CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Pirfenidon Zentiva, 267 mg, tabletki powlekane Pirfenidon Zentiva, 801 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 267 mg pirfenidonu. Każda tabletka powlekana zawiera 801 mg pirfenidonu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera około 40 mg laktozy. Każda tabletka powlekana zawiera około 120 mg laktozy.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana (tabletka).

Pirfenidon Zentiva, 267 mg, tabletki powlekane są żółte, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 13,2 x 6,5 mm, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ”267” po jednej stronie.

Pirfenidon Zentiva, 801 mg, tabletki powlekane są brązowe, owalne, o wymiarach w przybliżeniu 20,1 x 9,3 mm, obustronnie wypukłe, z wytłoczonym napisem ”801” po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Pirfenidon Zentiva jest wskazany w leczeniu łagodnej do umiarkowanej postaci idiopatycznego włóknienia płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) u osób dorosłych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem Pirfenidon Zentiva powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz specjalista posiadający doświadczenie w zakresie diagnostyki i leczenia idiopatycznego włóknienia płuc.

Dawkowanie

Dorośli

We wstępnym okresie leczenia dawkę należy stopniowo zwiększać do zalecanej dawki dobowej wynoszącej 2403 mg na dobę w ciągu 14 dni w następujący sposób:

• Od 1. do 7. dnia: dawka 267 mg podawana trzy razy na dobę (801 mg na dobę)

• Od 8. do 14. dnia: dawka 534 mg podawana trzy razy na dobę (1602 mg na dobę)

• Od 15. dnia: dawka 801 mg podawana trzy razy na dobę (2403 mg na dobę)

  Zalecana dawka dobowa Pirfenidon Zentiva stosowana w leczeniu podtrzymującym to 801 mg trzy razy na dobę z pokarmem, łącznie 2403 mg na dobę.

  Nie zaleca się stosowania dawek większych niż 2403 mg na dobę (patrz punkt 4.9).

  Pacjenci, u których leczenie produktem Pirfenidon Zentiva zostanie przerwane na okres 14 kolejnych dni lub dłużej, powinni ponownie rozpocząć leczenie od 2-tygodniowego okresu stopniowego dostosowywania dawki do zalecanej dawki dobowej.

  W przypadku przerwania leczenia na okres krótszy niż kolejnych 14 dni można przywrócić uprzednio stosowaną zalecaną dawkę dobową bez okresu stopniowego dostosowywania dawki.

  Dostosowanie dawki i inne ustalenia dotyczące bezpiecznego stosowania

  Zdarzenia dotyczące żołądka i jelit: Pacjentom z nietolerancją leczenia z powodu niepożądanych działań ze strony układu pokarmowego należy przypomnieć, że produkt leczniczy należy przyjmować z pokarmem. Jeśli objawy nie ustąpią, dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 267 mg - 534 mg, podawanych dwa do trzech razy na dobę z pokarmem z ponownym zwiększeniem do zalecanej dawki dobowej w zależności od tolerancji leczenia. Jeśli objawy utrzymują się, pacjentom można zalecić przerwanie leczenia na okres jednego do dwóch tygodni, aż objawy ustąpią.

  Reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka: Pacjentom, u których występuje łagodna do umiarkowanej reakcja nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy przypomnieć o zaleceniu stosowania filtra przeciwsłonecznego w ciągu dnia i unikania ekspozycji na słońce (patrz punkt 4.4). Dawkę pirfenidonu można zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Jeśli wysypka nie ustąpi po 7 dniach, należy przerwać stosowanie produktu Pirfenidon Zentiva na

  15 dni i ponownie zwiększyć dawkę do zalecanej dawki dobowej w taki sam sposób, jak w okresie stopniowego zwiększania dawki.

  Pacjentom, u których wystąpią ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło lub wysypka, należy zalecić przerwanie leczenia i konsultację z lekarzem (patrz punkt 4.4). Po ustąpieniu wysypki produkt Pirfenidon Zentiva może być ponownie wprowadzony pod nadzorem lekarza, ze zwiększaniem dawki do zalecanej dawki dobowej.

  Czynność wątroby: W przypadku istotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej i (lub) asparaginowej (AlAT/AspAT), ze zwiększonym lub niezwiększonym stężeniem bilirubiny, należy dostosować dawkę pirfenidonu lub przerwać leczenie zgodnie z wytycznymi wymienionymi w punkcie 4.4.

  Szczególne populacje

  Osoby w podeszłym wieku

  Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

  Zaburzenia czynności wątroby

  Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

  o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B wg klasyfikacji Childa-Pugha). Ponieważ jednak stężenie pirfenidonu w osoczu u niektórych osób z zaburzeniami czynności wątroby

  o nasileniu łagodnym do umiarkowanego może być podwyższone, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Pirfenidon Zentiva w tej populacji. Leczenia produktem Pirfenidon Zentiva nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem wątroby lub krańcową niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

  Zaburzenia czynności nerek

  Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym. Pirfenidon Zentiva należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi (Clkr 30-50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Leczenia produktem Pirfenidon Zentiva nie należy stosować u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkty 4.3 i 5.2).

  Dzieci i młodzież

  Stosowanie pirfenidonu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe w idiopatycznym włóknieniu płuc.

  Sposób podawania

  Pirfenidon Zentiva przeznaczony jest do stosowania doustnego. Tabletki należy połykać

  w całości, popijając wodą i przyjmować z pokarmem, aby ograniczyć możliwość wystąpienia nudności i zawrotów głowy (patrz punkty 4.8 i 5.2).

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienionąw punkcie 6.1.

• Obrzęk naczynioruchowy podczas stosowania pirfenidonu w wywiadzie (patrz punkt 4.4).

• Jednoczesne stosowanie fluwoksaminy (patrz punkt 4.5).

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub krańcowa niewydolność wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4).

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii (patrz punkty 4.2 i 5.2).

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Czynność wątroby

Zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Testy oceny czynności wątroby (AlAT, AspAT i stężenie bilirubiny) należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia pirfenidonem, raz w miesiącu przez pierwszych 6 miesięcy, a następnie co 3 miesiące (patrz punkt 4.8).

Jeśli po włączeniu leczenia produktem Pirfenidon Zentiva dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy bez zwiększenia stężenia bilirubiny oraz bez wystąpienia przedmiotowych lub podmiotowych objawów polekowego uszkodzenia wątroby, należy wykluczyć inne przyczyny i ściśle monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć odstawienie innych leków działających toksycznie na wątrobę. Jeśli jest to właściwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmniejszyć dawkę Pirfenidon Zentiva lub przerwać stosowanie leku. Gdy wyniki testów wątrobowych powrócą do normy, można ponownie zwiększyć dawkę Pirfenidon Zentiva do zalecanej dawki dobowej, jeśli będzie tolerowana.

Polekowe uszkodzenie wątroby

Niezbyt często zwiększenie aktywności AspAT i AlAT przebiegało z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego, polekowego uszkodzenia wątroby, w tym pojedyncze przypadki zakończone zgonem (patrz punkt 4.8).

Oprócz zalecanego regularnego monitorowania czynności wątroby, należy wykonać szybką ocenę stanu klinicznego i testy czynności wątroby u pacjentów z objawami wskazującymi na uszkodzenie wątroby, takimi jak uczucie zmęczenia, jadłowstręt, uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha, ciemne zabarwienie moczu lub żółtaczka.

Jeśli dojdzie do > 3 do < 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy i wystąpi hiperbilirubinemia lub kliniczne przedmiotowe lub podmiotowe objawy wskazujące na uszkodzenie wątroby, należy trwale przerwać stosowanie Pirfenidon Zentiva i nie wprowadzać leku ponownie.

Jeśli dojdzie do ≥ 5-krotnego zwiększenia aktywności aminotransferazy powyżej górnej granicy normy, należy trwale przerwać stosowanie Pirfenidon Zentiva i nie wprowadzać leku ponownie.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w klasyfikacji Childa-Pugha) ekspozycja na pirfenidon zwiększyła się o 60%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania Pirfenidon Zentiva u pacjentów z wcześniej istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klasa A i B w klasyfikacji Childa-Pugha) z uwagi na możliwość zwiększonej ekspozycji na pirfenidon. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2 (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Ponieważ nie oceniano wpływu pirfenidonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie należy stosować Pirfenidon Zentiva u tych pacjentów (patrz punkt 4.3).

Reakcja nadwrażliwości na światło i wysypka

W czasie leczenia produktem Pirfenidon Zentiva należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne (także w solarium) lub maksymalnie ją ograniczyć. Pacjentów należy poinstruować, aby stosowali filtr słoneczny, nosili odzież zabezpieczającą przed ekspozycją na słońce i unikali innych produktów leczniczych wywołujących nadwrażliwość na światło.

Pacjentów należy pouczyć o potrzebie zgłoszenia objawów reakcji nadwrażliwości na światło lub wysypki lekarzowi prowadzącemu. Ciężkie reakcje nadwrażliwości na światło występują niezbyt często. W przypadkach reakcji nadwrażliwości na światło o nasileniu lekkim do ciężkiego lub wysypki konieczne może być dostosowanie dawki lub czasowe przerwanie leczenia (patrz punkt 4.2).

Ciężkie reakcje skórne

Po wprowadzeniu Pirfenidon Zentiva do obrotu w związku z jego stosowaniem zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznej martwicy naskórka, które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe sugerujące te reakcje, należy natychmiast odstawić Pirfenidon Zentiva. Jeśli podczas stosowania Pirfenidon Zentiva u pacjenta wystąpi zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica naskórka, nie wolno ponownie rozpoczynać leczenia Pirfenidon Zentiva i należy je trwale przerwać.

Obrzęk naczynioruchowy / Anafilaksja

Istnieją doniesienia o przypadkach obrzęku naczynioruchowego (niekiedy ciężkiego) z objawami takimi jak obrzęk twarzy, warg i (lub) języka, które mogą być związane z trudnościami w oddychaniu lub świszczącym oddechem, związanych ze stosowaniem pirfenidonu w okresie po dopuszczeniu do obrotu. Otrzymano również zgłoszenia o występowaniu reakcji anafilaktycznych. Dlatego pacjenci, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy obrzęku naczynioruchowego lub ciężkich reakcji alergicznych po podaniu Pirfenidon Zentiva powinni natychmiast przerwać leczenie. Postępowanie u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym lub ciężkimi reakcjami alergicznymi powinno być zgodne z przyjętym standardem opieki. Nie wolno stosować produktu Pirfenidon Zentiva u pacjentów, u których w wywiadzie wystąpił obrzęk naczynioruchowy lub nadwrażliwość w związku z pirfenidonem (patrz punkt 4.3).

Zawroty głowy

U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano zawroty głowy. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności lub koordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). W badaniach klinicznych u większości pacjentów zgłaszających zawroty głowy doszło do jednego takiego zdarzenia i większość zdarzeń ustępowała po średnio 22 dniach. Jeśli zawroty głowy nie ustępują lub nasilają się, konieczne może być dostosowanie dawki lub nawet przerwanie leczenia produktem Pirfenidon Zentiva.

Zmęczenie

U pacjentów leczonych pirfenidonem obserwowano zmęczenie. Dlatego pacjenci powinni wiedzieć, jak reagują na ten produkt leczniczy zanim rozpoczną działania wymagające czujności

lubkoordynacji ruchowej (patrz punkt 4.7). Utrata masy ciała

U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano utratę masy ciała (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni kontrolować masę ciała pacjentów i gdy jest to wskazane zachęcić do zwiększenia spożycia kalorii w przypadkach, kiedy utrata masy ciała jest klinicznie istotna.

Hiponatremia

U pacjentów leczonych pirfenidonem zgłaszano hiponatremię (patrz punkt 4.8). Ponieważ objawy hiponatremii mogą być subtelne i mogą być maskowane przez jednocześnie występujące choroby, zaleca się regularne monitorowanie odpowiednich parametrów laboratoryjnych, zwłaszcza w przypadku wystąpienia sugestywnych objawów przedmiotowych i podmiotowych, takich jak nudności, ból głowy lub zawroty głowy.

Laktoza

Pirfenidon Zentiva zawiera laktozę. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją fruktozy, nietolerancją galaktozy, galaktozemią, lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Każda tabletka powlekana Pirfenidon Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP,takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu.

Spożywanie soku grejpfrutowego prowadzi do zahamowania CYP1A2, należy więc tego unikaćw czasie leczenia pirfenidonem.

Fluwoksamina i inhibitory CYP1A2

W badaniu fazy 1 jednoczesne stosowanie pirfenidonu i fluwoksaminy (silnego inhibitora CYP1A2 o hamującym wpływie na inne izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) doprowadziło doczterokrotnego wzrostu ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących.

Pirfenidon Zentiva jest przeciwwskazany u pacjentów stosujących jednocześnie fluwoksaminę (patrz punkt 4.3). Przed rozpoczęciem stosowania Pirfenidon Zentiva należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać stosowania tego leku w czasie leczenia produktem Pirfenidon Zentiva ze względu na zmniejszony klirens pirfenidonu. Podczas leczenia pirfenidonem należy unikać stosowania innych leków, które są inhibitorami zarówno CYP1A2, jak i jednego lub kilku innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. CYP2C9, 2C19, 2D6).

Ekstrapolacje wyników badań in vitro na warunki in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2 (np. enoksacyna) mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania Pirfenidon Zentiva i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy nadobę). Należy prowadzić ciągłą obserwację pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane związane ze stosowaniem Pirfenidon Zentiva. W razie konieczności należy przerwać leczenie produktem Pirfenidon Zentiva (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i 750 mg cyprofloksacyny (umiarkowanego inhibitora CYP1A2) spowodowało zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę

pirfenidonu należy zmniejszyć do 1 602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Pirfenidon Zentiva i cyprofloksacyny w dawce 250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę.

Pirfenidon Zentiva należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2 (np. amiodaronem, propafenonem).

Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmiepirfenidonu, takich jak CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol), 2C19 (np. chloramfenikol) i 2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna).

Palenie tytoniu i induktory CYP1A2

W badaniu fazy 1 dotyczącym interakcji oceniono wpływ palenia tytoniu (induktor CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu. Ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens produktu leczniczego i zmniejszając ekspozycję. Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem napobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2,

w tym palenia tytoniu, podczas leczenia produktem Pirfenidon Zentiva. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia pirfenidonem przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu.

Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2 (np. omeprazol) może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), możedoprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma danych dotyczących stosowania pirfenidonu u kobiet w ciąży.

U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwości ągromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

Podczas stosowania dużych dawek (≥ 1000 mg/kg mc. na dobę) u szczurów wykazano wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów.

W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania Pirfenidon Zentiva w okresie ciąży.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy pirfenidon lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie pirfenidonu i (lub) jego metabolitów do mleka z możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią.

Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie produktem Pirfenidon Zentiva, biorąc pod uwagę korzyści wynikające z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia Pirfenidon Zentiva dla matki.

Płodność

W badaniach przedklinicznych nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3).

