazonu dipropionianem a formoterolem.

W badaniu przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników, wykazano, że w porównaniu do standardowych inhalatorów, stosowanie spejsera AeroChamber Plus zwiększa dostarczanie do płuc aktywnego metabolitu beklometazonu dipropionianu, którym jest beklometazonu

17-monopropionian, oraz formoterolu, odpowiednio o 41% i 45%. Całkowite narażenie ogólnoustrojowe było bez zmian dla formoterolu, zmniejszone o 10% dla beklometazonu 17-monopropionianu i zwiększone dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu.

Badanie depozycji w płucach u pacjentów ze stabilnym POChP, zdrowych ochotników i pacjentów z astmą wykazało, że średnio 33% dawki nominalnej osadza się w płucach pacjentów chorych na POChP w porównaniu do 34% u osób zdrowych i 31% u pacjentów z astmą. Stężenia w osoczu beklometazonu

17-monopropionianu i formoterolu były porównywalne pomiędzy trzema grupami w ciągu 24 godzin po inhalacji. Całkowite narażenie na beklometazonu dipropionian było większe u pacjentów chorych na POChP w porównaniu z pacjentami z astmą i zdrowymi ochotnikami.

Dzieci i młodzież

Beklometazonu dipropionian i formoterolu fumaran nie były biorównoważne w stosunku do podawanych osobno beklometazonu dipropionianu i formoterolu o bardzo drobnych rozmiarach cząstek, w przypadku podania młodzieży z astmą w wieku od 12 do 17 lat w badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką (4 dawki leku o mocy 100 + 6 mikrogramów). Wynik ten był niezależny od zastosowania komory inhalacyjnej (Aerochamber Plus).

W przypadku niezastosowania komory inhalacyjnej, dostępne dane wskazują na niższe maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu z dipropionianu beklometazonu i fumaranu formoterolu w porównaniu do osobnego skojarzenia (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax beklometazonu 17-monopropionianu [B17MP] 84,38%, 90% CI 70,22; 101,38).

W przypadku, gdy dipropionianu beklometazon i fumaranu formoterol był zastosowany z komorą

inhalacyjną, maksymalne stężenie formoterolu w osoczu wzrosło o około 68% w porównaniu do osobnego

skojarzenia składników (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych dla Cmax 168,41, 90% CI 138,2; 205,2). Znaczenie kliniczne tych różnic w przypadku przewlekłego stosowania nie jest znane.

Całkowite ogólnoustrojowe narażenie na formoterol (AUC0-t) było równoważne w porównaniu do osobnego skojarzenia składników, niezależnie od tego czy zastosowano komorę inhalacyjną, czy jej nie zastosowano. W przypadku beklometazonu 17-monopropionianu wykazano równoważność tylko wtedy, gdy nie zastosowano komory inhalacyjnej, podczas gdy 90% CI AUC0-t było nieco poza przedziałem

równoważności, gdy zastosowano komorę inhalacyjną (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych średnich geometrycznych 89,63% CI, 79,93; 100,50).

Dipropionianu beklometazon i fumaranu formoterol stosowane bez użycia komory inhalacyjnej, u młodzieży, powodował niższą całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na beklometazonu 17-

monopropionian lub równoważną na formoterol (AUC0-t) w porównaniu z tą obserwowaną u dorosłych.

Ponadto średnie maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) dla obu substancji były niższe u młodzieży niż u dorosłych.

W badaniu farmakokinetycznym z pojedynczą dawką dipropionianu beklometazonu i fumaranu formoterolu, jako badane skojarzenie stosowane w grupie pediatrycznej, o mocy 50 + 6 mikrogramów na dawkę podany poprzez Aerochamber Plus nie był biorównoważny w stosunku do osobnego skojarzenia beklometazonu dipropionianu i formoterolu, podawanego dzieciom z astmą w wieku od 5 do 11 lat.

Wyniki badań wskazują na niższe AUC0-t i maksymalne stężenie w osoczu wziewnego kortykosteroidu składającego się z dipropionianu beklometazonu i fumaranu formoterolu o mocy 50 + 6 mikrogramów w porównaniu z osobnym skojarzeniem składników (punktowe oszacowanie stosunków skorygowanych

średnich geometrycznych dla beklometazonu 17-monopropionianu AUC0-t: 81%, 90% CI 69,7; 94,8; Cmax:

82%, 90% CI 70,1; 94,7). Całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa na formoterol (AUC0-t) była

równoważna do ekspozycji ze skojarzenia osobnego składników, podczas gdy Cmax było nieco niższe dla dipropionianu beklometazonu i fumaranu formoterolu 50 + 6 w porównaniu ze skojarzeniem osobnym składników (punktowe oszacowanie współczynników skorygowanej wartości geometrycznej 92% , 90% CI 78; 108).

Beklometazonu dipropionian

Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do receptorów glikokortykosteroidowych, który jest hydrolizowany przez enzymy esteraz do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który wykazuje większą miejscową aktywność przeciwzapalną w porównaniu do proleku, beklometazonu dipropionianu.

Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm

Beklometazonu dipropionian podany wziewnie jest szybko wchłaniany z płuc; przed wchłonięciem następuje jego intensywna przemiana do aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu z udziałem

esteraz, które są obecne w większości tkanek. Dostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu jest wynikiem wchłaniania z płuc (36%) i wchłaniania z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki. Biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, lecz w wyniku przemiany do beklometazonu 17-monopropionianu, zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit.

Zwiększanie wziewnej dawki prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego.

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 2% i 62% nominalnej dawki, odpowiednio dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu.

