CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Linorion, 2,5 mg, kapsułki twarde Linorion, 5 mg, kapsułki twarde Linorion, 7,5 mg, kapsułki twarde Linorion, 10 mg, kapsułki twarde Linorion, 15 mg, kapsułki twarde Linorion, 20 mg, kapsułki twarde Linorion, 25 mg, kapsułki twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Linorion, 2,5 mg: Każda kapsułka zawiera 2,5 mg lenalidomidu.

Linorion, 5 mg: Każda kapsułka zawiera 5 mg lenalidomidu. Linorion, 7,5 mg: Każda kapsułka zawiera 7,5 mg lenalidomidu. Linorion, 10 mg: Każda kapsułka zawiera 10 mg lenalidomidu. Linorion, 15 mg: Każda kapsułka zawiera 15 mg lenalidomidu. Linorion, 20 mg: Każda kapsułka zawiera 20 mg lenalidomidu. Linorion, 25 mg: Każda kapsułka zawiera 25 mg lenalidomidu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Linorion, 2,5 mg: Każda kapsułka zawiera 33,2 mg laktozy. Linorion, 5 mg: Każda kapsułka zawiera 66,4 mg laktozy. Linorion, 7,5 mg: Każda kapsułka zawiera 99,7 mg laktozy. Linorion, 10 mg: Każda kapsułka zawiera 132,9 mg laktozy. Linorion, 15 mg: Każda kapsułka zawiera 199,3 mg laktozy. Linorion, 20 mg: Każda kapsułka zawiera 265,8 mg laktozy. Linorion, 25 mg: Każda kapsułka zawiera 332,2 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka twarda.

Linorion, 2,5 mg

Nieprzezroczysty biały korpus i nieprzezroczyste zielone do jasnozielonego wieczko, o długości około

14,3 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „2,5”.

Linorion, 5 mg

Nieprzezroczysty biały korpus i nieprzezroczyste białe wieczko, o długości około 18,0 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „5”.

Linorion, 7,5 mg

Nieprzezroczysty biały korpus i nieprzezroczyste żółte wieczko o długości około 18,0 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „7,5”.

Linorion, 10 mg

Nieprzezroczysty żółty korpus i nieprzezroczyste zielone do jasnozielonego wieczko, o długości około

21,7 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „10”.

Linorion, 15 mg

Nieprzezroczysty biały korpus i nieprzezroczyste niebieskie do jasnoniebieskiego wieczko, o długości około 21,7 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „15”.

Linorion, 20 mg

Nieprzezroczysty niebieski do jasnoniebieskiego korpus i nieprzezroczyste zielone do jasnozielonego wieczko, o długości około 21,7 mm, oznaczone symbolami „L9NL” i „20”.

Linorion, 25 mg

Nieprzezroczysty biały korpus i nieprzezroczyste białe wieczko, o długości około 21,7 mm, oznaczone

„L9NL” i „25”.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Szpiczak mnogi

Linorion w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu podtrzymującym dorosłych pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych.

Linorion w terapii skojarzonej z deksametazonem lub bortezomibem i deksametazonem, lub

z melfalanem i prednizonem (patrz punkt 4.2) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym uprzednio szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

Linorion w skojarzeniu z deksametazonem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia.

Zespoły mielodysplastyczne

Linorion w monoterapii jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z anemią zależną od przetoczeń w przebiegu zespołów mielodysplastycznych o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, związanych z nieprawidłowością cytogenetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, jeżeli inne sposoby leczenia są niewystarczające lub niewłaściwe.

Chłoniak grudkowy

Linorion w skojarzeniu z rytuksymabem (przeciwciałem anty-CD20) jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym (ang. Follicular Lymphoma, FL) (stopnia 1-3a).

2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Linorion powinno być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych.

We wszystkich, opisanych niżej wskazaniach:

• Dawkowanie modyfikuje się na podstawie obserwacji klinicznych i wyników laboratoryjnych (patrz punkt 4.4).

• Dostosowania dawki, w trakcie leczenia i przy wznawianiu leczenia, zalecane są w przypadku wystąpienia neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innych działańtoksycznych

  3. lub 4. stopnia, uznanych za związane z leczeniem lenalidomidem.

• W przypadku wystąpienia neutropenii, w postępowaniu terapeutycznym należy rozważyć zastosowanie czynników wzrostu.

• Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, pacjent może zażyć tę dawkę. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki

  upłynęło ponad 12 godzin, pacjent nie powinien zażyć tej dawki, ale powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze następnego dnia.

  Dawkowanie

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

• Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, podawany do progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu.

  Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli liczba bezwzględna neutrofili (ang. Absolute Neutrophil Count, ANC) wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 109/l.

  Zalecana dawka

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1-21 powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci mogą kontynuować leczenie lenalidomidem i deksametazonem do progresji choroby lub nietolerancji.

• Etapy zmniejszenia dawki

  	Lenalidomida	Deksametazona
  Dawka początkowa	25 mg	40 mg
  Poziom dawki -1	20 mg	20 mg
  Poziom dawki -2	15 mg	12 mg
  Poziom dawki -3	10 mg	8 mg
  Poziom dawki -4	5 mg	4 mg
  Poziom dawki -5	2,5 mg	Nie dotyczy

  a Dawkowanie można zmniejszać niezależnie dla obu produktów.

• Trombocytopenia

  Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
  Zmniejszy się do < 25 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem do końca cyklua
  Powróci do ≥ 50 × 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce o 1 poziom mniejszej przy następnym cyklu leczenia

  a Jeżeli toksyczność ograniczająca dawkę (ang. Dose Limiting Toxicity, DLT) wystąpi > 15. dnia cyklu, podawanie lenalidomidu zostanie przerwane przynajmniej do końca danego 28-dniowego cyklu.

• Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

  Jeśli ANC	Zalecane postępowanieª
  Najpierw zmniejszy się do < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 1 × 109/L i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
  Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
  Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 × 109/l powróci do ≥ 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę.

  a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony-Stimulating Factor,

  G-CSF) utrzymać dawkę lenalidomidu.

  W przypadku toksyczności hematologicznej, dawkę lenalidomidu można przywrócić do kolejnego

  wyższego poziomu (dawka nie może przekroczyć dawki początkowej), w zależności od poprawy czynności szpiku kostnego (brak toksyczności hematologicznej przez przynajmniej 2 kolejne cykle: wartość ANC ≥1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l na początku nowego cyklu).

• Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, z kontynuacją w postaci leczenia lenalidomidem i deksametazonem do wystąpienia progresji choroby, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

  Leczenie początkowe: lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem

  Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 × 109/l.

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 14. każdego 21-dniowego cyklu, w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem. Bortezomib należy podawać we wstrzyknięciu podskórnym (1,3 mg/m2 powierzchni ciała) dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11. każdego 21-dniowego cyklu. Dodatkowe informacje na temat dawkowania, schematu podawania i dostosowywania dawki produktów stosowanych razem z lenalidomidem, patrz punkt 5.1 i odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego.

  Zaleca się przeprowadzenie maksymalnie ośmiu 21-dniowych cykli leczenia (24 tygodnie leczenia początkowego).

  Kontynuacja leczenia: lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem do wystąpienia progresji Kontynuowanie podawania lenalidomidu w dawce 25 mg doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli w skojarzeniu z deksametazonem. Leczenie należy kontynuować do wystąpienia progresji lub nieakceptowalnej toksyczności.

• Etapy zmniejszania dawki

  	Lenalidomida
  Dawka początkowa	25 mg
  Poziom dawki -1	20 mg
  Poziom dawki -2	15 mg
  Poziom dawki -3	10 mg
  Poziom dawki -4	5 mg
  Poziom dawki -5	2,5 mg

  a Dawkowanie można zmniejszać niezależnie dla wszystkich produktów.

• Trombocytopenia

  Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
  Zmniejszy się do < 30 × 109/l Powróci do ≥ 50 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
  Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/l Powróci do ≥ 50 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

• Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

  Jeśli ANC	Zalecane postępowanieª
  Najpierw zmniejszy się do < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 1 × 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę

  Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
  Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 × 109/lL Powróci do ≥ 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

  a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony-Stimulating Factor,

  G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

• Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem, u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

  Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,5 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 × 109/l.

  Zalecana dawka

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, przez nie więcej niż 9 cykli. Zalecana dawka melfalanu wynosi 0,18 mg/kg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka prednizonu wynosi 2 mg/kg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli. Pacjenci, którzy ukończą 9 cykli lub którzy nie mogą ukończyć leczenia skojarzonego z powodu nietolerancji, leczeni są lenalidomidem w monoterapii, według schematu: 10 mg raz na dobę doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli do progresji choroby.

• Etapy zmniejszenia dawki

  	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
  Dawka początkowa	10 mga	0,18 mg/kg	2 mg/kg
  Poziom dawki -1	7,5 mg	0,14 mg/kg	1 mg/kg
  Poziom dawki -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
  Poziom dawki -3	2,5 mg	Nie dotyczy	0,25 mg/kg

  a Jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

• Trombocytopenia

  Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
  Najpierw zmniejszy się do < 25 × 109/l Powróci do ≥ 25 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem i melfalanem w dawce na poziomie -1 przy następnym cyklu leczenia
  Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/l Powróci do ≥ 30 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę.

• Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

  Jeśli ANC	Zalecane postępowanieª
  Najpierw zmniejszy się do < 0,5 × 109/la Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
  Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę

  Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 0,5 × 109/l

  Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie

  a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony-Stimulating Factor,

  G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

• Lenalidomid w leczeniu podtrzymującym pacjentów po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych (ang. Autologous Stem Cell Transplantation, ASCT)

  Leczenie podtrzymujące lenalidomidem należy rozpoczynać po odpowiednim znormalizowaniu parametrów hematologicznych po ASCT u pacjentów niewykazujących dowodów na progresję choroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli ANC wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 × 109/l.

  Zalecana dawka

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę bez przerwy (w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli) do progresji choroby lub nietolerancji. Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli będzie dobrze tolerowany.

• Etapy zmniejszania dawki

  	Dawka początkowa (10 mg)	Dawka zwiększona (15 mg)a
  Poziom dawki -1	5 mg	10 mg
  Poziom dawki -2	5 mg (dni 1–21 co 28 dni)	5 mg
  Poziom dawki -3	Nie dotyczy	5 mg (dni 1–21 co 28 dni)
  	Nie podawać dawki mniejszej niż 5 mg (dni 1–21 co 28 dni)

  a Po 3 cyklach lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym dawkę można zwiększyć do 15 mg doustnie raz na dobę, jeżeli jest dobrze tolerowana.

• Trombocytopenia

  Jeśli liczba płytek krwi Zalecane postępowanie

  Zmniejszy się do < 30 × 109/l Przerwanie leczenia lenalidomidem

  Powróci do ≥ 30 × 109/l Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę

  Ponownie zmniejszy się poniżej 30 × 109/l Przerwanie leczenia lenalidomidem Powróci do ≥ 30 × 109/l Wznowienie leczenia lenalidomidem

  w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

• Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

  Jeśli ANC	Zalecane postępowaniea
  Najpierw zmniejszy się do < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
  Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie raz na dobę

  a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony-Stimulating Factor,

  G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

  Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

  Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1,0 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 75 × 109/L lub < 30 × 109/l, w zależności od nacieczenia szpiku kostnego przez komórki plazmatyczne.

  Zalecana dawka

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 25 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli. Zalecana dawka deksametazonu wynosi 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4., 9. do 12. i 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu przez pierwsze 4 cykle leczenia,

  a następnie 40 mg raz na dobę w dniach 1.-4. co 28 dni.

  Lekarz przepisujący lek powinien dokładnie ocenić, jaką dawkę deksametazonu zastosować, biorąc pod uwagę stan pacjenta oraz nasilenie choroby.

• Etapy zmniejszenia dawki

  Dawka początkowa	25 mg
  Poziom dawki -1	15 mg
  Poziom dawki -2	10 mg
  Poziom dawki -3	5 mg

• Trombocytopenia

  Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
  Najpierw zmniejszy się do < 30 × 109/l Powróci do ≥ 30 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1
  Ponownie zmniejszy się poniżej 30 x 109/l Powróci do ≥ 30 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej 5 mg na dobę

• Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

  Jeśli ANC	Zalecane postępowanieª
  Najpierw zmniejszy się do < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i neutropenia jest jedyną obserwowaną toksycznością	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce początkowej raz na dobę
  Powróci do ≥ 0,5 × 109/l i występują toksyczności hematologiczne zależne od dawki inne niż neutropenia	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na poziomie -1 raz na dobę
  Ponownie zmniejszy się poniżej < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 0,5 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, - 2 lub -3) raz na dobę. Nie stosować dawek poniżej 5 mg na dobę

  a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony-Stimulating Factor,

  G-CSF) i utrzymać dawkę lenalidomidu.

  Zespoły mielodysplastyczne (MDS)

  Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 0,5 × 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 25 × 109/l.

  Zalecana dawka

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 10 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli.

• Etapy zmniejszenia dawki

  Dawka początkowa	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
  Poziom dawki -1	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
  Poziom dawki -2	2,5 mg raz na dobę w dniach 1. do 28., co 28 dni
  Poziom dawki -3	2,5 mg co drugi dzień w dniach 1. do 28., co 28 dni

• Trombocytopenia

  Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
  Zmniejszy się do < 25 × 109/l Powróci do ≥ 25 × 109/l - < 50 × 109/l przynajmniej dwa razy w ciągu ≥ 7 dni, lub jeżeli liczba płytek w którymkolwiek momencie ponownie zwiększy się do ≥ 50 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1, -2 lub -3).

• Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

  Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
  Najpierw zmniejszy się do < 0,5 × 109/L Powróci do ≥ 0.5 x 109/L	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie                              (poziom dawki -1, -2 lub -3).

  Przerwanie stosowania lenalidomidu

  Należy przerwać stosowanie lenalidomidu u pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, objawiająca się przez przynajmniej 50% spadkiem konieczności przeprowadzania przetoczeń lub przy braku przetoczeń, zwiększonym o 1 g/dl stężeniem hemoglobiny.

  Chłoniak grudkowy (FL)

  Nie wolno rozpoczynać leczenia lenalidomidem, jeśli wartość ANC wynosi < 1 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi wynosi < 50 x 109/l, chyba że jest to skutkiem nacieczenia szpiku kostnego przez chłoniak.

  Zalecana dawka

  Zalecana dawka początkowa lenalidomidu wynosi 20 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Zalecana dawka początkowa rytuksymabu wynosi 375 mg/m2 dożylnie (iv.) co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz

  w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu w cyklach od 2. do 5.

• Etapy zmniejszenia dawki

  Dawka początkowa	20 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
  Poziom dawki -1	15 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
  Poziom dawki -2	10 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni
  Poziom dawki -3	5 mg raz na dobę w dniach 1. do 21., co 28 dni

  Informacji na temat dostosowywania dawki z powodu toksyczności związanej z podawaniem rytuksymabu należy szukać w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego.

• Trombocytopenia

  Jeśli liczba płytek krwi	Zalecane postępowanie
  Zmniejszy się do < 50 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu.