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pirfenidon Zentiva może wywoływać zawroty głowy i zmęczenie, co może w umiarkowanym stopniu wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, dlatego pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, jeśli wystąpią u nich wspomniane objawy

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas badań klinicznych, w czasie których pirfenidon stosowano w dawce 2 403 mg/dobę w porównaniu z placebo, były: nudności (32,4% w porównaniu z 12,2%), wysypka (26,2% w porównaniu z 7,7%), biegunka

(18,8% w porównaniu z 14,4%), zmęczenie (18,5% w porównaniu z 10,4%), niestrawność

(16,1% w porównaniu z 5,0%), zmniejszenie apetytu (20,7% w porównaniu z 8,0%), ból głowy (10,1% w porównaniu z 7,7%) oraz reakcja nadwrażliwości na światło (9,3% w porównaniu z 1,1%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Bezpieczeństwo stosowania pirfenidonu oceniono w badaniach klinicznych z udziałem 1 650 ochotników i pacjentów. W badaniach prowadzonych metodą otwartej próby oceniono ponad 170 pacjentów przez okres ponad pięciu lat, a niektórych przez okres do 10 lat.

W tabeli 1 zestawiono zbiorczo działania niepożądane zgłaszane z częstością ≥ 2% wśród 623 pacjentów otrzymujących pirfenidon w zalecanej dawce 2 403 mg/dobę w trzech badaniach podstawowych fazy 3. W tabeli 1. wymieniono również działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane są zestawione wg klasyfikacji układów i narządów, i w obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania [bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)] działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

Tabela 1 Działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz klasyfikacji MedDRA dotyczącej częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	Zakażenie układu moczowego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Agranulocytoza1
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy1
Częstość nieznana	Anafilaksja1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała; zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Hiponatremia1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często	Ból głowy; zawroty głowy
Często	Senność; zaburzenia smaku, letarg
Zaburzenia naczyniowe
Często	Uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Duszność; kaszel
Często	Kaszel z odkrztuszaniem
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Niestrawność; nudności; biegunka; choroba refluksowa przełyku; wymioty; zaparcie
Często	Rozdęcie brzucha; dolegliwości brzuszne; bóle brzucha; bóle w nadbrzuszu; dolegliwości żołądkowe, zapalenie żołądka, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększenie aktywności AlAT; zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy w połączeniu ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT1; polekowe uszkodzenie wątroby2
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka
Często	Reakcja nadwrażliwości na światło; świąd; rumień; suchość skóry; wysypka rumieniowa; wysypka plamkowa; wysypka swędząca
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona1; toksyczna martwica naskórka1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często	Bóle stawów
Często	Bóle mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie
Często	Osłabienie; niepochodzący od serca ból w klatce piersiowej
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Oparzenie słoneczne

1. Przedawkowanie

Doświadczenie kliniczne dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Podawano wielokrotne dawkipirfenidonu sięgające całkowitej dawki 4806 mg/dobę w postaci sześciu kapsułek 267 mg trzy razy na dobę zdrowym dorosłym ochotnikom w 12-dniowym okresie zwiększania dawki. Działania niepożądane były łagodne, przemijające i takie same jak najczęściej zgłaszane działania niepożądane pirfenidonu.

W przypadku podejrzenia przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe z monitorowaniemparametrów życiowych i ścisłą obserwacją stanu klinicznego pacjenta.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX05

Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany. Istniejące dane sugerują jednak, żepirfenidon wywiera działanie przeciwzwłóknieniowe i przeciwzapalne w różnych układach in vitro i zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną

i przeszczepem).

Idiopatyczne włóknienie płuc to przewlekła przebiegająca z włóknieniem zapalna choroba płuc, naktórą ma wpływ synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukina 1-beta (IL-1β); wykazano, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych.

Pirfenidon zmniejsza proliferację fibroblastów, wytwarzanie białek i cytokin związanych z włóknieniem oraz zwiększoną biosyntezę i gromadzenie macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta(TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF).

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczną pirfenidonu oceniono w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo,

z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy z badań fazy 3 (PIPF-004 i PIPF-006) były badaniami wielonarodowymi, a jedno (SP3) zostało przeprowadzone

w Japonii.