Po podaniu dożylnym, rozmieszczenie beklometazonu dipropionianu i jego aktywnego metabolitu charakteryzuje duży klirens osoczowy (odpowiednio 150 i 120 L/h), przy niewielkiej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym dla beklometazonu dipropionianu (20 L) i większej dystrybucji do tkanek dla jego aktywnego metabolitu (424 L).

Stopień wiązania się z białkami osocza jest umiarkowanie duży.

Eliminacja

Beklometazonu dipropionian jest wydalany w większości z kałem, głównie w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne.

Końcowe okresy półtrwania w fazie eliminacji wynoszą 0,5 h i 2,7 h, odpowiednio dla beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu.

Szczególne grupy pacjentów

Nie badano farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby; jednakże ze względu na to, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany

z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie, do bardziej polarnych produktów: beklometazonu 21-monopropionianu, beklometazonu 17-monopropionianu i beklometazonu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu.

Beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu i dlatego nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na produkt u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Formoterol

Wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI: Metered Dose Inhaler), może wynosić od 60% do 90% dawki. Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu leku w postaci niezmienionej osiągane jest w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61 – 64%, z czego 34% wiąże się

z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin.

Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.

Metabolizm

Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny. Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2’-

hydroksylofenolową. W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9. Wydaje się, że głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba. Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450.

Eliminacja

Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki za pomocą inhalatora proszkowego (DPI: Dry Powder Inhalers) zwiększało się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg. Średnio, wydalane było odpowiednio 8% i 25% dawki formoterolu niezmienionego i dawki całkowitej. Na podstawie pomiaru stężeń w osoczu, mierzonych u 12 zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki wynoszącej 120 μg, ustalono, że średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej wydalonego z moczem. Względny stosunek obu enancjomerów nie zmieniał się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.

Po podaniu doustnym (40 do 80 g) substancji czynnej zdrowym ochotnikom, 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; do 8% dawki wydalane było w postaci glukuronidu.

W sumie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalana z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek: nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów

z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek

u pacjentów z ciężką marskością wątroby.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania toksyczne obserwowane u zwierząt po podaniu beklometazonu dipropionianu i formoterolu w postaci produktu złożonego lub oddzielnie, były związane głównie ze zwiększeniem ich aktywności farmakologicznej. Mają one związek z zahamowaniem czynności układu immunologicznego przez beklometazonu dipropionian oraz z działaniem formoterolu na układ krążenia, obserwowanym głównie

u psów. Nie obserwowano nasilenia działań toksycznych ani występowania nieoczekiwanych objawów po podaniu produktu złożonego.

Badania wpływu na reprodukcję, prowadzone na szczurach wykazały, że działanie zależy od dawki. Produkt złożony wpływał na zmniejszenie płodności u samic oraz wywoływał działania toksyczne na rozwój zarodka i płód zwierząt. Wiadomo, że podawanie dużych dawek kortykosteroidów ciężarnym samicom zwierząt, powoduje nieprawidłowy rozwój płodu, w tym rozszczep podniebienia i wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu, i prawdopodobnie działania te, obserwowane po podaniu produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian oraz formoterol, są spowodowane przez beklometazonu dipropionian. Działania te stwierdzono jedynie w przypadku dużego ogólnoustrojowego narażenia na aktywny metabolit beklometazonu 17-monopropionian (200 razy większe od oczekiwanego stężenia w osoczu pacjentów).

Ponadto, w badaniach na zwierzętach obserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży oraz przebiegu porodu, co jest związane z tokolitycznym działaniem leków beta2-sympatykomimetycznych. Działania te zaobserwowano w osoczu samic przy wartościach stężeń formoterolu mniejszych niż stężenia spodziewane u pacjentów leczonych produktem Airiam.

W badaniach genotoksyczności przeprowadzonych z zastosowaniem skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem, nie stwierdzono mutagennego działania. Nie przeprowadzono badań nad rakotwórczym działaniem proponowanego skojarzenia obu substancji czynnych. Jednakże, dane uzyskane z badań przeprowadzonych na zwierzętach dla każdej z tych substancji, nie sugerują ryzyka wystąpienia działania rakotwórczego u ludzi.

Dane niekliniczne dotyczące gazu nośnego HFA-134a, niezawierającego freonu (chlorofluorowęglowodoru, ang. CFC), wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla

człowieka.

2. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Etanol bezwodny Woda do wstrzykiwań Kwas maleinowy Norfluran (HFC-134a)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

21 miesięcy

Okres ważności przed wydaniem leku pacjentowi: 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu: 3 miesiące

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przed wydaniem leku pacjentowi:

Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C) w pozycji pionowej maksymalnie przez 18 miesięcy.

Po wydaniu leku pacjentowi:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać przez maksymalnie 3 miesiące.

Pojemnik zawiera płyn pod ciśnieniem. Nie wystawiać na działanie temperatury wyższej niż 50°C. Pojemnika nie należy przekłuwać.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Preparat znajduje się w pojemniku aluminiowym poddanym polimeryzacji fluorowęglowej (FCP),

zamkniętym zaworem dozującym, w tekturowym pudełku. Pojemnik jest włożony do białego plastikowego (PP) dozownika z różową nakładką przeciwpyłową. Dozownik jest wyposażony w zintegrowany wskaźnik dawki, dokładnie zliczający każdą dawkę i wyświetlający co 20. dawkę.

Wielkość opakowania:

1 pojemnik pod ciśnieniem, zawierający 120 dawek, co odpowiada 9,3 g roztworu do inhalacji.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Informacja dla aptek:

Na opakowaniu należy podać datę wydania leku pacjentowi.

Należy upewnić się, że okres pomiędzy datą wydania leku, a końcem terminu ważności podanego na opakowaniu wynosi co najmniej 3 miesiące.

3. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130, Dolní Měcholupy,

102 37 Praga 10, Republika Czeska

4. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr:

5. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

6. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO