CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bendamustine Eugia, 2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 fiolka zawiera 25 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnej). 1 fiolka zawiera 100 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnej).

1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg bendamustyny chlorowodorku (w postaci jednowodnej), jeśli zastosowano się do wskazówek dotyczących rekonstytucji, opisanych w punkcie 6.6.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub białawy liofilizowana bryłka lub proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Leczenie pierwszego rzutu przewlekłej białaczki limfocytowej (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) u pacjentów, u których skojarzona chemioterapia zawierająca fludarabinę nie jest odpowiednia.

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu, w monoterapii u pacjentów z progresją w trakcie lub przed upływem 6 miesięcy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab.

Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) - leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u pacjentów powyżej 65. roku życia, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność klinicznej neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Przewlekła białaczka limfocytowa (monoterapia)

Bendamustyny chlorowodorek w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu; co 4 tygodnie, do 6 razy.

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu oporne na rytuksymab (monoterapia) Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu; co 3 tygodnie, co najmniej 6 razy.

Szpiczak mnogi

Bendamustyny chlorowodorek w dawce 120-150 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. cyklu, prednizon w dawce 60 mg/m2 pc., dożylnie lub doustnie w dniach od 1. do 4., co 4 tygodnie, co najmniej 3 razy.

Zaburzenia czynności wątroby

Na podstawie danych farmakokinetycznych, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy

< 1,2 mg/dl). Zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2 - 3,0 mg/dl).

Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl) (patrz punkt 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczna zmiana dawkowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/minutę. Doświadczenie dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność bendamustyny chlorowodorku u dzieci nie zostały jeszcze ustalone. Obecnie dostępne dane nie wystarczają do wydania zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Sposób podawania

Lek należy podawać we wlewie dożylnym przez 30-60 minut (patrz punkt 6.6).

Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków do chemioterapii nowotworów.

Osłabienie czynności szpiku wiąże się ze zwiększoną toksycznością hematologiczną powodowaną przez chemioterapię. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszyła się odpowiednio < 3 000/μl lub < 75 000/μl (patrz punkt 4.3).

Leczenie należy przerwać lub odroczyć, jeżeli liczba leukocytów i (lub) płytek krwi zmniejszy się odpowiednio < 3 000/μl lub < 75 000/μl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się > 4 000/μl, a liczba płytek krwi > 100 000/μl.

Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi (Nadir) obserwuje się po 14-20 dniach, regeneracja następuje po 3-5 tygodniach. Zaleca się dokładne kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku (patrz punkt 4.4).

W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. Common Toxicity Criteria) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności 3. stopnia wg CTC, zaleca się zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności 4. stopnia wg CTC, zaleca się przerwanie leczenia.

Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania u pacjenta, indywidualnie obliczoną, zredukowaną dawkę

należy zastosować zarówno w 1. i 2. dniu odpowiedniego cyklu leczenia.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

• Okres karmienia piersią

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 3,0 mg/dl)

• Żółtaczka

• Ciężkie zaburzenia czynności szpiku i głębokie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów < 3 000/μl lub liczby płytek krwi < 75 000/μl)

• Poważny zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia

• Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią

• Szczepienie przeciw żółtej febrze

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

U pacjentów leczonych bendamustyny chlorowodorkiem może dojść do zahamowania czynności szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego wywołanego leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów, płytek krwi, neutrofili i stężenie hemoglobiny. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio > 4 000/μl lub > 100 000/μl.

Zakażenia

U pacjentów przyjmujących chlorowodorek bendamustyny występowały ciężkie i kończące się zgonem zakażenia, w tym bakteryjne (posocznica, zapalenie płuc), a także zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (ang. pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP), zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (ang. varicella zoster virus, VZV) oraz zakażenie wirusem cytomegalii (ang. Cytomegalovirus, CMV). Po zastosowaniu bendamustyny, głównie w skojarzeniu z rytuksymabem lub obinutuzumabem, donoszono o przypadkach postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), w tym zakończonych zgonem. Leczenie bendamustyny chlorowodorkiem może powodować przedłużającą się limfopenię (< 600/μl) oraz zmniejszenie (< 200/μl) liczby limfocytów T CD4+ (limfocyty Th) przez co najmniej 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Limfopenia i zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ są bardziej widoczne, gdy bendamustyny chlorowodorek jest podawany z rytuksymabem.

Pacjenci z limfopenią i (lub) zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+, po leczeniu bendamustyny chlorowodorkiem, są bardziej podatni na zakażenia (oportunistyczne). Jeśli u pacjenta występuje mała liczba komórek T CD4+ (< 200/μl), należy rozważyć zapobieganie zapaleniu płuc wywołanemu Pneumocystis jirovecii (PJP). Dlatego podczas leczenia bendamustyną należy obserwować, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe lub podmiotowe objawy ze strony układu oddechowego. Należy pouczyć pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów zakażenia, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego.

Jeśli wystąpią objawy zakażeń (oportunistycznych), należy rozważyć przerwanie podawania bendamustyny chlorowodorku.

Rozpoznanie PML należy uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów z nowymi lub pogarszającymi się podmiotowymi lub przedmiotowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub behawioralnymi. W przypadku podejrzewania PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i wstrzymać leczenie do momentu upewnienia się, że PML nie występuje.

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B (WZW typu B)

Po wdrożeniu leczenia bendamustyny chlorowodorkiem u pacjentów, będących nosicielami wirusa przewlekłego zapalenia wątroby typu B, następowała reaktywacja tego zakażenia, co w niektórych

przypadkach powodowało ostrą niewydolność wątroby lub zgon. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy zbadać, czy u pacjenta nie występuje zakażenie HBV. Jeśli przed rozpoczęciem lub w trakcie leczenia bendamustyną wykryto u pacjenta zakażenie HBV (w tym czynną postać choroby), należy skonsultować się z hepatologiem i specjalistą w leczeniu zakażenia WZW typu B. Nosicieli HBV, u których konieczne jest leczenie bendamustyny chlorowodorkiem, należy przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu uważnie obserwować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów czynnego zakażenia WZW typu B (patrz punkt 4.8).

Reakcje skórne

Zgłoszono wystąpienie szeregu reakcji skórnych, takich jak: wysypka, ciężkie reakcje skórne oraz wysypki pęcherzowe. U pacjentów przyjmujących bendamustyny chlorowodorek notowano przypadki wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome, SJS), toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis, TEN) oraz rekcji polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), niekiedy kończącej się zgonem. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych działaniach niepożądanych przez lekarza prowadzącego. Powinni także zostać poinformowani o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów.

Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których bendamustyny chlorowodorek podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, u których bendamustyny chlorowodorek podawany był w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, dlatego dokładny związek nie został określony. Jeśli wystąpią reakcje skórne, mogą rozwijać i nasilać się w trakcie leczenia. Jeśli reakcje skórne będą się nasilać, leczenie produktem leczniczym Bendamustine Eugia należy odroczyć lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem bendamustyny chlorowodorku leczenie należy przerwać.

Nieczerniakowy rak skóry

W badaniach klinicznych obserwowano zwiększone ryzyko nieczerniakowych raków skóry (rak podstawnokomórkowy i rak kolczystokomórkowy) u pacjentów, u których stosowano leczenie obejmujące bendamustynę. U każdego pacjenta, zwłaszcza z czynnikami ryzyka raka skóry, zaleca się okresowe badanie skóry.

Zaburzenia pracy serca

W trakcie leczenia bendamustyny chlorowodorkiem należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi u pacjentów z zaburzeniami pracy serca oraz stosować suplementację potasu, gdy stężenie obniży się < 3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG.

Zgłaszano śmiertelne przypadki zawału serca i niewydolności serca podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy uważnie monitorować.

Nudności, wymioty

Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów.

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych z zastosowaniem bendamustyny chlorowodorku obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome, TLS). Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki bendamustyny chlorowodorku i, bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego, ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i zgon pacjenta. Środki zapobiegawcze, takie jak odpowiednie nawodnienie oraz wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego; przed rozpoczęciem leczenia można także rozważyć podanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol i razburykaza). Podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu odnotowano kilka przypadków zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka.

Reakcje anafilaktyczne

Reakcje anafilaktyczne w trakcie wlewu bendamustyny chlorowodorku obserwowane były często w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z podaniem leku. U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych lub glikokortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich reakcji anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia.

U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne trzeciego stopnia lub cięższe, zazwyczaj leczenie nie było kontynuowane.

Antykoncepcja

Bendamustyny chlorowodorek jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym.

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia bendamustyny chlorowodorkiem powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności.

Wynaczynienie

Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania produktu, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji wycofać igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zabiegi lecznicze, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji.

Podczas podawania produktu leczniczego Bendamustine Eugia w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania tego produktu i (lub) równocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność produktu leczniczego Bendamustine Eugia.

Jednoczesne stosowanie bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego.

Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do zgonu. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest zaburzona w związku z chorobą podstawową.

Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2). Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.

Dzieci i młodzież

Badania dotyczące interakcji z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania bendamustyny u kobiet w okresie ciąży. W

badaniach nieklinicznych, bendamustyny chlorowodorek powodował obumieranie zarodków i płodów oraz wykazywał działanie teratogenne i genotoksyczne (patrz punkt 5.3).

Bendamustyna nie powinna być stosowana u kobiet w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie bendamustyną jest bezwzględnie konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna zostać poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod uważną opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bendamustyna przenika do mleka, dlatego bendamustyna jest przeciwwskazana w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Podczas leczenia bendamustyną należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed jak i w trakcie leczenia bendamustyną.

Mężczyźni leczeni bendamustyną powinni unikać aktywności rozrodczej w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez produkt leczniczy Bendamustine Eugia nieodwracalnej bezpłodności.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bendamustyna wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia bendamustyną odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność (patrz punkt 4.8). Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania czynności takich jak prowadzenie samochodu czy obsługiwanie maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.

8. Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane bendamustyny chlorowodorku to objawy hematologiczne (leukopenia, trombocytopenia), toksyczność dermatologiczna (reakcje uczuleniowe), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty).

W tabeli poniżej przedstawiono dane dotyczące objawów niepożądanych związanych z chlorowodorkiem bendamustyny.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często ≥ 1/10	Często ≥ 1/100 do < 1/10	Niezbyt często ≥ 1/1 000 do < 1/100	Rzadko ≥ 1/10 000 do < 1/1 000	Bardzo rzadko < 1/10 000	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i	Zakażenia NOK,		Zapalenie	Posocznica	Pierwotne
zarażenia	w tym zakażenia		płuc		atypowe
pasożytnicze	oportunistyczne		wywołane		zapalenie płuc
	(na przykład		przez
	wirusem półpaśca,		Pneumocystis
	wirusem		jiroveci
	cytomegalii,
	wirusem zapalenia
	wątroby typu B)

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)		Zespół rozpadu guza	Zespół mielodyspla- styczny, ostra białaczka szpikowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Leukopenia NOK, trombocytopenia, limfopenia	Krwotok, niedokrwistość, neutropenia	Pancytopenia	Niewydolność szpiku kostnego	Hemoliza
Zaburzenia układu immunologicznego		Reakcje nadwrażliwości NOK		Reakcja anfilaktyczna, reakcja anafilakto- idalna	Wstrząs anafilaktyczny
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bezsenność, zawroty głowy		Senność, bezgłos	Zaburzenia smaku, parestezje, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholiner- giczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu
Zaburzenia serca		Zaburzenia czynności serca takie jak kołatanie serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca	Wysięk osierdziowy, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca		Tachykardia	Migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe		Niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze		Ostra niewydolność krążenia	Zapalenie żył
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		Zaburzenia czynności płuc			Włóknienie płuc	Zapalenie płuc, krwotok do pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności, wymioty	Biegunka, zaparcie, zapalenie jamy ustnej			Krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych						Niewydolność wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Nadmierne wypadanie włosów, zaburzenia skórne NOK, pokrzywka		Rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto- grudkowa, nadmierna potliwość		Zespół Stevensa- Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (ang. DRESS)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych						Niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		Brak miesiączki			Bezpłodność
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, gorączka	Ból, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt			Niewydolność wielonarządowa
Badania diagnostyczne	Niskie stężenie hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika	Zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia

NOK = nieopisane w innej kategorii

(* = terapia skojarzona z rytuksymabem) Opis wybranych działań niepożądanych

Odnotowano pojedyncze przypadki martwicy, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym.

U pacjentów, u których stosuje się leki alkilujące (w tym bendamustynę) obserwuje się zwiększone ryzyko rozwoju zespołu mielodysplastycznego i ostrej białaczki szpikowej. Do rozwoju wtórnego nowotworu może dojść nawet kilka lat po zakończeniu chemioterapii.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Po podaniu bendamustyny w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz na trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 280 mg/m2 pc. Wystąpiły kardiologiczne objawy niepożądane stopnia 2. wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG, które zostały uznane za objawy ograniczające dawkę.

W kolejnym badaniu, w którym bendamustynę podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co trzy tygodnie, maksymalna tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m2 pc.

Toksyczność ograniczającą dawkę stanowiła trombocytopenia stopnia 4. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu.

Postępowanie w przypadku postępowania

Nie ma swoistego antidotum. Przeszczepy i transfuzje szpiku kostnego (płytki krwi, koncentrat erytrocytów) lub hematologiczne czynniki wzrostu można podać jako skuteczne środki zaradcze w celu kontroli hematologicznych działań niepożądanych.

Bendamustyny chlorowodorek i jego metabolity w niewielkim stopniu podlegają dializie.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, cytostatyki alkilujące, kod ATC: L01A A09.

Bendamustyny chlorowodorek jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową bendamustyny chlorowodorku udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz

w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).

W badaniach na liniach ludzkich komórek nowotworowych, bendamustyny chlorowodorek charakteryzował się działaniem odmiennym od działania innych leków alkilujących. Nie stwierdzono oporności krzyżowej lub stwierdzono jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek w ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazujących różne mechanizmy oporności, co najmniej częściowo z powodu względnie długotrwałej interakcji z DNA. Ponadto, w badaniach klinicznych wykazano, że nie istnieje pełna oporność krzyżowa pomiędzy bendamustyną a antracyklinami,

związkami alkilującymi lub rytuksymabem. Jednakże liczba pacjentów ocenianych w badaniach była niewielka.

Przewlekła białaczka limfocytowa

Wskazanie do zastosowania w przewlekłej białaczce limfocytowej oparte jest na wynikach jednego badania otwartego, porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu randomizowanym uczestniczyło 319 wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C wg Bineta. Bendamustyny chlorowodorek

(BEN) w leczeniu pierwszego rzutu stosowany w dawce 100 mg/m2 pc. dożylnie w dniach 1. i 2. porównywano z chlorambucylem (CLB) stosowanym w dawce 0,8 mg/kg mc. w dniach 1. i 15. W obu porównywanych grupach pacjenci otrzymali 6 cykli leczenia. Pacjenci otrzymali allopurynol w celu uniknięcia wystąpienia zespołu rozpadu guza.

Mediana czasu przeżycia do progresji choroby była istotnie dłuższa u pacjentów leczonych BEN w porównaniu do pacjentów leczonych CLB (21,5 w porównaniu do 8,3 miesiąca, p < 0,0001 podczas ostatniej obserwacji). Przeżycie całkowite nie różniło się statystycznie (nie osiągnięto mediany).

Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p < 0,0001). W ocenie bezpieczeństwa w obu grupach terapeutycznych nie stwierdzono jakichkolwiek działań niepożądanych niespodziewanych pod względem charakterystyki i częstości występowania. Redukcji dawki w grupie BEN dokonano u 34% pacjentów. Leczenie BEN przerwano u 3,9% pacjentów z powodu reakcji nadwrażliwości.

Indolentne chłoniaki nieziarnicze

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu jest oparte na wynikach dwóch badań II fazy prowadzonych bez grupy kontrolnej. W najważniejszym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu, bendamustyny chlorowodorek stosowano w monoterapii u 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B- komórkowymi o powolnym przebiegu, z opornością na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych terapii z rytuksymabem wynosiła dwa. Po uprzednim leczeniu u pacjentów stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. BEN podawano dożylnie w dawce 120 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2. w schemacie planowanym na co najmniej 6 cykli. Czas leczenia zależał od odpowiedzi (zaplanowano 6 cykli). Całkowity odsetek odpowiedzi w ocenie niezależnej komisji opiniującej wynosił 75%, w tym 17% odpowiedzi całkowitych (odpowiedź całkowita/całkowita niepotwierdzona [CR/CRu]) i 58% – częściowych. Mediana czasu trwania remisji wynosiła 40 tygodni. Tolerancja dawki oraz schematu leczenia BEN była na ogół dobra.

Wskazanie jest również oparte na innym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z udziałem 77 pacjentów. Populacja badana była bardziej heterogenna i obejmowała pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi, o powolnym przebiegu lub po transformacji, opornych na rytuksymab podawany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Po uprzednim leczeniu rytuksymabem u pacjentów stwierdzono brak odpowiedzi lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy lub objawy niepożądane w trakcie leczenie rytuksymabem. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła trzy. Mediana kursów wcześniejszych terapii z rytuksymabem wynosiła dwa. Całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76%, z medianą czasu trwania remisji wynoszącą 5 miesięcy (29 [95% CI 22,1, 43,1] tygodni).

Szpiczak mnogi

W prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu uczestniczyło 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (w stadium II z progresją lub w stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona). Terapię pierwszego rzutu bendamustyny chlorowodorkiem w skojarzeniu z prednizonem (BP) porównywano z leczeniem melfalanem i prednizonem (MP).

Tolerancja w obu ramionach leczenia była zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa odpowiednich produktów leczniczych, przy znacznie większej redukcji dawki w ramieniu BP. Bendamustyny chlorowodorek podawano dożylnie w dawce 150 mg/m2 pc. w dniach 1. i 2., melfalan także podawano dożylnie w dawce 15 mg/m2 pc. w 1. dniu. Każdy z leków stosowano w skojarzeniu z prednizonem.

Czas trwania leczenia zależny był od odpowiedzi, podano średnio 6,8 cyklu BP i 8,7 cyklu MP.

U pacjentów leczonych według schematu BP stwierdzono istotnie dłuższą medianę czasu przeżycia bez progresji choroby niż u pacjentów leczonych według schematu MP (15 [95% CI 12-21] w porównaniu do 12 [95% CI 10-14] miesięcy, p = 0,0566). Mediana czasu do niepowodzenia leczenia wynosiła 14 miesięcy w grupie leczonej według schematu BP i 9 miesięcy w grupie leczonej według schematu MP. Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy po leczeniu schematem BP i 12 miesięcy po

leczeniu schematem MP. Nie wykazano istotnych różnic dotyczących całkowitego czasu przeżycia (35 miesięcy w grupie BP w porównaniu do 33 miesięcy w grupie MP). Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanymi parametrami bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy znacząco częstszej redukcji dawki w grupie BP.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

Okres półtrwania w fazie eliminacji t1/2ß po 30 minutach wlewu dożylnego dawki 120 mg/m2 pc. oceniany u 12 osób wynosił 28,2 minuty. Po podaniu 30-minutowego wlewu dożylnego, centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. W warunkach stanu równowagi stężenia po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie objętość dystrybucji wynosiła 15,8-20,5 l. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej z białkami osocza (przede wszystkim z albuminami).

Metabolizm

Głównym mechanizmem eliminacji bendamustyny jest hydroliza do monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. N-desmetylobendamustyna i gamma-hydroksybendamustyna powstają w wyniku metabolizmu wątrobowego z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Inna ważna droga metabolizmu bendamustyny obejmuje sprzęganie z glutationem.

W warunkach in vitro bendamustyna nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4.

Eliminacja

Średni całkowity klirens bendamustyny po podaniu 12 uczestnikom dawki leku 120 mg/m2 pc. w

30-minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę. Około 20% podanej dawki wydalało się z moczem w ciągu 24 godzin. Metabolity uporządkowano następująco według ilości wydalanych z moczem: monohydroksybendamustyna > bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna. Eliminacji z żółcią podlegają przede wszystkim spolaryzowane metabolity.

Zaburzenia czynności wątroby

Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z zaburzeniami czynności wątroby niewielkiego stopnia (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl). Nie stwierdzono istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby i nerek. AUC oraz całkowity klirens bendamustyny są odwrotnie proporcjonalne ze stężeniem bilirubiny w surowicy.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/minutę, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych brali udział pacjenci w wieku do 84 lat. Podeszły wiek nie wpływa na farmakokinetykę bendamustyny.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące:

W badaniach histologicznych na psach stwierdzono widoczne makroskopowo przekrwienie śluzówki i krwotoki w przewodzie pokarmowym. W badaniach mikroskopowych stwierdzono rozległe zmiany tkanki limfatycznej wskazujące na immunosupresję, zmiany w obrębie kanalików nerkowych i

kanalików nasiennych jąder oraz zanikowe, martwicze zmiany nabłonka gruczołu krokowego.

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że bendamustyna działa embriotoksycznie i teratogennie. Bendamustyna indukuje aberracje chromosomalne i wykazuje właściwości mutagenne w badaniach zarówno in vivo, jak i in vitro. Długotrwałe badania na samicach myszy wykazały, że bendamustyna ma działanie rakotwórcze.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3. Okres ważności

3 lata

Proszek należy rozpuścić natychmiast po otwarciu fiolki.

Odtworzony koncentrat należy natychmiast rozcieńczyć 0,9% roztworem chlorku sodu. Roztwór do infuzji

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność użytkową przez 3,5 godziny w 25°C i do 48 godzin w

2°C - 8°C w workach polietylenowych.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast.

Jeśli nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik i zwykle nie powinien on przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C, chyba że rekonstytucję/rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji lub rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolki o pojemności 20 ml z szyjką o średnicy 20 mm z rurkowego bursztynowego szkła typu I, z szarymi korkami z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i uszczelniane aluminiową uszczelką z polipropylenowym wieczkiem.

Fiolki o pojemności 50 ml z szyjką o średnicy 20 mm z formowanego bursztynowego szkła typu I, z szarymi korkami z gumy bromobutylowej o średnicy 20 mm i uszczelniane aluminiową uszczelką z polipropylenowym wieczkiem.

25 mg bendamustyny chlorowodorku i są dostarczane w opakowaniach po 1, 5, 10 i 20 fiolek. 100 mg bendamustyny chlorowodorku i są dostarczane w opakowaniach po 1, 5, 10 fiolek.

Fiolki mogą, ale nie muszą być zapakowane w ochronną plastikową osłonę.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Podczas obchodzenia się z produktem leczniczym Bendamustine Eugia, należy unikać wdychania, kontaktu ze skórą i kontaktu z błonami śluzowymi (nosić rękawiczki i odzież ochronną!).

Zanieczyszczone lekiem części ciała należy starannie umyć wodą z mydłem, oczy przemyć roztworem soli fizjologicznej. W miarę możliwości zaleca się pracę na specjalnie zabezpieczonym blacie (pod nawiewem laminarnym) przykrytym nieprzepuszczalną dla płynów, absorpcyjną, jednorazową folią. Personel w ciąży powinien być wyłączony z pracy z cytostatykami.

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji należy rozpuścić w wodzie do wstrzykiwań, rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań, a następnie podać we wlewie dożylnym. Należy stosować techniki aseptyczne.

1. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Eugia Pharma (Malta) Ltd. Vault 14, level 2

Valletta Waterfront Floriana, FRN1914 Malta

2. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr: 27471

3. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU‌

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2022-11-16

4. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

2023-05-15