  Powróci do ≥ 50 x 109/l	Wznowienie leczenia w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1).
  Ponownie zmniejszy się poniżej 50 × 109/l Powróci do ≥ 50 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu. Wznowienie leczenia w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

  • Liczba bezwzględna neutrofili (ANC) – neutropenia

    Jeśli ANC	Zalecane postępowanie
    Zmniejszy się do < 1,0 × 109/l przynajmniej na 7 dni lub Zmniejszy się do < 1,0 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C), lub Zmniejszy się do < 1,0 × 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem i wykonywanie pełnej morfologii krwi nie rzadziej niż raz w tygodniu
    Powróci do ≥ 1,0 × 109/l	Wznowienie leczenia lenalidomidem w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -1)
    Ponownie zmniejszy się poniżej 1,0 × 109/l na co najmniej 7 dni lub spadnie do < 1,0 × 109/l z towarzyszącą gorączką (temperatura ciała ≥ 38,5°C) lub spadnie do < 0,5 × 109/l Powróci do ≥ 1.0 x 109/l	Przerwanie leczenia lenalidomidem Wznowienie leczenia w dawce na następnym niższym poziomie (poziom dawki -2, -3). Nie stosować dawek poniżej poziomu dawki -3.

    a Wedle uznania lekarza, jeżeli neutropenia jest jedynym działaniem toksycznym przy dowolnej dawce, należy dodać czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (ang. Granulocyte Colony-Stimulating Factor,

    G-CSF).

    Chłoniak grudkowy (FL)

    Zespół rozpadu guza (ang. Tumour Lysis Syndrome, TLS)

    Wszyscy pacjenci powinni otrzymywać leczenie zapobiegające TLS (allopurynol, rasburykaza lub równoważne, zgodne z wytycznymi placówki) i odpowiednie nawodnienie (doustnie) w ciągu pierwszego tygodnia pierwszego cyklu lub dłużej, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Aby zapewnić monitorowanie w kierunku TLS, pacjentów należy poddawać badaniom biochemicznym co tydzień w czasie pierwszego cyklu i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

    Leczenie lenalidomidem można kontynuować (w dawce podtrzymującej) u pacjentów z TLS laboratoryjnym lub TLS klinicznym stopnia 1. Można też, według uznania lekarza, zmniejszyć dawkę

    o jeden poziom i kontynuować podawanie lenalidomidu. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Może być konieczne leczenie z zastosowaniem rasburykazy w celu złagodzenia hiperurykemii. Hospitalizacja pacjenta zależy od uznania lekarza. U pacjentów z TLS klinicznym stopnia 2.- 4. należy przerwać leczenie lenalidomidem i wykonywać badania biochemiczne co tydzień lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy stosować intensywne nawadnianie dożylne i odpowiednie leczenie zgodnie z miejscowym standardem postępowania do czasu wyrównania nieprawidłowości elektrolitowych. Leczenie rasburykazą

    i hospitalizacja zależą od uznania lekarza. Gdy objawy TLS ulegną złagodzeniu do stopnia 0., można wedle uznania lekarza wznowić leczenie lenalidomidem w następnej niższej dawce (patrz punkt 4.4).

    Reakcja typu „tumour flare”

    W zależności od uznania lekarza u pacjentów, u których wystąpiła reakcja typu „tumour flare” 1. lub

    2. stopnia, lenalidomid można nadal stosować bez przerw i zmiany dawkowania. Podobnie

    w zależności od uznania lekarza można stosować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), leczenie kortykosteroidami o ograniczonym czasie działania i (lub) leczenie opioidowymi lekami przeciwbólowymi. U pacjentów z reakcją typu „tumour flare” 3. lub 4. stopnia należy przerwać leczenie lenalidomidem i rozpocząć leczenie z zastosowaniem NLPZ, kortykosteroidów i (lub) opioidowych leków przeciwbólowych. Gdy objawy „tumour flare” ulegną złagodzeniu do ≤ 1. stopnia, należy wznowić leczenie lenalidomidem w tej samej dawce do końca cyklu. Pacjentów można leczyć objawowo zgodnie z wytycznymi dla leczenia reakcji typu „tumour flare” 1. i 2. stopnia (patrz punkt 4.4).

    Wszystkie wskazania

    Przy wystąpieniu działań toksycznych 3. lub 4. stopnia, których wystąpienie zostało uznane za związane ze stosowaniem lenalidomidu, należy przerwać leczenie i ponownie je rozpocząć w mniejszej dawce po ustąpieniu objawów toksyczności do poziomu ≤ 2., według uznania lekarza.

    Przy wystąpieniu wysypki skórnej 2. lub 3. stopnia należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie stosowania lenalidomidu. Stosowanie lenalidomidu należy przerwać w przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki 4. stopnia, wysypki związanej

    ze złuszczaniem się skóry, wysypki związanej z powstawaniem pęcherzy lub w przypadku podejrzenia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN) lub wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Jeżeli leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia tych objawów, nie należy go wznawiać po ich ustąpieniu.

    Szczególne grupy pacjentów

• Dzieci i młodzież

  Produktu leczniczego Linorion nie należy stosować u dzieci w wieku od 0 do 18 lat, ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkt 5.1).

• Osoby w podeszłym wieku

  Aktualnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki przedstawiono w punkcie 5.2. Lenalidomid był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku do 91 lat

  i u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi w wieku do 95 lat (patrz punkt 5.1).

  Ze względu na większe prawdopodobieństwo wystąpienia zmniejszonej rezerwy czynnościowej nerek u pacjentów w podeszłym wieku, należy zachować ostrożność podczas doboru dawki oraz kontrolować czynność nerek.

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci niekwalifikujący się do przeszczepu

  Pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych należy dokładnie zbadać przed decyzją o wdrożeniu leczenia (patrz punkt 4.4).

  U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, dawka początkowa deksametazonu to 20 mg/dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. każdego 28-dniowego cyklu.

  U pacjentów w wieku powyżej 75 lat leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem

  i prednizonem nie jest konieczne dostosowanie dawki.

  U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku 75 lat i starszych, którzy otrzymywali lenalidomid, częściej występowały ciężkie działania niepożądane oraz działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia.

  Leczenie skojarzone lenalidomidem było gorzej tolerowane u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim w wieku powyżej 75 lat niż u pacjentów młodszych. W grupie tej większy

  odsetek pacjentów przerwał leczenie w związku z nietolerancją (działanie niepożądane 3. Lub 4. stopnia oraz ciężkie działania niepożądane), w porównaniu do pacjentów w wieku < 75 lat.

  Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Odsetek pacjentów ze szpiczakiem mnogim w wieku 65 lub więcej lat nie różnił się istotnie pomiędzy grupami otrzymującymi lenalidomid z deksametazonem, a placebo i deksametazon. Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy tymi pacjentami a pacjentami młodszymi, jednak nie można wykluczyć większej podatności osób starszych na działania niepożądane.

  Zespoły mielodysplastyczne

  Nie obserwowano ogólnej różnicy w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w wieku powyżej 65 lat, a pacjentami młodszymi.

  Chłoniak grudkowy

  U pacjentów z chłoniakiem grudkowym leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z rytuksymabem ogólny odsetek występowania zdarzeń niepożądanych był podobny wśród pacjentów w wieku 65 lat lub starszych i pacjentów w wieku poniżej 65 lat. Nie zaobserwowano ogólnej różnicy w skuteczności między tymi dwiema grupami wiekowymi.

• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

  Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki; u pacjentów z cięższymi zaburzeniami czynności nerek może wystąpić obniżona tolerancja na leczenie (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane jest kontrolowanie czynności nerek.

  U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i szpiczakiem mnogim, zespołami

  mielodysplastycznymi lub chłoniakiem grudkowym nie jest wymagane dostosowanie dawki.

  U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcowym stadium niewydolności nerek, w początkowym okresie leczenia oraz w czasie leczenia zaleca się następujące dostosowanie dawki.

  Nie ma doświadczenia z pacjentami w krańcowym stadium niewydolności nerek (klirens kreatyniny

  < 30 ml/min, konieczna dializa) z III fazy badań klinicznych.

  Szpiczak mnogi

  Czynność nerek (Clk)	Dostosowanie dawki
  Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clk < 50 ml/min.)	10 mg raz na dobę1
  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk < 30 ml/min., bez konieczności dializowania)	7,5 mg raz na dobę2 15 mg co drugi dzień
  Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk < 30 ml/min., konieczność dializowania)	5 mg raz na dobę. W dniach dializowania dawkę należy podawać po dializie.

  1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę przy braku odpowiedzi na leczenie i przy dobrej tolerancji leczenia ze strony pacjenta.

  2 W krajach, w których dostępny jest produkt w kapsułkach o mocy 7,5 mg.

  Zespoły mielodysplastyczne

  Czynność nerek (Clk)	Dostosowanie dawki
  Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30 ≤ Clk < 50 ml/min.)	Dawka początkowa	5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  	Poziom dawki -1*	2,5 mg raz na dobę

  		(w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  	Dawka na poziomie -2*	2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk < 30 ml/min., bez konieczności dializowania)	Dawka początkowa	2,5 mg raz na dobę (w dniach 1 do 21 powtarzanych 28-dniowych cykli
  	Poziom dawki -1*	2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  	Poziom dawki -2*	2,5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk < 30 ml/min., konieczność dializowania) W dniach dializowania, dawkę należy podawać po dializie.	Dawka początkowa	2,5 mg raz na dobę (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  	Poziom dawki -1*	2,5 mg co drugi dzień (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  	Poziom dawki -2*	2,5 mg dwa razy w tygodniu (w dniach 1. do 28. powtarzanych 28-dniowych cykli)

  *Zalecane etapy zmniejszania dawki w trakcie leczenia i ponownego rozpoczynania leczenia, w celu przeciwdziałania neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innemu działaniu toksycznemu 3. lub 4. stopnia uznanym za związane z leczeniem lenalidomidem, jak opisano wyżej.

  Chłoniak grudkowy

  Czynność nerek (Clk)	Dostosowanie dawki (w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli)
  Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (30  Clk < 60 ml/min)	10 mg raz na dobę1,2
  Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clk < 30 ml/min, bez konieczności dializowania)	Brak danych3
  Krańcowe stadium niewydolności nerek (ESRD) (Clk < 30 ml/min, konieczność dializowania)	Brak danych3

  1 Dawkę można zwiększyć po 2 cyklach do 15 mg raz na dobę, jeśli pacjent toleruje leczenie.

  2 U pacjentów otrzymujących dawkę początkową 10 mg, w przypadku zmniejszenia dawki w celu

  przeciwdziałania neutropenii lub trombocytopenii 3. lub 4. stopnia, lub innemu działaniu toksycznemu 3.lub

  4. stopnia uznanemu za związane z leczeniem lenalidomidem, nie należy stosować dawek poniżej 5 mg co drugi dzień lub 2,5 mg raz na dobę.

  3 Pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ESRD wykluczano z udziału w badaniu.

  Po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem, dalsza modyfikacja dawki lenalidomidu u pacjentów

  z zaburzeniami czynności nerek powinna być oparta na indywidualnej tolerancji pacjenta na leczenie,

  w sposób opisany powyżej.

• Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

  Lenalidomid nie był oficjalnie badany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i nie ma

  szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

  Sposób podawania Podanie doustne.

  Lek Linorion w kapsułkach należy zażywać doustnie, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, w którym zaplanowane zostało podanie produktu. Kapsułek nie wolno otwierać, łamać ani rozgryzać. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą; można je przyjmować z posiłkiem lub bez.

  W celu wyjęcia kapsułki z blistra, kapsułkę należy nacisnąć wyłącznie z jednej strony, zmniejszając w ten sposób ryzyko jej zniekształcenia lub uszkodzenia.

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

• Kobiety ciężarne.

• Kobiety mogące zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie warunki programu zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi należy przed rozpoczęciem leczenia zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty 4.6 i 5.3). W przypadku stosowania lenalidomidu w trakcie ciąży można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu u ludzi.

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Pacjentka lub partnerka pacjenta jest uznawana za mogącą zajść w ciążę, chyba że spełnia co najmniej jedno z poniższych kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (Brak menstruacji po leczeniu przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę).

• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa.

• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia.

• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy.

  Poradnictwo

  Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet mogących zajść w ciążę, jeśli nie zostały spełnione wszystkie z poniższych warunków:

• Pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka.

• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia.

• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji.

• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę.

• Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego.

• Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co

  4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów.

• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu.

  W przypadku mężczyzn zażywających lenalidomid, dane dotyczące farmakokinetyki wykazały, że lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia oraz, że jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy mężczyźni zażywający lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• Zrozumieć oczekiwane ryzyko teratogenności leku w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę.

• Zrozumieć konieczność używania prezerwatyw w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznych środków

  antykoncepcyjnych (nawet jeżeli mężczyzna w przeszłości poddał się zabiegowi wazektomii) w czasie leczenia i przez co najmniej 7 dni od podania ostatniej dawki i (lub) zakończenia leczenia.

• Zrozumieć, że jeżeli partnerka zajdzie w ciąże w czasie, kiedy mężczyzna przyjmuje produkt Linorion lub w krótkim czasie po zaprzestaniu stosowania produktu Linorion, mężczyzna powinien jak najszybciej poinformować o tym fakcie swojego lekarza prowadzącego, oraz zaleca się, by partnerka została skierowana do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w zakresie teratologii, w celu przeprowadzenia badań oraz uzyskaniaporady.

  W przypadku kobiet mogących zajść w ciążę lekarz zapisujący lek musi upewnić się, że:

• Pacjentka przestrzega zasad programu zapobiegania ciąży, w tym uzyskać potwierdzenie odpowiedniego poziomu zrozumienia.

• Pacjentka wyraziła zgodę na wspomniane powyżej warunki.

  Antykoncepcja

  Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, przez co najmniej

  4 tygodnie po zakończeniu leczenia lenalidomidem i nawet w przypadku przerwy w stosowaniu leku, jeśli pacjentka nie zobowiąże się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc. Jeśli pacjentka nie stosowała skutecznej antykoncepcji, musi zostać skierowana do właściwie przeszkolonego pracownika ochrony zdrowia w celu uzyskania porady dotyczącej zapobiegania ciąży, by można było rozpocząć stosowanie antykoncepcji.

  Odpowiednie metody zapobiegania ciąży mogą obejmować następujące przykłady:

• Implanty

• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel

• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot

• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów

• Pożycie seksualne tylko z mężczyzną po wazektomii; wazektomia musi zostać potwierdzona

  dwoma ujemnymi badaniami spermy

• Pigułki hamujące owulację, zawierające tylko progesteron (tzn. dezogestrel).

  Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim zażywających lenalidomid w terapii skojarzonej i w mniejszym stopniu u pacjentów

  ze szpiczakiem mnogimi zespołami mielodysplastycznymi, przyjmującymi lenalidomid

  w monoterapii, stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną ze skutecznych metod wymienionych powyżej. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

  Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel wiążą się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia w trakcie ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.

  Zwykle nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.

  Testy ciążowe

  U kobiet mogących zajść w ciążę trzeba wykonać pod nadzorem personelu medycznego testy ciążowe

  o minimalnej czułości 25 mIU/ml zgodnie z lokalną praktyką, jak opisano poniżej. Wymóg ten obejmuje kobiety mogące zajść w ciążę, które praktykują bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną. W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny odbyć się tego samego dnia. Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.

  Przed rozpoczęciem leczenia

  Konieczne jest przeprowadzenie testu ciążowego pod nadzorem personelu medycznego w trakcie wizyty, podczas której zapisany został lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w trakcie rozpoczynania leczenia lenalidomidem.

  Obserwacja i zakończenie leczenia

  Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany przynajmniej co 4 tygodnie, w tym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy ciążowe powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza zapisującego lek.

  Dodatkowe środki ostrożności

  Należy poinformować pacjentów, aby nigdy nie przekazywali tego leku innej osobie oraz aby zwrócili wszelkie niewykorzystane kapsułki do apteki po zakończeniu leczenia, w celu bezpiecznego ich usunięcia.

  Podczas leczenia lenalidomidem oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu leczenia pacjent nie może oddawać krwi.

  Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 6.6).

  Materiały edukacyjne, ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku

  W celu ułatwienia pacjentom uniknięcia ekspozycji płodu na lenalidomid podmiot odpowiedzialny

  posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarczy pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, aby podkreślić ostrzeżenia dotyczące oczekiwanej teratogenności lenalidomidu, dostarczyć porady na temat antykoncepcji przed rozpoczęciem leczenia i dostarczyć wskazówek na temat konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanym zagrożeniu związanym z działaniem teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży określonych w Programie Zapobiegania Ciąży,

  a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną dla pacjenta, wypełnić kartę pacjenta i (lub) narzędzie równoważne, zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji został wprowadzony w porozumieniu z odpowiednimi władzami krajowymi. Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i (lub) równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i (lub) wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne kontrolowanie wykorzystania produktu poza wskazaniami na terenie danego kraju. W sytuacji idealnej, wystawienie recepty oraz wydanie leku powinno mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w czasie 7 dni od wystawienia recepty, po przeprowadzeniu nadzorowanego przez pracownika ochrony zdrowia testu ciążowego z wynikiem negatywnym.

  Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać produkt leczniczy maksymalnie na 4 tygodnie leczenia, zgodnie ze schematami dawkowania stosowanymi w zarejestrowanych wskazaniach (patrz punkt 4.2), natomiast wszystkim pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.

  Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

  Zawał mięśnia sercowego

  U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u tych

  ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia u pacjentów stosujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka - w tym

  z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni zostać poddani dokładnej obserwacji, oraz należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

  Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

  Ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich

  i zatorowości płucnej) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu

  z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu

  z melfalanem i prednizonem.

  U pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem w monoterapii było związane z mniejszym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-

  zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich oraz zatorowości płucnej) w porównaniu do pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu (patrz punkty 4.5 oraz 4.8).

  Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego

  i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone w związku ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Obserwowano mniejsze ryzyko w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem. Częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic była mniejsza u pacjentów leczonych lenalidomidem w monoterapii niż u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu.

  W związku z tym, pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej - w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy - powinni być poddani dokładnej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich czynników ryzyka, w przypadku których jest to możliwe (np. palenie, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą również zwiększać ryzyko zakrzepicy u tych pacjentów. Z tego względu czynniki wpływające

  na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid i deksametazon. Przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl należy zakończyć leczenie czynnikami wpływającymi na erytropoezę.

  Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali się do lekarza, jeśli zaobserwują następujące objawy: duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki nóg lub ramion. Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie czynników ryzyka u danego pacjenta.

  Jeżeli u pacjenta występują jakiekolwiek epizody choroby zakrzepowo-zatorowej, należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i po opanowaniu wszelkich objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, zgodnie z oceną ryzyka i potencjalnych korzyści, można ponownie podjąć leczenie lenalidomidem

  w pierwotnej dawce. Pacjent podczas leczenia lenalidomidem powinien stosować terapię przeciwzakrzepową.

  Nadciśnienie płucne

  U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano występowanie nadciśnienia płucnego, w tym przypadki prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.

  Neutropenia i trombocytopenia

  Głównymi działaniami toksycznymi ograniczającymi dawkę lenalidomidu są neutropenia

  i trombocytopenia. W celu kontrolowania cytopenii należy wykonywać oznaczenia morfologii krwi obejmujące liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny

  i hematokryt przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem, co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia, a następnie co miesiąc. U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do

  1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

  Czynniki wpływające na erytropoezę lub inne leki mogące zwiększać ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem (patrz punkty 4.4 i 4.8).

  Doustne środki antykoncepcyjne

  Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Lenalidomid nie jest induktorem enzymów. W badaniu in vitro na ludzkich hepatocytach lenalidomid w różnych badanych stężeniach nie indukował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Z tego powodu w przypadku podania samego lenalidomidu nie jest oczekiwane wystąpienie indukcji prowadzącej do obniżonej skuteczności produktów leczniczych, w tym hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem CYP3A4 i prawdopodobnie wywiera również wpływ na inne enzymy i transportery. Nie można wykluczyć, że w trakcie leczenia skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu. Należy podjąć skuteczne środki, aby zapobiec ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).

  Warfaryna

  Jednoczesne wielokrotne podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływało na farmakokinetykę pojedynczej dawki R- i S-warfaryny. Jednoczesne podanie warfaryny w pojedynczej dawce 25 mg nie wpływało na farmakokinetykę lenalidomidu. Nie wiadomo jednak, czy interakcja zachodzi w czasie stosowania klinicznego (jednoczesne leczenie deksametazonem). Deksametazon jest słabym lub umiarkowanym induktorem enzymów i jego wpływ na warfarynę nie jest znany.

  Zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia warfaryny podczas leczenia.

  Digoksyna

  Jednoczesne stosowanie z lenalidomidem w dawce 10 mg raz na dobę zwiększało stężenie osoczowe digoksyny (0,5 mg, pojedyncza dawka) o 14% z 90% CI (przedział ufności) [0,52%-28,2%]. Nie wiadomo, czy efekt będzie inny w praktyce klinicznej (większe dawki lenalidomidu i jednoczesne leczenie deksametazonem). Z tego względu podczas leczenia lenalidomidem zaleca się kontrolowanie stężenia digoksyny.

  Statyny

  Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia rabdomiolizy w przypadku jednoczesnego podawania statyn i lenalidomidu, które może mieć charakter po prostu addytywny. Szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia uzasadniona jest wzmożona kontrola kliniczna i laboratoryjna.

  Deksametazon

  Równoczesne podawanie deksametazonu (40 mg raz na dobę) w dawce pojedynczej lub wielokrotnej nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu podawanego w dawce wielokrotnej (25 mg raz na dobę).

  Interakcje z inhibitorami glikoproteiny P

  W warunkach in vitro, lenalidomid jest substratem dla glikoproteiny P, ale nie jest jej inhibitorem. Równoczesne podawanie w dawce wielokrotnej chinidyny (600 mg, dwa razy na dobę), będącej silnym inhibitorem glikoproteiny P lub umiarkowanie silnego inhibitora/substratu glikoproteiny P, temsyrolimusu (25 mg), nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lenalidomidu

  (25 mg). Równoczesne podawanie lenalidomidu nie zmieniało farmakokinetyki temsyrolimusu.

  2. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

  Ze względu na właściwości teratogenne, lenalidomid należy przepisywać z uwzględnieniem programu zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.4), chyba że istnieją wiarygodne przesłanki, że pacjentka nie może zajść w ciążę.

  Kobiety mogące zajść w ciążę/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

  Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w trakcie leczenia lenalidomidem kobieta zajdzie w ciążę, podawanie leku musi zostać przerwane, a pacjentka powinna zostać skierowana do specjalisty doświadczonego w ocenie teratogennego skutku leczenia w celu przeprowadzenia takiej oceny i uzyskania odpowiedniej porady. Jeśli partnerka mężczyzny leczonego lenalidomidem zajdzie w ciążę, zaleca się skierowanie jej do lekarza specjalizującego się lub mającego doświadczenie w teratologii, w celu przeprowadzenia oceny i uzyskania porady.

  Lenalidomid jest obecny w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu w trakcie leczenia i jest niewykrywalny w spermie ludzkiej po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie (patrz punkt 5.2). W ramach środków ostrożności oraz biorąc pod uwagę szczególne populacje z wydłużonym czasem wydalania, jak w przypadku niewydolności nerek, wszyscy pacjenci płci męskiej stosujący lenalidomid muszą używać prezerwatyw przez okres leczenia, podczas przerwy w podawaniu leku i przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia, jeśli partnerka jest w ciąży lub może zajść w ciążę i nie stosuje antykoncepcji.

  Ciąża

  Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone.

  Lenalidomid wywoływał u małp wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkt 5.3). Z tego względu można oczekiwać wystąpienia działania teratogennego lenalidomidu

  i lenalidomid jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży (patrz punkt 4.3).

  Karmienie piersią

  Nie wiadomo, czy lenalidomid przenika do mleka ludzkiego. Dlatego podczas leczenia lenalidomidem należy przerwać karmienie piersią.

  Płodność

  Badania na szczurach z wykorzystaniem lenalidomidu w dawkach do 500 mg/kg (dawka odpowiednio około 200 do 500-razy większą niż stosowana u ludzi dawka 25 i 10 mg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazały występowania działań niepożądanych związanych z płodnością ani szkodliwego wpływu na płodność rodziców.

  3. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

  Lenalidomid wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

  i obsługiwania maszyn. Podczas stosowania lenalidomidu zgłaszano zmęczenie, zawroty głowy, senność, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego i niewyraźne widzenie. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

  4. Działania niepożądane

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące

lenalidomidem

W celu określenia działań niepożądanych w badaniu CALGB 100104 zastosowano podejście

zachowawcze. Działania niepożądane opisane w Tabeli 1 obejmowały zdarzenia po HDM/ASCT oraz zdarzenia z okresu leczenia podtrzymującego. Druga analiza, podczas której zidentyfikowano zdarzenia, które wystąpiły po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego, wskazuje, że częstości opisane w tabeli 1 mogą być większe niż faktycznie obserwowano podczas okresu leczenia podtrzymującego. Działania niepożądane zgłoszone w badaniu IFM 2005-02 obejmowały wyłącznie okres leczenia podtrzymującego.

Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo. Należały do nich:

• Zapalenie płuc (10,6%: złożony termin) w badaniu IFM 2005-02,

• Zakażenie płuc (9,4% [9,4% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]) w badaniu CALGB 100104.

  W badaniu IFM 2005-02 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (60,8%), zapalenie oskrzeli (47,4%), biegunka (38,9%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (34,8%), skurcze mięśni (33,4%), leukopenia (31,7%), astenia (29,7%), kaszel (27,3%), trombocytopenia (23,5%), zapalenie żołądka i jelit (22,5%) i gorączka (20,5%).

  W badaniu CALGB 100104 do działań niepożądanych obserwowanych częściej podczas stosowania lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym niż przy stosowaniu placebo należały: neutropenia (79,0% [71,9% po rozpoczęciu leczenia podtrzymującego]), trombocytopenia (72,3% [61,6%]), biegunka

  (54,5% [46,4%]), wysypka (31,7% [25,0%]), zakażenia górnych dróg oddechowych (26,8% [26,8%]),

  zmęczenie (22,8% [17,9%]), leukopenia (22,8% [18,8%]) i niedokrwistość (21,0% [13,8%]).

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci otrzymujący lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem

  i deksametazonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

  W badaniu SWOG S0777 następujące ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥ 5%) w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z dożylnym bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem:

• Niedociśnienie tętnicze (6,5%), zakażenie płuc (5,7%), odwodnienie (5,0%).

  Następujące działania niepożądane obserwowano częściej w przypadku stosowania lenalidomidu w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem niż w przypadku stosowania lenalidomidu

  w skojarzeniu z deksametazonem: zmęczenie (73,7%), neuropatia obwodowa (71,8%), trombocytopenia (57,6%), zaparcie (56,1%), hipokalcemia (50,0%).

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

  Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) podczas stosowania lenalidomidu

  w skojarzeniu z małymi dawkami deksametazonu (Rd oraz Rd18), niż przy stosowaniu melfalanu, prednizonu i talidomidu (MPT). Należały do nich:

• Zapalenie płuc (9,8%)

• Niewydolność nerek (włączając postać ostrą) (6,3%)

  Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach Rd lub Rd18, niż w grupie MPT, należały: biegunka (45,5%), zmęczenie (32,8%), ból pleców (32,0%), astenia (28,2%), zaburzenia snu

  (27,6%), wysypka (24,3%), osłabione łaknienie (23,1%), kaszel (22,7%), gorączka (21,4%) oraz

  skurcze mięśni (20,5%).

  Nowo rozpoznany szpiczak mnogi: pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem

  i prednizonem, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

  Ciężkie działania niepożądane obserwowano częściej (≥5%) u pacjentów otrzymujących melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczym podtrzymywaniem lenalidomidem (MPR+R) lub melfalan, prednizon i lenalidomid, z następczą kontynuacją placebo (MPR+p), niż u pacjentów otrzymujących

  melfalan i prednizon, z następczą kontynuacją placebo (MPp+p). Należały do nich:

• Gorączka neutropeniczna (6,0%)

• Niedokrwistość (5,3%)

  Do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupach MPR+R lub MPR+p, niż w grupie MPp+p, należały: neutropenia (83,3%), niedokrwistość (70,7%), trombocytopenia (70,0%),

  leukopenia (38,8%), zaparcia (34,0%), biegunka (33,3%), wysypka (28,9%), gorączka (27,0%),

  obrzęk obwodowy (25,0%), kaszel (24,0%), zmniejszone łaknienie (23,7%) oraz astenia (22,0%).

  Szpiczak mnogi: pacjenci, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia

  W dwóch badaniach fazy III kontrolowanych placebo, grupie 353 pacjentów ze szpiczakiem mnogim podawano lenalidomid/deksametazon, natomiast grupie 351 pacjentów podawano placebo/deksametazon.

  Najcięższymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi częściej u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem niż u pacjentów otrzymujących placebo/deksametazon były:

• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) (patrz punkt 4.4);

• Neutropenia 4. stopnia (patrz punkt 4.4).

  Do obserwowanych działań niepożądanych, które występowały z większą częstością w związku z podawaniem lenalidomidu i deksametazonu, w porównaniu do placebo i deksametazonu, zbiorczo w badaniach klinicznych dotyczących szpiczaka mnogiego (MM-009 oraz MM-010) należą: zmęczenie (43,9%), neutropenia (42,2%), zaparcie (40,5%), biegunka (38,5%), kurcze mięśni (33,4%),

  niedokrwistość (31,4%), trombocytopenia (21,5%) i wysypka (21,2%).

  Zespoły mielodysplastyczne

  Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi opiera się na danych pochodzących od 286 pacjentów uczestniczących w jednym badaniu fazy II oraz jednym badaniu fazy III (patrz punkt 5.1). W badaniu fazy II wszyscy spośród 148 pacjentów otrzymywali lenalidomid. W podwójnie zaślepionej części badania fazy III, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 5 mg, 69 pacjentów przyjmowało lenalidomid w dawce 10 mg, a 67 pacjentów przyjmowało placebo.

  Większość działań niepożądanych występowała podczas pierwszych 16 tygodni leczenia lenalidomidem.

  Ciężkie zdarzenia niepożądane to:

• żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepicę żył głębokich, zatorowość płucną) (patrz punkt 4.4);

• neutropenia 3. lub 4. stopnia, gorączka neutropeniczna oraz trombocytopenia 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 4.4).

  Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami niepożądanymi, które występowały częściej w grupach przyjmujących lenalidomid w porównaniu do grupy kontrolnej w badaniu fazy III były neutropenia (76,8%), trombocytopenia (46,4%), biegunka (34,8%), zaparcia (19,6%), nudności (19,6%), świąd

  (25,4%), wysypka (18,1%), zmęczenie (18,1%) oraz skurcze mięśni (16,7%).

  Chłoniak grudkowy

  Ogólny profil bezpieczeństwa lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z uprzednio leczonym chłoniakiem grudkowym opiera się na danych pochodzących od 294 pacjentów uczestniczących w randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, NHL-007. W tabeli 4 uwzględniono ponadto działania niepożądane pochodzące z badania uzupełniającego NHL-008.

  Ciężkie działania niepożądane, które w badaniu NHL-007 obserwowano najczęściej (z różnicą co najmniej 1 punktu procentowego) w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab

  w porównaniu z grupą otrzymującą schemat placebo/rytuksymab, to:

• gorączka neutropeniczna (2,7%),

• zatorowość płucna (2,7%),

• zapalenie płuc (2,7%).

  W badaniu NHL-007 do działań niepożądanych obserwowanych częściej w grupie otrzymującej leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab niż w grupie otrzymującej schemat placebo/rytuksymab (z różnicą częstości między grupami wynoszącą co najmniej 2%) należały: neutropenia (58,2%), biegunka (30,8%), leukopenia (28,8%), zaparcie (21,9%), kaszel (21,9%)

  i zmęczenie (21,9%).

  Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

  Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych lenalidomidem zostały wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. W obrębie każdej grupy

  o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do

  < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

  W poniższej tabeli działania niepożądane zostały włączone do odpowiednich kategorii zgodnie z największą częstością występowania w którymkolwiek z głównych badań klinicznych.

  Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii w szpiczaku mnogim

  Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z NDMM po ASCT, którzy otrzymywali leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Danych nie korygowano dla uwzględnienia dłuższego czasu trwania leczenia

  w grupach otrzymujących lenalidomid, kontynuowanego do wystąpienia progresji choroby

  w porównaniu z grupami placebo w głównych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).

  Tabela 1. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, otrzymujących lenalidomid w leczeniu podtrzymującym

  Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania	Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania
  Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często‌ Zapalenie płuc◊,a, Zakażenia górnych dróg oddechowych, Zakażenia neutropeniczne, Zapalenie oskrzeli◊, grypa◊, Zapalenie żołądka i jelit◊, Zapalenie zatok, Zapalenie jamy nosowo-gardłowej, Zapalenie błony śluzowej nosa Często‌ Zakażenia◊, Zakażenie układu moczowego◊,*, Zakażenia	Bardzo często Zapalenie płuc◊,a, Zakażenie neutropeniczne Często Posocznica◊,b, Bakteriemia, Zakażenie płuc◊, Bakteryjne zakażenia dolnych dróg oddechowych, Zapalenie oskrzeli◊, Grypa◊, Zapalenie żołądka i jelit◊, Półpasiec◊, Zakażenie◊

  	dolnych dróg oddechowych, Zakażenie płuc◊
  Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często Zespół mielodysplastyczny◊,*
  Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Neutropenia^,◊, Gorączka neutropeniczna^,◊, Trombocytopenia^,◊, Anemia, Leukopenia◊, Limfopenia	Bardzo często Neutropenia^,◊, Gorączka neutropeniczna^,◊, Trombocytopenia^,◊, Anemia, Leukopenia◊, Limfopenia Często Pancytopenia◊
  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Hipokaliemia	Często Hipokaliemia, Odwodnienie
  Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Parestezja Często Neuropatia obwodowac	Często Ból głowy
  Zaburzenia naczyniowe	Często Zatorowość płucna◊,*	Często Zakrzepica żył głębokich^,◊,d
  Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Kaszel Często Duszność◊, Wydzielina z nosa	Często Duszność◊
  Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka, Zaparcie, Ból brzucha, Nudności Często Wymioty, Ból w nadbrzuszu	Często Biegunka, Wymioty, Nudności
  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby	Bardzo często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby
  Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypka, Suchość skóry	Często Wysypka, Świąd
  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Kurcze mięśni Często Ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie, astenia, gorączka	Często Zmęczenie, astenia

  • Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie u pacjentów z NDMM po ASCT.

  • Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku.

    ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

    a „Zapalenie płuc” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): odoskrzelowe zapalenie płuc, płatowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane pałeczką Klebsiella pneumoniae, legionelozowe zapalenie płuc, mykoplazmatyczne zapalenie płuc, pneumokokowe zapalenie płuc, streptokokowe zapalenie płuc, wirusowe zapalenie płuc,

    choroba płuc, stan zapalny płuc.

    b „Posocznica” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): posocznica bakteryjna, posocznica pneumokokowa, wstrząs septyczny, posocznica gronkowcowa.

    c „Neuropatia obwodowa” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa sensoryczna, polineuropatia.

    d „Zakrzepica żył głębokich” termin złożony obejmujący następujące terminy preferowane (PT): zakrzepica żył głębokich, zakrzepica, zakrzepica żylna.

    Tabelaryczne zestawienie dla terapii skojarzonej w szpiczaku mnogim

    Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas badań klinicznych z udziałem pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Dane nie zostały skorygowane o dłuższy czas leczenia w grupach otrzymujących lenalidomid do progresji choroby, w porównaniu do komparatora w kluczowych badaniach dotyczących szpiczaka mnogiego (patrz punkt 5.1).

    Tabela 2. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem, deksametazonem lub melfalanem i prednizonem

    Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania		Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zapalenie płuc◊,◊◊, Zakażenie górnych dróg oddechowych◊, Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, Zapalenie jamy nosowo- gardłowej, Zapalenie gardła, Zapalenie oskrzeli◊, Zapalenie błony śluzowej nosa Często Posocznica◊,◊◊, Zapalenie błony śluzowej nosa, Zakażenie płuc◊◊, Zakażenie układu moczowego◊◊, Zapalenie zatok◊		Często Zapalenie płuc◊,◊◊, Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, Zapalenie tkanki łącznej◊, Posocznica◊,◊◊, Zakażenie płuc◊◊, Zapalenie oskrzeli◊, Zakażenie układu oddechowego◊◊, Zakażenie układu moczowego◊◊, Zakaźne zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często Rak podstawnokomórkowy^,◊ Rak płaskonabłonkowy^,◊,*		Często Ostra białaczka szpikowa◊, Zespół mielodysplastyczny◊, Rak płaskonabłonkowy skóry^,◊,** Niezbyt często Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek T◊, Rak

    			podstawnokomórkowy^,
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, Trombocytopenia^,◊,◊◊, Niedokrwistość◊, Zaburzenia krwotoczne^, Leukopenia, Limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, Pancytopenia◊ Niezbyt często Hemoliza, Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, Niedokrwistość hemolityczna		Bardzo często Neutropenia^,◊,◊◊, Trombocytopenia^,◊,◊◊, Niedokrwistość◊, Leukopenia, Limfopenia Często Gorączka neutropeniczna^,◊, Pancytopenia◊, Niedokrwistość hemolityczna Niezbyt często Nadkrzepliwość, Koagulopatia
    Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często Reakcja nadwrażliwości^
    Zaburzenia endokrynologiczne	Często Niedoczynność tarczycy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Hipokaliemia◊,◊◊, Hiperglikemia, Hipoglikemia, Hipokalcemia◊, Hiponatremia◊, Odwodnienie◊◊, Zmniejszone łaknienie◊◊, Zmniejszenie masy ciała Często Hipomagnezemia, Hiperurykemia, Hiperkalcemia+		Często Hipokaliemia◊,◊◊, Hiperglikemia, Hipokalcemia◊, Cukrzyca◊, Hipofosfatemia, Hiponatremia◊, Hiperurykemia, Dna moczanowa, Odwodnienie◊◊, Zmniejszone łaknienie◊◊, Zmniejszenie masy ciała
    Zaburzenia psychiczne	Bardzo często Depresja, bezsenność Niezbyt często Utrata popędu płciowego		Często Depresja, Bezsenność
    Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊, Parestezja, Zawroty głowy◊◊, Drżenie, Zaburzenia smaku, Ból głowy Często		Bardzo często Neuropatie obwodowe◊◊ Często Epizody mózgowo– naczyniowe◊, Zawroty głowy◊◊, Omdlenia◊◊, Neuralgia

    • , Zespół rozpadu guza

    	Ataksja, Zaburzenia równowagi, Omdlenia◊◊, Neuralgia, Dyzestezja		Niezbyt często Krwotok wewnątrzczaszkowy^, Przemijający napad niedokrwienny, Udar niedokrwienny
    Zaburzenia oka	Bardzo często Zaćma, Niewyraźne widzenie Często Zmniejszona ostrość widzenia		Często Zaćma Niezbyt często Ślepota
    Zaburzenia ucha i błędnika	Często Głuchota (włączając niedosłuch), Szumy uszne
    Zaburzenia serca	Często Migotanie przedsionków◊,◊◊, Bradykardia Niezbyt często Zaburzenia rytmu, Wydłużenie odstępu QT, Trzepotanie przedsionków, Dodatkowe skurcze komorowe		Często Zawał mięśnia sercowego (włączając ostre przypadki)^,◊, Migotanie przedsionków◊,◊◊, Zastoinowa niewydolność serca◊, Tachykardia, Niewydolność serca◊,◊◊, Choroba niedokrwienna serca◊
    Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej^, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊, Niedociśnienie tętnicze◊◊ Często Nadciśnienie tętnicze, Wybroczyny^		Bardzo często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej^, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊,◊◊ Często Zapalenie naczyń, Niedociśnienie tętnicze◊◊, Nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Niedokrwienie, Niedokrwienie obwodowe, Wewnątrzczaszkowe, zakrzepowe zapalenie zatok żylnych czaszki
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Duszność◊,◊◊, Krwawienie z nosa^, Kaszel		Często Ostre wyczerpanie oddechowe◊, Duszność◊,◊◊, Ból opłucnowy◊◊, Hipoksja◊◊

    	Często Zaburzenia głosu
    Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka◊,◊◊, Zaparcie◊, Ból brzucha◊◊, Nudności, wymioty◊◊, Niestrawność, Suchość w jamie ustnej, Zapalenie jamy ustnej Często Krwawienie z przewodu pokarmowego (włączając w to: krwawienie z odbytnicy, krwawienie z guzków krwawniczych, krwawienie z wrzodów żołądka, krwawienie dziąseł)^,◊◊, Utrudnione połykanie Niezbyt często Zapalenie okrężnicy, Zapalenie kątnicy		Często Krwawienie z przewodu pokarmowego^,◊,◊◊, Niedrożność jelita cienkiego◊◊, Biegunka◊◊, Ból brzucha◊◊, Zaparcie◊, Nudności, Wymioty◊◊
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Często Uszkodzenie komórek wątroby◊◊, Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊, Hiperbilirubinemia Niezbyt często Niewydolność wątroby^		Często Zastój żółci◊, Hepatotoksyczność, Uszkodzenie komórek wątroby◊◊, Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby◊ Niezbyt często Niewydolność wątroby^
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypki◊◊, świąd Często Pokrzywka, Nadmierna potliwość, Sucha skóra, Nadmierna pigmentacja skóry, Egzema, Rumień Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami		Często Wysypki◊◊ Niezbyt często Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi◊◊

    	układowymi◊◊, Odbarwienie skóry, Nadwrażliwość na światło
    Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Osłabienie mięśni◊◊, Kurcze mięśni, ból kości◊, Ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowo- szkieletową oraz łączną (włączając ból pleców◊,◊◊), Ból kończyny, Ból mięśni, ból stawów,◊ Często Obrzęki stawów		Często Osłabienie mięśni◊◊, Ból kości◊, Ból i uczucie dyskomfortu związane z tkanką mięśniowo- szkieletową oraz łączną (włączając ból pleców◊,◊◊) Niezbyt często Obrzęk stawów
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Bardzo często Niewydolność nerek (włączając ostre przypadki)◊,◊◊ Często Krwiomocz^, Zatrzymanie moczu, Nietrzymanie moczu Niezbyt często Nabyty zespół Fanconiego		Niezbyt często Martwica kanalików nerkowych
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często Zaburzenia wzwodu
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊, Obrzęk (włączając w to obrzęk obwodowy), Gorączka◊,◊◊, Astenia, Objawy grypopodobne (włączając gorączkę, kaszel, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy, ból głowy, dreszcze) Często Ból w klatce piersiowej◊,◊◊, Letarg		Bardzo często Zmęczenie◊,◊◊ Często Obrzęk obwodowy, Gorączka◊,◊◊, Astenia
    Badania diagnostyczne	Bardzo często Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi Często Zwiększone stężenie białka C-reaktywnego

    Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

    Często Upadki, Stłuczenie^

    ◊◊ Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów z NDMM, którzy otrzymywali lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem.

    ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

    • Działania niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem, lub z melfalanem i prednizonem.

      + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku.

  • W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów ze szpiczakiem uprzednio leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.

    ** W badaniach klinicznych zgłaszano występowanie raka płaskonabłonkowego skóry u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem leczonych lenalidomidem/deksametazonem, w porównaniu do pacjentów z grupy kontrolnej.

    Tabelaryczne zestawienie dla monoterapii

    Informacje zamieszczone w poniższej tabeli opierają się o dane uzyskane podczas głównych badań klinicznych z udziałem pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonymi w monoterapii.

    Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczonych lenalidomidem#

    Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania	Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania
    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊	Bardzo Często Zapalenie płuc◊ Często Zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze (włączając zakażenia oportunistyczne)◊, Zapalenie oskrzeli
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Trombocytopenia^,◊, Neutropenia^,◊, Leukopenia	Bardzo często Trombocytopenia^,◊, Neutropenia^,◊, Leukopenia
    		Często Gorączka neutropeniczna^,◊
    Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często Niedoczynność tarczycy
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Zmniejszone łaknienie	Często Hiperglikemia◊, Zmniejszone łaknienie
    	Często Przeładowanie żelazem, Zmniejszenie masy ciała
    Zaburzenia psychiczne		Często Zmiany nastroju◊,~
    Zaburzenia układu	Bardzo często
    nerwowego	Zawroty głowy, Ból głowy
    	Często
    	Parestezja

    Zaburzenia serca		Często Ostry zawał mięśnia sercowego^,◊, Migotanie przedsionków◊, Niewydolność serca◊
    Zaburzenia naczyniowe	Często Nadciśnienie tętnicze, Krwiak	Często Epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej^,◊
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Krwawienie z nosa^
    Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Biegunka◊, Ból brzucha (włączając ból nadbrzusza), Nudności, Wymioty, Zaparcie	Często Biegunka◊, Nudności, Ból zęba
    	Często Suchość w jamie ustnej, Niestrawność
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby	Często Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypki, Sucha skóra, świąd	Często Wysypki, Świąd
    Zaburzenia mięśniowo-	Bardzo często	Często
    szkieletowe i tkanki	Kurcze mięśni, Ból	Ból pleców◊
    łącznej	mięśniowo-szkieletowy (włączając
    	ból pleców◊ oraz ból kończyny), Ból
    	stawów, Ból mięśni
    Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Często Niewydolność nerek◊
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Zmęczenie, Obrzęk obwodowy, Objawy grypopodobne (włączając gorączkę, kaszel, zapalenie gardła, ból mięśni, ból mięśniowo- szkieletowy, ból głowy)	Często Gorączka
    Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach		Często Upadki

    ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

    • Zdarzenia niepożądane zgłaszane jako ciężkie w badaniach klinicznych dotyczących zespołów mielodysplastycznych.

      • W badaniu klinicznym fazy III dotyczącym zespołów mielodysplastycznych zgłaszano zmiany nastroju jako częste zdarzenie niepożądane; nie było zgłaszane jako zdarzenie 3. lub 4. stopnia.

        Zastosowany algorytm włączenia do Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL): wszystkie działania niepożądane wychwycone przez algorytm dla badania fazy III zostały włączone do ChPL dla Unii Europejskiej. Dla tych działań niepożądanych przeprowadzono dodatkowe sprawdzenie częstości występowania z wykorzystaniem algorytmu dla badania fazy II. Jeżeli częstość występowania działań niepożądanych w badaniu fazy II była większa niż w badaniu fazy III, zdarzenie włączano do ChPL z częstością zarejestrowaną w badaniu fazy II.

        # Algorytm stosowany przy zespołach mielodysplastycznych:

        • Badanie fazy III dotyczące zespołów mielodysplastycznych (w podwójnie zaślepionej populacji, różnice pomiędzy lenalidomidem w dawce 5/10 mg oraz placebo zgodnie z początkowym dawkowaniem u przynajmniej dwóch pacjentów):

          • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 2% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

          • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

          • Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid oraz przynajmniej 1% różnica w częstości występowania pomiędzy pacjentami przyjmujących lenalidomid, a pacjentami przyjmującymi placebo.

        • Badanie fazy II dotyczące zespołów mielodysplastycznych:

          • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane, z częstością występowania ≥ 5% wśród pacjentów przyjmujących lenalidomid.

          • Wszystkie powiązane z leczeniem zdarzenia niepożądane 3. lub 4. stopnia u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid.

          • Wszystkie powiązane z leczeniem ciężkie zdarzenia niepożądane u 1% pacjentów przyjmujących lenalidomid.

      Tabelaryczne zestawienie dla leczenia skojarzonego w FL

      Poniższa tabela zawiera dane zgromadzone w czasie głównych badań (NHL-007 i NHL-008) z zastosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym.

      Tabela 4. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych u pacjentów z chłoniakiem grudkowym otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z rytuksymabem

      Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana terminologia	Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania	Działania niepożądane 3.–4. stopnia/Częstość występowania
      Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Zapalenie płuc◊, Grypa, Zapalenie oskrzeli, Zapalenie zatok, Zakażenie układu moczowego	Często Zapalenie płuc◊, Posocznica◊, Zakażenie płuc, Zapalenie oskrzeli, Zapalenie żołądka i jelit, Zapalenie zatok, Zapalenie układu moczowego, Zapalenie tkanki łącznej◊
      Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Bardzo często Reakcja typu „tumour flare”^ Często Rak płaskonabłonkowy skóry◊,^,+	Często Rak podstawnokomórkowy^,◊
      Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często Neutropenia^,◊, Niedokrwistość◊, Trombocytopenia^, Leukopenia**, Limfopenia***	Bardzo często Neutropenia^,◊ Często Niedkorwistość◊, Trombocytopenia^, Gorączka neutropeniczna◊, Pancytopenia, Leukopenia**, Limfopenia***

      Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często Zmniejszone łaknienie, Hipokaliemia Często Hipofosfatemia, Odwodnienie	Często Odwodnienie, Hiperkalcemia◊, Hipokaliemia, Hipofosfatemia, Hiperurykemia
      Zaburzenia psychiczne	Często Depresja, Bezsenność
      Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często Ból głowy, Zawroty głowy Często Czuciowa neuropatia obwodowa, Zaburzenia smaku	Często Omdlenie
      Zaburzenia serca	Niezbyt często Zaburzenia rytmu serca◊
      Zaburzenia naczyniowe	Często Niedociśnienie tętnicze	Często Zatorowość płucna^,◊, Niedociśnienie tętnicze
      Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często Duszność◊, Kaszel, Często Ból jamy ustnej i gardła, Zaburzenia głosu	Często Duszność◊
      Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często Ból brzucha◊, Biegunka, Zaparcie, Nudności, Wymioty, Niestrawność Często Ból w nadbrzuszu, Zapalenie jamy ustnej, Suchość w jamie ustnej	Często Ból brzucha◊, Biegunka, Zaparcie, Zapalenie jamy ustnej
      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często Wysypka*, Świąd Często Sucha skóra, Poty nocne, Rumień	Często Wysypka*, Świąd
      Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często Kurcze mięśni, ból pleców, ból stawów Często Ból kończyny, Osłabienie mięśni, Ból mięśniowo-szkieletowy, Ból mięśni, Ból szyi	Często Osłabienie mięśni, Ból szyi
      Zaburzenia nerek i dróg moczowych		Często Ostra niewydolność nerek◊

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często Gorączka, Zmęczenie, Astenia, Obrzęk obwodowy Często Złe samopoczucie, Dreszcze	Często Zmęczenie, Astenia
      Badania diagnostyczne	Bardzo często Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Często Zmniejszenie masy ciała, Zwiększone stężenie bilirubiny we krwi

      ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych. Algorytm stosowany przy chłoniaku grudkowym:

      Badanie fazy III z grupą kontrolną:

      • Niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab

        z częstością (%) o co najmniej 2,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa).

      • Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-007 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie otrzymującej lenalidomid w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa).

      • Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-007 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u co najmniej 1,0% pacjentów w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab z częstością o co najmniej 1,0% wyższą w grupie leczonej skojarzeniem lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą kontrolną (populacja oceny bezpieczeństwa).

        Badanie bez grupy kontrolnej FL – badanie fazy III:

      • Niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem u ≥ 5,0% pacjentów.

      • Niepożądane działania leku stopnia 3./4. w badaniu NHL-008 – wszystkie zdarzenia niepożądane stopnia 3./4. wywołane leczeniem zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów.

      • Ciężkie niepożądane działania leku w badaniu NHL-008 – wszystkie ciężkie zdarzenia niepożądane wywołane leczeniem zgłoszone u ≥ 1,0% pacjentów.

    • Zdarzenia niepożądane zgłoszone jako ciężkie w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z chłoniakiem grudkowym.

    + Dotyczy wyłącznie ciężkich działań niepożądanych leku.

  • Termin „wysypka” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): wysypka i wysypka plamisto-grudkowa.

    ** Termin „leukopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): leukopenia i zmniejszenie liczby białych krwinek.

    *** Termin „limfopenia” obejmuje następujące terminy preferowane (PT): limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów.

    Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych zgłoszonych po wprowadzeniu produktu do obrotu Dodatkowo, poza działaniami niepożądanymi zgłoszonymi w kluczowych badaniach klinicznych, w poniższej tabeli opisane zostały działania zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu.

    Tabela 5. Działania niepożądane zgłoszone w okresie po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów leczonych lenalidomidem

    Klasyfikacja układów i narządów/Zalecana Terminologia

    Wszystkie działania niepożądane/Częstość występowania

    Działania niepożądane 3.-4. stopnia/Częstość występowania

    Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B	Nieznana Zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca oraz zapalenia wątroby typu B
    Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Rzadko Zespół rozpadu guza
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Nieznana Hemofilia nabyta
    Zaburzenia układu Immunologicznego	Rzadko Reakcja anafilaktyczna^ Nieznana Odrzucenie przeszczepu narządu miąższowego	Rzadko Reakcja anafilaktyczna^
    Zaburzenia endokrynologiczne	Często Nadczynność tarczycy
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często Nadciśnienie płucne	Rzadko Nadciśnienie płucne Nieznana Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych
    Zaburzenie żołądka i jelit		Nieznana Zapalenie trzustki, Perforacja przewodu pokarmowego (obejmuje perforację wyrostka robaczkowego, jelita cienkiego i grubego)^
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, Toksyczne zapalenie wątroby^, Cytolityczne zapalenie wątroby^, Cholestatyczne zapalenie wątroby^, Mieszane cytolityczne/ cholestatyczne zapalenie wątroby^	Nieznana Ostra niewydolność wątroby^, Toksyczne zapalenie wątroby^
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Rzadko Zespół Stevensa-Johnsona^, Toksyczna rozpływna martwica naskórka^ Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, Wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi^

    ^ Patrz punkt 4.8 Opis wybranych działań niepożądanych.

    Opis wybranych działań niepożądanych

    Teratogenność

    Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu. Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym u ludzi, która powoduje ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. U małp lenalidomid wywoływał wady wrodzone, podobne do tych opisanych po talidomidzie (patrz punkty

    1. 4.9 Przedawkowanie

    Brak jest specyficznych doświadczeń w leczeniu przedawkowania lenalidomidu u pacjentów, chociaż w badaniach z różnymi dawkami niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę do 150 mg, natomiast

    w badaniach z pojedynczą dawką niektórzy pacjenci otrzymali dawkę do 400 mg. Działania toksyczne ograniczające dawkę w tych badaniach miały głównie charakter hematologiczny. W przypadku przedawkowania zaleca się leczenie wspomagające.

    1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

    Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki o działaniu immunosupresyjnym, kod ATC: L04AX04. Mechanizm działania

    Lenalidomid wiąże się bezpośrednio do cereblonu, który jest częścią składową kompleksu ligazy E3

    kulina RING ubikwityna, który zawiera białko DDB1 (ang. Deoxyribonucleic Acid Damage-binding Protein 1), kulinę 4 (CUL4) oraz białko regulatorowe kuliny 1 (Roc1). W komórkach hematopoetycznych lenalidomid, wiążąc się z cereblonem, rekrutuje białka substratowe Aiolos i Ikaros, które są czynnikami transkrypcyjnymi w komórkach limfatycznych. Prowadzi to do ich ubikwitynacji i następnie degradacji, co skutkuje bezpośrednią cytotoksycznością i działaniem immunomodulacyjnym.

    W szczególności, lenalidomid hamuje proliferację i indukuje apoptozę niektórych nowotworowych komórek hematopoetycznych (w tym nowotworowych komórek plazmatycznych szpiczaka mnogiego, komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego oraz tych z delecjami w obrębie chromosomu 5), zwiększa odporność zależną od komórek T i komórek typu Natural Killer (NK) oraz zwiększa liczbę komórek NK, T i NKT. W MDS z delecją 5q lenalidomid wybiórczo hamuje aktywność nieprawidłowego klonu, nasilając apoptozę komórek z delecją 5q.

    Skojarzenie lenalidomidu i rytuksymabu zwiększa cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ang. ADCC – antibody-dependent cell cytotoxicity) w przypadku komórek nowotworowych chłoniaka grudkowego.

    Mechanizm działania lenalidomidu obejmuje także inne rodzaje aktywności, takie jak właściwości antyangiogenne i proerytropoetyczne. Lenalidomid hamuje angiogenezę przez hamowanie migracji i adhezji komórek śródbłonka i tworzenia mikronaczyń, zwiększa wytwarzanie hemoglobiny płodowej przez hematopoetyczne komórki macierzyste CD34+ oraz hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych (np. TNF-α i IL-6) przez monocyty.

    Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

    Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu oceniano w sześciu badaniach klinicznych fazy III

    z udziałem pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim, w dwóch badaniach klinicznych fazy III z udziałem pacjentów z nawrotowym, opornym szpiczakiem mnogim, w jednym badaniu klinicznym fazy III i jednym badaniu klinicznym fazy II z udziałem pacjentów w zespołami mielodysplastycznymi oraz w jednym badaniu fazy III i jednym badaniu fazy IIIb z udziałem pacjentów z iNHL, zgodnie z poniższym opisem.

    Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

    • Leczenie podtrzymujące lenalidomidem u pacjentów po ASCT

    Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym oceniano w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy III, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby w dwóch grupach równoległych z kontrolą placebo: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

    CALGB 100104

    Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku od 18 do 70 lat z czynnym MM wymagającym leczenia i bez wcześniejszej progresji po początkowym leczeniu.

    W ciągu 90–100 dni po ASCT pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo. Dawka podtrzymująca wynosiła 10 mg raz na dobę w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli (i w przypadku niewystąpienia toksyczności ograniczającej dawkę, była zwiększana do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach).

    Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

    Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności leczenia w badaniu był czas przeżycia bez progresji (ang. Progression Free Survival, PFS) od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 460 pacjentów: 231 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 229 pacjentów do grupy placebo. Obie grupy były wyrównane pod względem cech demograficznych i charakterystyki choroby.

    Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu

    progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci w grupie placebo mieli możliwość przejścia na leczenie lenalidomidem zanim nastąpiła progresja choroby.

    Wyniki PFS w momencie odślepienia po wcześniej zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 17 grudnia 2009 r. (okres obserwacji 15,5 miesiąca) wykazały

    62-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 33,9 miesiąca

    (95% CI NE, NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 19,0 miesięcy (95% CI 16,2; 25,6) w grupie placebo.

    Korzyści w zakresie PFS obserwowano zarówno w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą, jak i w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej.

    Wyniki badania, dla danych, których zbieranie zakończono 1 lutego 2016, przedstawiono w Tabeli 6.

    Tabela 6. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

    	Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
    Określony przez badacza PFS
    Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
    HR [95% CI]c; wartość pd	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
    PFS2e
    Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
    HR [95% CI]c; wartość pd	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
    Przeżywalność ogółem
    Medianaa OS, miesiące (95% CI)b	111,0 (101,8; NE)	84,2 (71,0; 102,7)
    Wskaźnik 8-letniego przeżycia, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
    HR [95% CI]c; wartość pd	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
    Okres obserwacji
    Medianaf (min., maks.), miesiące: wszyscy pacjenci, którzy przeżyli	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

    CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = przeżywalność ogółem; PFS = przeżycie bez progresji.

    a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

    b 95% przedział ufności dla mediany.

    c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów.

    d Wartość p jest ustalona w oparciu o niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

    e Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2). Lenalidomidu otrzymywanego przez uczestników z grupy placebo, którzy przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby w momencie odślepienia badania, nie uznano za leczenie drugiego rzutu.

    f Mediana okresu obserwacji po ASCT dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli.

    Zakończenie zbierania danych: w dniu 17 grudnia 2009 r. i 1 lutego 2016 r.

    IFM 2005-02

    Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku poniżej 65 lat w momencie rozpoznania, którzy przeszli ASCT i uzyskali jako minimum odpowiedź w postaci stabilnej choroby na etapie normalizacji parametrów hematologicznych. Po 2 cyklach lenalidomidu w leczeniu konsolidacyjnym (25 mg/dobę w dniach 1-21 cyklu 28-dniowego) pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej lenalidomid w leczeniu podtrzymującym lub do grupy placebo (od 10 mg raz na dobę

    w dniach 1-28 powtarzanych 28-dniowych cykli do 15 mg raz na dobę po 3 miesiącach w przypadku niewystąpienia toksyczności). Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

    Pierwszorzędowym punktem końcowym był PFS od randomizacji do daty odnotowania progresji lub zgonu, zależnie co wystąpiło najpierw. Badanie nie zostało zaprojektowane dla przeżywalności ogółem jako punktu końcowego. Zrandomizowano łącznie 614 pacjentów: 307 pacjentów do grupy otrzymującej lenalidomid i 307 pacjentów do grupy placebo.

    Zgodnie z zaleceniami komisji monitorującej dane, badanie zostało odślepione po przekroczeniu progu dla wcześniej zaplanowanej analizy okresowej PFS. Po odślepieniu pacjenci otrzymujący placebo nie przeszli na leczenie lenalidomidem przed progresją choroby. W ramach zapobiegawczego środka bezpieczeństwa przerwano leczenie pacjentów w grupie otrzymującej lenalidomid po zaobserwowaniu utraty równowagi SPM (patrz punkt 4.4).

    Wyniki PFS w momencie odślepienia po wstępnie zaplanowanej analizie okresowej oraz w oparciu o dane zebrane do 7 lipca 2010 r. (okres obserwacji 31,4 miesiąca) wykazały 48-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść lenalidomidu (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Mediana ogólnego PFS wynosiła 40,1 miesiąca (95% CI 35,7; 42,4) w grupie

    przyjmującej lenalidomid oraz 22,8 miesiąca (95% CI 20,7; 27,4) w grupie placebo.

    Korzyści w zakresie PFS były mniejsze w podgrupie pacjentów, u których uzyskano odpowiedź całkowitą niż w podgrupie pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi całkowitej.

    Uaktualniona analiza PFS w oparciu o dane zebrane do 1 lutego 2016 r. (okres obserwacji 96,7

    miesiąca) nadal wykazuje przewagę PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p <0,001). Mediana

    ogólnego PFS wynosiła 44,4 miesiąca (39,6; 52,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 23,8 miesiąca (95% CI 21,2; 27,3) w grupie placebo. W przypadku PFS2 wskaźnik ryzyka wynosił 0,80 (95% CI 0,66; 0,8; p = 0,026) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego PFS2 wynosiła 69,9 miesiąca (95% CI 58,1; 80,0) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 58,4 miesiąca (95% CI 51,1; 65,0) w grupie placebo. Wskaźnik ryzyka zaobserwowany w przypadku OS wynosił 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) dla lenalidomidu w stosunku do placebo. Mediana ogólnego czasu przeżycia wynosiła 105,9 miesiąca (95% CI 88,8; NE) w grupie przyjmującej lenalidomid oraz 88,1 miesiąca (95% CI 80,7; 108,4) w grupie placebo.

    • Lenalidomid w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem u pacjentów, którzy nie

    kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych

    W badaniu SWOG S0777 oceniano dodatkowe włączenie bortezomibu do podstawowego leczenia

    z zastosowaniem lenalidomidu i deksametazonu jako leczenia początkowego, po którym następowało ciągłe stosowanie schematu Rd do momentu progresji choroby u pacjentów z uprzednio nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy albo nie kwalifikują się do przeszczepu, albo kwalifikują się do przeszczepu, lecz nie planują się mu w najbliższym czasie poddać.

    Pacjenci w grupie przyjmującej schemat RVd (lenalidomid, bortezomib i deksametazon) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 14., bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 dożylnie w dniach 1., 4., 8. i 11. oraz deksametazon w dawce 20 mg/dobę doustnie w dniach 1., 2., 4.,

    5., 8., 9., 11. i 12. powtarzanych 21-dniowych cykli, maksymalnie przez osiem 21-dniowych cykli

    (24 tygodnie). Pacjenci w grupie przyjmującej schemat Rd (lenalidomid i deksametazon) otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce

    40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli, maksymalnie przez sześć 28-dniowych cykli (24 tygodnie). Pacjenci w obu grupach otrzymywali ciągłe leczenie

    z zastosowaniem schematu Rd: lenalidomid w dawce 25 mg/dobę doustnie w dniach od 1. do 21. oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę doustnie w dniach 1., 8., 15. i 22. powtarzanych 28-dniowych cykli. Leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby.

    Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji (PFS). Łącznie 523 pacjentów zostało włączonych do badania, z 263 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy RVd oraz 260 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone pomiędzy grupami.

    Wyniki PFS w ocenie IRAC w momencie przeprowadzenia pierwotnej analizy oraz w oparciu o dane zebrane do 5 listopada 2015 r. (okres obserwacji 50,6 miesiąca) wykazały 24-procentowe zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub zgonu na korzyść schematu RVd (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p =0,010). Mediana ogólnego PFS wynosiła 42,5 miesiąca (95% CI 34,0; 54,8) w grupie otrzymującej schemat RVd oraz 29,9 miesiąca (95% CI 25,6; 38,2) w grupie placebo. Korzyść obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepu komórek macierzystych.

    Wyniki tego badania, w oparciu o dane zebrane do 1 grudnia 2016 r. i przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 69,0 miesiąca przedstawia tabela 7. Większą korzyść ze stosowania schematu RVd obserwowano niezależnie od tego, czy dany pacjent kwalifikował się do przeszczepu komórek macierzystych.

    Tabela 7. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

    	Leczenie początkowe
    	RVd (3-tygodniowe cykle  8) (N = 263)	Rd (4-tygodniowe cykle  6) (N = 260)
    PFS w ocenie IRAC (miesiące)
    Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
    HR [95% CI]c; wartość pd	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
    OS (miesiące)
    Medianaa OS, miesiące (95% CI)b	89,1 (76,1; NE)	67,2 (58,4; 90,8)
    HR [95% CI]c; wartość pd	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
    Odpowiedź na leczenie – n (%)
    Odpowiedź ogółem: odpowiedź całkowita, bardzo dobra odpowiedź częściowa lub odpowiedź częściowa	199 (75,7)	170 (65,4)
    Co najmniej bardzo dobra odpowiedź częściowa	153 (58,2)	83 (31,9)
    Okres obserwacji (miesiące)
    Medianae (min., maks.): wszyscy pacjenci	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

    CI = przedział ufności; HR = wskaźnik ryzyka; maks. = maksimum; min. = minimum; NE = niemożliwe do określenia; OS = przeżywalność ogółem; PFS = przeżycie bez progresji.

    a Mediana w oparciu o estymację Kaplana-Meiera.

    b Dwustronny 95% CI dla mediany czasu.

    c W oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa porównujący funkcje ryzyka związane z grupami leczenia (RVd:Rd).

    d Wartość p w oparciu o niestratyfikowany test log-rank.

    e Medianę czasu obserwacji liczono od daty randomizacji. Data zakończenia zbierania danych: 1 grudnia 2016 r.

    Zaktualizowane wyniki dotyczące OS, oparte na danych zebranych do 1 maja 2018 r. (mediana czasu obserwacji 84,2 miesiąca wśród pacjentów, którzy przeżyli) w dalszym ciągu wykazuje przewagę w zakresie OS na korzyść schematu RVd: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Po 7 latach odsetek pacjentów, którzy przeżyli, wynosił 54,7% w grupie otrzymującej schemat RVd i 44,7% w grupie otrzymującej schemat Rd.

    • Lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu komórek macierzystych

    Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym z udziałem 3 grup pacjentów (MM-020) w wieku 65 lat lub więcej lub w przypadku pacjentów w wieku poniżej 65 lat, niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych ze względu na brak zgody na przeszczep komórek macierzystych lub brak możliwości

    przeszczepu w związku z kosztami lub z jakiegokolwiek innego powodu. W badaniu (MM-020) porównano leczenie lenalidomidem i deksametazonem (Rd) podawane przez 2 różne okresy (tj. do progresji choroby [grupa Rd] lub przez osiemnaście 28-dniowych cykli [72 tygodnie, grupa Rd18]) do leczenia melfalanem, prednizonem i talidomidem (MPT) przez okres nie dłuższy niż dwanaście 42- dniowych cykli (72 tygodnie). Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej

    z trzech grup. Pacjentów poddano stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat), stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania) oraz kraj.

    Zgodnie z protokołem, pacjenci w grupach Rd i Rd18 przyjmowali lenalidomid w dawce 25 mg raz na dobę w dniach 1 do 21 28-dniowych cykli. Deksametazon w dawce 40 mg był podawany raz na dobę w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Początkową dawkę i schemat dawkowania dla grup Rd oraz Rd18 dostosowano do wieku oraz wydolności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci wwieku

    >75 lat otrzymywali deksametazon w dawce 20 mg raz na dobę w dniach 1, 8, 15 oraz 22 każdego

    28-dniowego cyklu. Wszyscy pacjenci w czasie badania otrzymali profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe (heparyna małocząsteczkowa, warfaryna, heparyna, aspiryna w małych dawkach). Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 1623 pacjentów zostało włączonych do badania, z 535 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd, 541 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy Rd18 oraz 547 pacjentami przydzielonymi przez randomizację do grupy MPT. Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach. Ogólnie, pacjenci włączeni do badania mieli zaawansowaną chorobę: wśród pacjentów 41% miało szpiczak mnogi stopnia III, 9% miało ciężką niewydolność nerek (klirens kreatyniny< 30 ml/min). Mediana wieku wynosiła 73 lata we wszystkich trzech grupach.

    Wyniki czasu przeżycia bez progresji (ang. PFS – progression free survival), czasu przeżycia bez drugiej progresji (PFS2) oraz przeżywalności ogółem (ang. OS - overall survival) uzyskane na podstawie uaktualnionej analizy badania w oparciu o dane zebrane do 3 marca 2014 r., przy medianie czasu obserwacji w dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, wynoszącej 45,5 miesiąca, przedstawia Tabela 8:

    Tabela 8. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

    	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
    Określony przez badacza PFS - (miesiące)
    Medianaa PFS, miesiące (95% CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
    HR [95% CI]c; wartość pd
    Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
    Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
    Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
    PFS2e (miesiące)
    	Rd (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
    Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
    HR [95% CI]c; wartość pd
    Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
    Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
    Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
    Przeżywalność ogółem (miesiące)
    Medianaa OS, miesiące (95% CI)b	58,9 (56,0; NE)	56,7 (50,1; NE)	48,5 (44,2; 52,0)
    HR [95% CI]c; wartość pd
    Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002

    Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
    Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
    Okres obserwacji (miesiące)
    Medianaf (min, maks): wszyscy pacjenci	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
    Współczynnik odpowiedzi dla szpiczakag n (%)
    Odpowiedź całkowita	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
    Bardzo dobra odpowiedź częściowa	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
    Odpowiedź częściowa	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
    Odpowiedź ogółem: odpowiedź całkowita, bardzo dobra odpowiedź częściowa lub odpowiedź częściowa	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
    Czas utrzymywania się odpowiedzi (miesiące)h
    Medianaa (95% CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

    AMT = leczenie przeciwszpiczakowe; CI = przedział ufności; d = deksametazon w małej dawce; M = melfalan; maks = wartość maksymalna; min = wartość minimalna; NE = niemożliwa do określenia; P = prednizon; R = lenalidomid; Rd = Rd podawane do udokumentowanej progresji choroby; Rd18 = Rd podawane przez ≤ 18 cykli leczenia; SE = błąd standardowy; T = talidomid; vs = versus. a Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

    b 95% przedział ufności dla mediany.

    c W oparciu o model proporcjonalnego ryzyka Coxa, porównujący funkcję ryzyka związanego z daną grupą pacjentów.

    d Wartość p jest ustalona w oparciu od niestratyfikowany test log-rank dla różnic krzywych Kaplana-Meiera dla poszczególnych grup pacjentów.

    e Eksploracyjny punkt końcowy (PFS2).

    f Mediana jest zmienną jednoparametrową nieuwzględniającą cenzorowania.

    g Najlepsza ocena rozstrzygającej odpowiedzi w czasie fazy leczenia w badaniu (dla każdej zdefiniowanej kategorii). Data zakończenia zbierania danych = 24 maja 2013 r.

    h Zakończenie zbierania danych w dniu 24 maja 2013 r.

• Lenalidomid w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem, z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepu

Bezpieczeństwo i skuteczność lenalidomidu zostało ocenione w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym fazy III (MM-015), z udziałem pacjentów w wieku 65 lat lub więcej, ze stężeniem kreatyniny w surowicy < 2,5 mg/dl. W badaniu porównano leczenie lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR) z kontynuacją w postaci leczenia podtrzymującego lenalidomidem lub bez tej kontynuacji, do progresji choroby, z leczeniem melfalanem i prednizonem przez nie więcej niż 9 cykli. Pacjenci zostali przydzieleni przez randomizację (1:1:1) do jednej z trzech grup. Pacjenci zostali poddani stratyfikacji ze względu na wiek (≤75 vs >75 lat) oraz stopień zaawansowania choroby (szpiczak stopnia I i II vs szpiczak stopnia III, zgodnie z międzynarodowym systemem stopniowania).

Badanie to dotyczyło oceny leczenia skojarzonego MPR (melfalan 0,18 mg/kg doustnie w dniach

1. do 4. 28-dniowego cyklu; prednizon 2 mg/kg doustnie w dniach 1. do 4. powtarzanych 28-dniowych cykli; oraz lenalidomid 10 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli) w leczeniu indukującym, do 9 cykli. Pacjenci, którzy ukończyli 9 cykli leczenia, lub którzy nie mogli ukończyć 9 cykli leczenia w związku z nietolerancją, przechodzili na leczenie podtrzymujące lenalidomidem, rozpoczynane dawką 10 mg doustnie w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli, do progresji choroby.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu był czas przeżycia bez progresji. Łącznie 459 pacjentów zostało włączonych do badania, z czego 152 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+R, 153 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPR+p, a 154 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy MPp+p. Parametry

demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były zrównoważone we wszystkich trzech grupach; co istotne, około 50% pacjentów włączonych do badania w każdej z grup miało szpiczaka mnogiego stopnia III oraz klirens kreatyniny < 60 ml/min. Mediana wieku wynosiła 71 lat w grupach MPR+R oraz MPR+p oraz 72 lata w grupie MPp+p.

Wyniki analizy PFS, PFS2 i OS przy odcięciu w kwietniu 2013, przy medianie czasu obserwacji dla wszystkich pacjentów, którzy przeżyli, 62,4 miesiąca, przedstawia Tabela 9:

Tabela 9. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp+p (N = 154)
Określony przez badacza FPS – (miesiące)
Medianaa PFS, miesiące (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; wartość p
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (miesiące) ¤
Medianaa PFS2, miesiące (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; wartość p
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
OS (miesiące)
Medianaa OS, miesiące (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; wartość p
MPR + R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp+p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Okres obserwacji (miesiące)
Mediana (min, maks): wszyscy pacjenci	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Określona przez badacza odpowiedź dla szpiczaka n (%)
Odpowiedź całkowita	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
Odpowiedź częściowa	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Choroba stabilna	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odpowiedź niemożliwa do oceny	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Określony przez badacza czas utrzymywania się odpowiedzi (odpowiedź całkowita + częściowa) – (miesiące)
Medianaa (95% CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

CI = przedział ufności; M = melfalan; OS - przeżywalność ogółem; p = placebo; P = prednizon; R = lenalidomid ª Mediana szacowana metodą Kaplana-Meiera.

¤ PFS2 (eksploracyjny punkt końcowy) został określony dla wszystkich pacjentów (populacja ITT), jako czas od randomizacji do rozpoczęcia leczenia trzeciego rzutu przeciw szpiczakowi, lub do śmierci wszystkich randomizowanych pacjentów.

Wspierające badania dotyczące nowo rozpoznanego szpiczaka mnogiego

Otwarte, randomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy III (ECOG E4A03) zostało przeprowadzone z udziałem 445 pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim; 222 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu, natomiast 223 pacjentów zostało przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej

lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid

w dawce 25 mg/dobę, w dniach 1. do 21. co 28 dni oraz deksametazon w dawce 40 mg/dobę w dniach

1. do 4., 9. do 12. oraz 17. do 20. co 28 dni w czasie pierwszych czterech cykli. Pacjenci przydzieleni przez randomizację do grupy otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu otrzymywali lenalidomid w dawce 25 mg/dobę, w dniach 1. do 21. co 28 dni oraz deksametazon w małej dawce 40 mg/dobę w dniach 1., 8., 15. i 22. co 28 dni. W grupie lenalidomid/małe dawki deksametazonu,

u 20 pacjentów (9,1%) przynajmniej raz doszło do przerwania podawania dawki w porównaniudo

65 pacjentów (29,3%) w grupie lenalidomid/zwykle stosowane dawki deksametazonu.

W analizie post hoc obserwowano niższą śmiertelność w grupie otrzymującej lenalidomid/małe dawki deksametazonu na poziomie 6,8% (15/220), w porównaniu do grupy otrzymującej lenalidomid/normalne dawki deksametazonu 19,3% (43/223), wśród pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim. Mediana czasu obserwacji wynosiła 72,3 tygodnia.

Jednakże przy dłuższej obserwacji, różnica w przeżywalności ogółem na korzyść małych dawek deksametazonu ma tendencję do zmniejszania się.

Szpiczak mnogi u pacjentów, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu zostały ocenione w dwóch wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych (badanie MM-009 i MM-010)

z zastosowaniem leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu do samego deksametazonu u leczonych uprzednio pacjentów ze szpiczakiem mnogim. W grupie 353 pacjentów

w badaniach MM-009 i MM-010 przyjmujących lenalidomid z deksametazonem, 45,6% było w wieku 65 lub więcej lat. W grupie 704 pacjentów ocenianych w badaniach MM-009 i MM-010, 44,6% było w wieku 65 lub więcej lat.

W obu badaniach pacjenci w grupie przyjmującej lenalidomid z deksametazonem (len/dex) zażywali 25 mg lenalidomidu doustnie raz na dobę w dniach od 1. do 21. i identyczną kapsułkę placebo raz na dobę w dniach 22 do 28 każdego 28-dniowego cyklu. Pacjenci w grupie przyjmującej placebo

i deksametazon (placebo/dex) zażywali 1 kapsułkę placebo w dniach od 1. do 28. każdego

28-dniowego cyklu. Pacjenci w obu grupach leczenia zażywali 40 mg deksametazonu doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4., 9. do 12. i 17. do 20. każdego 28-dniowego cyklu w trakcie pierwszych 4 cykli leczenia. Po pierwszych 4 cyklach leczenia dawka deksametazonu została zmniejszona do 40 mg doustnie raz na dobę w dniach 1. do 4. każdego 28-dniowego cyklu. W obu badaniach leczenie kontynuowano do wystąpienia progresji choroby. W obu badaniach dozwolone było dostosowanie dawki na podstawie wyników badań klinicznych i laboratoryjnych.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach był czas do progresji choroby (ang. Time To Progression, TTP). Łącznie w badaniu MM-009 ocenie poddano 353 pacjentów; 177 w grupie len/dex i 176 w grupie placebo/dex, natomiast w badaniu MM-010 łącznie oceniano 351 pacjentów; 176 w grupie len/dex i 175 w grupie placebo/dex.

W obu badaniach wyjściowa charakterystyka demograficzna i chorobowa były podobne w grupach len/dex i placebo/dex. Średni wiek obu populacji pacjentów wynosił 63 lata, stosunek kobiet do mężczyzn był podobny. Stan czynnościowy według skali ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) był porównywalny pomiędzy grupami, podobnie jak liczba i rodzaj uprzednio stosowanych schematów leczenia.

Zaplanowane z góry analizy pośrednie w obu badaniach wykazały istotną statystycznie przewagę skojarzenia len/dex (p < 0,00001) nad samym deksametazonem w zakresie głównego punktu końcowego, TTP (mediana czasu trwania obserwacji - 98,0 tygodni). W obu badaniach istotnie większa była również częstość odpowiedzi całkowitej (ang. Complete Response, CR) i odpowiedzi ogółem w grupie len/dex w porównaniu do grupy placebo/dex. Wyniki tych analiz doprowadziły do

odślepienia badań, aby umożliwić pacjentom w grupie placebo/dex otrzymywanie skojarzenia len/dex.

Przeprowadzono przedłużoną analizę kontrolną dotyczącą skuteczności, przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 130,7 tygodnia. W tabeli 10 podsumowano wyniki analiz kontrolnych dotyczących skuteczności - zbiorczo badania MM-009 i MM-010.

W tej zbiorczej przedłużonej analizie kontrolnej, mediana TTP wyniosła 60,1 tygodnia (95% CI: 43,3; 73,1) u pacjentów leczonych len/dex (N = 353) w porównaniu do 20,1 tygodnia (95% CI: 17,7; 20,3) u pacjentów otrzymujących placebo/dex (N = 351). Mediana czasu przeżycia bez progresji wyniosła 48,1 tygodnia (95% CI: 36,4; 62,1) u pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 20,0 tygodni (95% CI: 16,1; 20,1) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Średni czas trwania leczenia wynosił 44,0 tygodnie (min.: 0,1, maks.: 254,9) dla len/dex i 23,1 tygodnia (min.: 0,3, maks.: 238,1) dla placebo/dex. W obu badaniach istotnie większa pozostaje również częstość odpowiedzi całkowitej (CR), odpowiedzi częściowej (ang. PR - partial response) i odpowiedzi ogółem (CR+PR) w ramieniu len/dex w porównaniu do ramienia placebo/dex. Mediana przeżywalności ogółem w przedłużonej analizie kontrolnej zbiorczej obu badań wynosi 164,3 (95% CI: 145,1; 192,6) tygodnia dla pacjentów leczonych len/dex w porównaniu do 136,4 tygodnia (95% CI: 113,1; 161,7) u pacjentów otrzymujących placebo/dex. Pomimo że 170 z 351 pacjentów randomizowanych do grupy placebo/dex otrzymywało lenalidomid po wystąpieniu progresji lub po odślepieniu badań, zbiorcza analiza przeżywalności ogółem wykazała istotnie statystycznie większą przeżywalność w grupie len/dex

w porównaniu do grupy placebo/dex (HR = 0,833; 95% CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabela 10. Podsumowanie wyników przedłużonych analiz kontrolnych dotyczących skuteczności do chwili zakończenia zbierania danych (ang. cut-off date) — zbiorczo badania MM-009 i MM- 010 (zakończenie zbierania danych odpowiednio 23 lipca 2008 r. i 2 marca 2008 r.)

Punkt końcowy	len/dex (N = 353)	placebo/dex (N = 351)
Czas do zdarzenia			HR [95% CI], wartość pa
Czas do progresji Mediana	60,1 [44,3;	20,1 [17,7;	0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001
[95% CI], tygodnie	73,1]	20,3]
Czas przeżycia bez progresji Mediana [95% CI], tygodnie	48,1 [36,4; 62,1]	20,0 [16,1; 20,1]	0,393 [0,326; 0,473] p < 0,001
Przeżywalność ogółem	164,3 [145,1;	136,4 [113,1;	0,833 [0,687; 1,009]
Mediana [95% CI], tygodnie	192,6]	161,7]	p = 0,045
Wskaźnik przeżycia
1-rocznego ogółem	82%	75%
Współczynnik odpowiedzi			Iloraz szans [95% CI], wartość pb
Odpowiedź ogółem [n, %]	212 (60,1)	75 (21,4)	5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001
Odpowiedź całkowita [n, %]	58 (16,4)	11 (3,1)	6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a Dwustronny test log-rank porównujący krzywe przeżycia pomiędzy leczonymi grupami.

b Dwustronny test chi-kwadrat z korektą na ciągłość.

Zespoły mielodysplastyczne

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lenalidomidu oceniono u pacjentów z anemią zależną od przetoczeń, której występowanie jest powiązane z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, z delecją 5q wraz z innymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi lub bez nich, w dwóch głównych badaniach: wieloośrodkowym, randomizowanym, trójramiennym badaniu fazy III z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, porównującym dwie dawki lenalidomidu podawanego doustnie (10 mg i 5 mg) z placebo (MDS-004), oraz wieloośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu fazy II dotyczącym lenalidomidu (10 mg) (MDS-003).

Przedstawione poniżej wyniki dotyczą zgodnej z zamiarem leczenia (ang. Intent-To-Treat, ITT) populacji pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniach MDS-003 oraz MDS-004. Grupa pacjentów z izolowaną delecją 5q została również przedstawiona osobno.

W badaniu MDS-004, w którym 205 pacjentów równo podzielonych za pomocą randomizacji na grupy przyjmujące lenalidomid w dawce 10 mg lub 5 mg lub placebo, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na porównaniu odsetka przypadków niezależnych od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg i 5 mg, w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (faza podwójnie zaślepiona od 16 do 52 tygodni oraz otwarta do 156 tygodni). U pacjentów, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, leczenie zostało przerwane. Pacjenci, u których wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych mogli kontynuować leczenie do momentu nawrotu objawów ze strony komórek erytroidalnych, nawrotu choroby lub wystąpienia toksyczności na nieakceptowalnym poziomie. U pacjentów, którzy początkowo otrzymywali placebo lub lenalidomid w dawce 5 mg, u których nie wystąpiła przynajmniej minimalna odpowiedź ze strony komórek erytroidalnych w ciągu 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia, możliwa była zmiana leczenia

z placebo na lenalidomid w dawce 5 mg lub kontynuacja leczenia lenalidomidem w wyższych dawkach (z 5 mg na 10 mg).

W badaniu MDS-003, w którym 148 pacjentów otrzymywało lenalidomid w dawce 10 mg, pierwszorzędowa analiza skuteczności opierała się na ocenie skuteczności leczenia lenalidomidem w zakresie poprawy funkcjonowania układu hematopoetycznego u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym o niskim lub pośrednim-1 ryzyku.

Tabela 11. Podsumowanie wyników dotyczących skuteczności – badania MDS-004 (faza podwójnie zaślepiona) oraz MDS-003, populacja ITT

Punkt końcowy	MDS-004 N = 205			MDS-003 N = 148
	10 mg† N = 69	5 mg†† N = 69	Placebo* N = 67	10 mg N = 148
Niezależność od przetoczeń (≥ 182 dni) #	38 (55,1%)	24 (34,8%)	4 (6,0%)	86 (58,1%)
Niezależność od przetoczeń (≥ 56 dni) #	42 (60,9%)	33 (47,8%)	5 (7,5%)	97 (65,5%)
Mediana czasu do niezależności od przetoczeń (tygodnie)	4,6	4,1	0,3	4,1
Mediana trwania niezależności od przetoczeń (tygodnie)	NR∞	NR	NR	114,4
Mediana zwiększenia się stężenia Hgb, g/dl	6,4	5,3	2,6	5,6

† Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg przez 21 dni 28-dniowych cykli.

†† Pacjenci leczeni lenalidomidem w dawce 5 mg przez 28 dni 28-dniowych cykli.

• Większość pacjentów przyjmujących placebo przerwała leczenie w podwójnie zaślepionej fazie badania z powodu braku skuteczności leczenia po 16 tygodniach, przed wejściem do fazy otwartej.

# Związane ze zwiększeniem się stężenia Hgb ≥ 1 g/dl.

∞ Nie osiągnięto (tj. mediana nie została osiągnięta).

W badaniu MDS-004, znacząco większy odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy niezależności od przetoczeń (>182 dni) przy podawaniu lenalidomidu w dawce 10 mg, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (55,1% vs. 6,0%). Spośród 47 pacjentów z nieprawidłowością genetyczną w postaci izolowanej delecji 5q, którzy byli leczeni lenalidomidem w dawce 10 mg, 27 pacjentów (57,4%) uzyskało niezależność od przetoczeń w zakresie liczby czerwonych krwinek.

Mediana czasu do niezależności od przetoczeń w grupie przyjmującej lenalidomid w dawce 10 mg

wynosiła 4,6 tygodnia. Mediana trwania niezależności od przetoczeń nie została osiągnięta w żadnej z leczonych grup, ale powinna być większa niż 2 lata w przypadku pacjentów leczonych lenalidomidem. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny (Hgb) od punktu początkowego

w grupie leczonej lenalidomidem w dawce 10 mg wynosiła 6,4 g/dl.

Do dodatkowych punktów końcowych w badaniu zaliczano odpowiedź cytogenetyczną (w grupie przyjmującej produkt w dawce 10 mg obserwowano znaczną lub niewielką odpowiedź cytogenetyczną odpowiednio u 30,0% i 24,0% pacjentów), ocenę zależnej od zdrowia jakości życia oraz progresję do ostrej białaczki szpikowej. Wyniki odpowiedzi cytogenetycznej i oceny zależnej od zdrowia jakości życia były spójne z wynikami uzyskanymi w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego

i wykazywały wyższość leczenia lenalidomidem od podawania placebo.

W badaniu MDS-003 duży odsetek pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi przyjmujących lenalidomid w dawce 10 mg (58,1%) osiągnął niezależność od przetoczeń (>182 dni). Mediana czasu do niezależności od przetoczeń wyniosła 4,1 tygodnia. Mediana czasu trwania niezależności od przetoczeń wyniosła 114,4 tygodnia. Mediana zwiększenia się stężenia hemoglobiny wynosiła 5,6 g/dl. Znaczna lub niewielka odpowiedź cytogenetyczna była obserwowana odpowiednio u 40,9% i 30,7% pacjentów.

Duża część pacjentów włączonych do badania MDS-003 (72,9%) oraz MDS-004 (52,7%) otrzymała wcześniej leki stymulujące erytropoezę.

Chłoniak grudkowy

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

Skuteczność i bezpieczeństwo lenalidomidu w skojarzeniu z rytuksymabem w porównaniu

z rytuksymabem w skojarzeniu z placebo oceniano u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie iNHL, w tym FL w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu fazy III z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ogółem 358 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie MZL bądź FL stopnia 1, 2 lub 3a (z fenotypem CD20+ potwierdzonym za pomocą cytometrii przepływowej lub badania histochemicznego) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa, poddano randomizacji w stosunku 1:1. Pacjenci otrzymali uprzednio co najmniej jedną ogólnoustrojową chemioterapię, immunoterapię lub chemoimmunoterapię.

Lenalidomid podawano doustnie w dawce 20 mg raz na dobę przez pierwszych 21 dni powtarzanych 28-dniowych cykli, przez 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu każdego 28-dniowego cyklu od cyklu 2. do 5. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na powierzchni ciała pacjenta (ang. Body Surface Area, BSA) i wykorzystywano w nich rzeczywistą masę ciała pacjenta.

Parametry demograficzne oraz charakterystyka początkowa stanu zdrowia były podobne w obu

grupach leczenia.

Celem pierwszorzędowym badania było porównanie skuteczności lenalidomidu w skojarzeniu

z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie FL stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL. Skuteczność ustalano na podstawie PFS jako pierwszorzędowego punktu końcowego. Ocen dokonywał niezależny komitet oceny (ang. Independent Review Committee, IRC) z zastosowaniem kryteriów Międzynarodowej Grupy Roboczej

(ang. International Working Group, IWG) z 2007 r., lecz bez oceny wyników pozytonowej tomografii emisyjnej (ang. Positron Emission Tomography, PET).

Celami drugorzędowymi badania były porównanie bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu

w skojarzeniu z rytuksymabem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo. Do dodatkowych celów drugorzędowych należały porównanie skuteczności rytuksymabu w skojarzeniu z lenalidomidem oraz rytuksymabu w skojarzeniu z placebo z zastosowaniem następujących dodatkowych parametrów skuteczności:

Odsetek odpowiedzi ogółem (ang. Overall Response Rate, ORR), odsetek CR i czas trwania odpowiedzi (ang. Duration of Response, DoR) według kryteriów IWG z 2007 r. bez oceny PET i OS.

Zgodnie z wynikami uzyskanymi w populacji ogólnej, w tym u pacjentów z FL i MZL, przy medianie czasu obserwacji równej 28,3 miesiąca w badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy

w postaci PFS, przy czym wskaźnik ryzyka (ang. Hazard Ratio, HR) (95-proc. przedział ufności [ang. Confidence Interval, CI]) wynosił 0,45 (0,33; 0,61); wartość p < 0,0001. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji z chłoniakiem grudkowym przedstawiono w tabeli 12.

Tabela 12. Podsumowanie danych dotyczących skuteczności u pacjentów z chłoniakiem grudkowym – badanie CC-5013-NHL-007

	FL (N = 295)
	Lenalidomid i rytuksymab (N = 147)	Placebo i rytuksymab (N = 148)
Czas przeżycia bez progresji (PFS) (zasady cenzurowania danych wg EMA)
Mediana PFSa (95% CI) (miesiące)	39,4	13,8
	(25,1; NE)	(11,2; 16,0)
HR [95% CI]	0,40 (0,29; 0,55)b
wartość p	< 0,0001c
Obiektywna odpowiedźd (CR + PR), n (%)
(IRC, IWGRC z 2007 r.)	118 (80,3)	82 (55,4)
95% CIf	(72,9; 86,4)	(47,0; 63,6)
Odpowiedź całkowitad, n (%)
(IRC, IWGRC z 2007 r.)	51 (34,7)	29 (19,6)
95% CIf	(27,0; 43,0)	(13,5; 26,9)
Czas trwania odpowiedzid (mediana)	36,6	15,5
(miesiące)	(24,9, NE)	(11,2; 25,0)
95% CIa
Przeżywalność ogółemd,e (OS)
Odsetek OS po 2 latach	139 (94,8)	127 (85,8)
%	(89,5; 97,5)	(78,5; 90,7)
HR [95% CI]	0,45 (0,22; 0,92)b
Okres obserwacji
Mediana czasu trwania obserwacji (min., maks.)	29,2	27,9
(miesiące)	(0,5; 50,9)	(0,6; 50,9)

a Mediana oszacowana z zastosowaniem analizy Kaplana-Meiera.

b Wartości wskaźnika ryzyka i przedziału ufności oszacowano w oparciu o niestratyfikowany model proporcjonalnego ryzyka Coxa.

c Wartość p w oparciu o test log-rank.

d W przypadku drugorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych nie badano poziomu istotności (α).

e W okresie obserwacji o medianie czasu trwania 28,6 miesiąca zaobserwowano 11 zgonów w grupie R2 i 24

zgony w grupie kontrolnej.

f Dokładny przedział ufności dla rozkładu dwumianowego.

Chłoniak grudkowy u pacjentów opornych na rytuksymab

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

Do początkowego okresu leczenia obejmującego 12 cykli skojarzenia lenalidomidu i rytuksymabu włączono ogółem 232 pacjentów w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie FL (stopnia 1, 2 lub 3a bądź MZL) według oceny badacza lub miejscowego histopatologa. Pacjentów, u których osiągnięto CR/CRu, PR lub SD na koniec okresu leczenia indukcyjnego, poddano

randomizacji i włączono do okresu leczenia podtrzymującego. Wszyscy pacjenci włączeni do badania musieli być wcześniej leczeni z zastosowaniem co najmniej jednej ogólnoustrojowej opcji leczenia przeciwszpiczakowego. W odróżnieniu od badania NHL-007 do badania NHL-008 włączano pacjentów opornych na leczenie rytuksymabem (brak odpowiedzi lub nawrót w ciągu 6 miesięcy leczenia rytuksymabem) lub podwójnie opornych na leczenie rytuksymabem i chemioterapią.

W okresie leczenia indukcyjnego lenalidomid w dawce 20 mg podawano w dniach 1. do 21. powtarzanych 28-dniowych cykli przez maksymalnie 12 cykli lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, wycofania zgody bądź progresji choroby. Dawka rytuksymabu wynosiła 375 mg/m2 co tydzień w 1. cyklu (dni 1., 8., 15. i 22.) oraz w 1. dniu co drugiego 28-dniowego cyklu (cykle 3., 5., 7.,

9. i 11.), przez maksymalnie 12 cykli leczenia. Wszystkie obliczenia dawek rytuksymabu opierały się na powierzchni ciała (BSA) oraz rzeczywistej masie ciała pacjenta.

Przedstawione dane pochodzą z analizy okresowej dotyczącej okresu leczenia indukcyjnego bez grupy kontrolnej. Skuteczność ustalono w oparciu o ORR według najlepszej odpowiedzi w ramach pierwszorzędowego punktu końcowego z zastosowaniem zmodyfikowanych Kryteriów Oceny Odpowiedzi Międzynarodowej Grupy Roboczej (ang. International Working Group Response Criteria, IWGRC) z 1999 r. Celem drugorzędowym była ocena innych parametrów skuteczności, takich jak DoR.

Tabela 13. Podsumowanie ogólnych danych dotyczących skuteczności (okres leczenia indukcyjnego) – badanie CC-5013-NHL-008

	Wszyscy pacjenci			Pacjenci z FL
	Ogółem N = 187a	Oporni na leczenie rytuksymabem: Tak N = 77	Oporni na leczenie rytuksymabem: Nie N = 110	Ogółem N = 148	Oporni na leczenie rytuksymabem: Tak N = 60	Oporni na leczenie rytuksymabem: Nie N = 88
ORR, n (%) (CR + CRu + PR)	127 (67,9)	45 (58,4)	82 (75,2)	104 (70,3)	35 (58,3)	69 (79,3)
CRR, n (%) (CR + Cru)	79 (42,2)	27 (35,1)	52 (47,7)	62 (41,9)	20 (33,3)	42 (48,3)
Liczba osób wykazujących odpowiedź	N = 127	N = 45	N = 82	N = 104	N = 35	N = 69
Odsetek pacjentów z DoRb ≥ 6 miesięcy (95% CI)c	93,0 (85,1; 96,8)	90,4 (73,0; 96,8)	94,5 (83,9; 98,2)	94,3 (85,5; 97,9)	96,0 (74,8; 99,4)	93,5 (81,0; 97,9)

Odsetek pacjentów z DoRb ≥ 12 miesięcy (95% CI)c

79,1 (67,4; 87,0)

73,3 (51,2; 86,6)

82,4 (67,5; 90,9)

79,5 (65,5; 88,3)

73,9 (43,0; 89,8)

81,7 (64,8; 91,0)

CI = przedział ufności; DOR = czas trwania odpowiedzi; FL = chłoniak grudkowy.

a Populacją ocenianą w analizie pierwszorzędowego punktu końcowego jest populacja kwalifikująca się do oceny leczenia indukcyjnego (ang. Induction Efficacy Evaluable, IEE).

b Czas trwania odpowiedzi definiuje się jako czas (w miesiącach) od początkowej odpowiedzi na leczenie (co najmniej PR) do udokumentowanej progresji choroby lub zgonu, zależnie od tego, które z tych zdarzeń nastąpi wcześniej.

c Statystyki obliczone metodą Kaplana-Meiera. 95% CI oparto na wzorze Greenwooda.

Uwagi: Analizę wykonano tylko w odniesieniu do pacjentów, u których osiągnięto PR lub lepszą odpowiedź po dacie podania pierwszej dawki leczenia indukcyjnego i przed zastosowaniem jakiegokolwiek leczenia w okresie leczenia podtrzymującego lub dowolnego leczenia przeciwszpiczakowego w okresie leczenia indukcyjnego.

Wartość procentowa jest oparta na całkowitej liczbie osób wykazujących odpowiedź.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków (EMA) przyznała właściwe dla produktu referencyjnego zwolnienie z obowiązku dołączania wyników mające zastosowanie do wszystkich podgrup populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

1. Właściwości farmakokinetyczne

Lenalidomid ma asymetryczny atom węgla i dlatego też może występować w czynnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Lenalidomid jest produkowany jako mieszanina racemiczna. Lenalidomid zwykle rozpuszcza się lepiej w rozpuszczalnikach organicznych, ale wykazuje największą rozpuszczalność w 0,1 N roztworze HCl.

Wchłanianie

Lenalidomid ulegał szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, przy czym maksymalne stężenie w osoczu występowało po 0,5 do 2 godzin od podania. U pacjentów, jak również u zdrowych ochotników, stężenie maksymalne (Cmax) i pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do rosnącej dawki. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje znaczącej kumulacji produktu leczniczego. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą w przybliżeniu odpowiednio 56% i 44%.

U zdrowych ochotników równoczesne spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i posiłków wysokokalorycznych obniża wchłanianie leku, co powoduje około 20% obniżenie pola powierzchni pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz 50% obniżenie wartości Cmax osoczu. Jednakże w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, w których oszacowano skuteczność oraz bezpieczeństwo lenalidomidu, produkt leczniczy podawany był bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. W związku z tym, lenalidomid może być podawany z jedzeniem lub bez jedzenia. Badanie populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazało, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i z zespołami mielodysplastycznymi.

Dystrybucja

Stopień wiązania (14C)-lenalidomidu in vitro z białkami osocza był mały i wynosił średnio 23%

u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.

Lenalidomid obecny jest w spermie ludzkiej (< 0,01% dawki) po podaniu 25 mg/dobę i jest niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny po 3 dniach od zakończenia podawania mu substancji (patrz punkt 4.4).

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dane te wskazują, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji produktów leczniczych u ludzi. Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1. W związku z tym,

wystąpienie jakichkolwiek klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym podawaniu lenalidomidu oraz substratów tych enzymów jest mało prawdopodobne.

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest substratem dla białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej (ang. Multidrug Resistance Protein, MPR), transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3 (ang. Organic Anion Transporters, OAT), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1, OAT1B1), transporterów kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporters, OCT) OCT1 oraz OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 (ang. Multidrug And Toxin Extrusion Protein, MATE) oraz transporterów kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporters NoveL, OCTN) OCTN1 i OCTN2.

Wyniki badań in vivo wskazują, że lenalidomid nie ma działania hamującego na pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.

Większość lenalidomidu wydalana jest z moczem. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym wynosił 90%, natomiast 4% lenalidomidu wydalane było w kale.

Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim zakresie, jako że 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid stanowią

odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej i w związku z tym, przynajmniej częściowo, jest on wydalany aktywnie.

U zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę, okres półtrwania w osoczu wynosi około 3 godzin i mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi.

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań klinicznych mających na celu ustalenie farmakokinetyki lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby w wieku od 39 do 85 lat. Badania te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku (ekspozycja na lek w osoczu). Ze względu na większe prawdopodobieństwo występowania zmniejszenia czynności nerek u pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas doboru dawki i wskazane byłoby kontrolowanie czynności nerek.

Niewydolność nerek

Badania dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu przeprowadzono na grupie osób z niewydolnością nerek związaną ze schorzeniami innymi niż nowotwory. W badaniu wykorzystane zostały dwie metody oceny czynności nerek: klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta. Uzyskane wyniki wskazują, że wraz z pogorszeniem czynności nerek (< 50 ml/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie się całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia AUC. AUC było większe około 2,5-, 4- lub

5-krotnie odpowiednio u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i z chorobą nerek w fazie końcowej, w porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania lenalidomidu wydłuża się z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny > 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek < 50 ml/min. Jednakże

zaburzenia czynności nerek nie zmienia wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax była podobna u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Około 30% produktu leczniczego zostało usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy. Zalecane dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zostało opisane w punkcie 4.2

Niewydolność wątroby

Do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N = 16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu (ekspozycję na lek w osoczu). Nie są dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki wykazały, że masa ciała (33 - 135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi i zespoły mielodysplastyczne) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.

2. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie nad rozwojem zarodkowo-płodowym przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki badania wskazują, że lenalidomid powodował zewnętrzne wady wrodzone włącznie z atrezją odbytu oraz wady wrodzone kończyn górnych i dolnych (kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, o braku rotacji z (lub) bez części kończyny, oligo- i (lub) polidaktylia) u potomstwa samic małp, którym substancję czynną podawano w trakcie ciąży.

U pojedynczych płodów obserwowano również różnorodny wpływ na trzewia (odbarwienie, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy, wadliwie rozwinięta przepona).

Stosowanie lenalidomidu może powodować wystąpienie ostrej toksyczności, minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły > 2 000 mg/kg/dobę u gryzoni. Wielokrotne podawanie doustne dawek 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez maksymalnie 26 tygodni spowodowało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych w przypadku wszystkich 3 dawek, bardziej zaznaczone u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około

25-razy większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności (znaczna utrata masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek, krwotok wielonarządowy, zapalenie przewodu pokarmowego, atrofia układu chłonnego i szpiku kostnego). Wielokrotne podawanie doustne dawek 1 i 2 mg/kg/dobę u małp przez maksymalnie 1 rok spowodowało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych przy dawce 1 mg/kg/dobę, odpowiadającej

w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównania wartości AUC.

Badania mutagenności prowadzone in vitro (mutacje bakterii, limfocyty ludzkie, komórki chłoniaka myszy, transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego) oraz in vivo (mikrojąderka komórkowe szczura) ujawniły brak działania mutagennego leku na poziomie genowym i chromosomalnym. Nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu.

Badania toksyczności w okresie rozwojowym zostały wcześniej przeprowadzone u królików. W tych badaniach królikom podano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Brak płata środkowego płuc obserwowano przy dawce 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki,

a przemieszczenie nerek obserwowano przy dawce 20 mg/kg/dobę. Chociaż efekty te występowały

przy dawkach toksycznych dla matek, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich

i szkieletu płodów.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Zawartość kapsułki Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian

Otoczka kapsułki Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Tylko 2,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg: indygotyna (E 132)

Tylko 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 20 mg: żelaza tlenek żółty (E 172)

Atrament nadruku Szelak

Glikol propylenowy

Żelaza tlenek czarny (E 172) Potasu wodorotlenek

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium

Wielkość opakowań: 7, 14, 21, 28 lub 42 kapsułki twarde.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Kapsułek nie wolno otwierać ani łamać. W razie kontaktu proszku zawierającego lenalidomid ze skórą, należy natychmiast dokładnie ją umyć wodą z mydłem. W razie kontaktu lenalidomidu z błonami śluzowymi, należy je dokładnie przepłukać wodą.

Osoby należące do fachowego personelu medycznego i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką.

Rękawiczki należy następnie ostrożnie zdjąć, aby uniknąć narażenia skóry, umieścić w zamykanej polietylenowej torebce plastikowej i usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Następnie należy dokładnie umyć ręce mydłem i wodą. Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki (patrz punkt 4.4).

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy zwrócić do apteki, w celu ich bezpiecznego usunięcia, zgodnie z lokalnymi przepisami.

2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlandia

3. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Linorion 2,5 mg kapsułki twarde: 26560

Linorion 5 mg kapsułki twarde: 26561

Linorion 7,5 mg kapsułki twarde: 26562

Linorion 10 mg kapsułki twarde: 26563

Linorion 15 mg kapsułki twarde: 26564

Linorion 20 mg kapsułki twarde: 26565

Linorion 25 mg kapsułki twarde: 26566

4. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.08.2021

5. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23.09.2021