W badaniach PIPF-004 i PIPF-006 porównano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg na dobę z placebo. Badania miały prawie identyczne projekty, poza kilkoma różnicami, takim jak włączenie grupy pośredniego dawkowania (1 197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach lek podawano trzy razy na dobę przez co najmniej 72 tygodnie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemnościżyciowej (ang. Forced Vital Capacity, FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72.

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p<0,001). W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanupoczątkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥10% (wartość

progowa wskazująca na ryzyko zgonu w idiopatycznym włóknieniu płuc) obserwowano

u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów otrzymujących placebo (tabela 2).

Tabela 2 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-004 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 174)	Placebo (N = 174)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	35 (20%)	60 (35%)
Zmniejszenie poniżej 10%	97 (56%)	90 (52%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC ≥ 0%)	42 (24%)	24 (14%)

Choć nie stwierdzono różnic pomiędzy pacjentami otrzymującymi pirfenidon w porównaniu z placebo w odniesieniu do zmiany od stanu początkowego do Tygodnia 72 w dystansie pokonywanym w czasie 6 minut (ang. six minute walk test, 6MWT) w ocenie z zastosowaniem wcześniej określonej analizy kowariancji z danymi rangowanymi ANCOVA, wyniki przeprowadzonej ad hoc analizy wskazały na zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo w PIPF-004.

W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p<0,001),

36 (p=0,011) i 48(p=0,005). W tygodniu 72 spadek FVC równy ≥10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo (tabela 3).

Tabela 3 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany odsetka należnej FVC w badaniu PIPF-006 w tygodniu 72 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 171)	Placebo (N = 173)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon lub przeszczep płuca	39 (23%)	46 (27%)
Zmniejszenie poniżej 10%	88 (52%)	89 (51%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC ≥ 0%)	44 (26%)	38 (22%)

W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p <0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi ANCOVA). Ponadto w przeprowadzonej analizie ad hoc wykazano spadek wyniku testu 6MWT o ≥50 m u 33% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo w PIPF-006.

W zbiorczej analizie przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wskaźnik umieralności w grupieprzyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]).

W badaniu PIPF-016 porównywano leczenie pirfenidonem w dawce 2 403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 52. W grupie obejmującej łącznie 555 pacjentów, mediana początkowej wartości FVC i %DLCO wynosiła odpowiednio 68% (zakres: 48–91%) i 42% (zakres: 27–170%) wartości należnej. U dwóch procent pacjentów wartość FVC wynosiła poniżej 50% wartości należnej, a u 21%

pacjentów wartość DLCO wynosiła poniżej 35% wartości należnej.

W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). W Tygodniu 52, zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo (Tabela 4).

Tabela 4 Przeprowadzona wg kategorii ocena zmiany procentowej wartości należnej FVC w badaniu PIPF-016 w tygodniu 52 w porównaniu z wartością początkową
	Pirfenidon 2403 mg/dobę (N = 278)	Placebo (N = 277)
Zmniejszenie o ≥ 10% lub zgon	46 (17%)	88 (32%)
Zmniejszenie poniżej 10%	169 (61%)	162 (58%)
Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%)	63 (23%)	27 (10%)

W badaniu PIPF-016, dystans pokonany w czasie testu 6-minutowego marszu (6MWT) u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do Tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]); zmniejszenie dystansu w 6MWT o

≥50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo.

We wcześniej zaplanowanej analizie zbiorczej danych z badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF- 006 w miesiącu 12, umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej pirfenidon w dawce 2 403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów), co wiązało się ze zmniejszeniem umieralności bez względu na przyczynę o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang [log-rank]).

W badaniu (SP3) z udziałem Japończyków porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (porównywalnej z dawką 2403 mg/dobę w populacji amerykańskiej i europejskiej z badań PIPF-004/006 na podstawie znormalizowanej masy ciała) z placebo (odpowiednio N=110, N=109). Leczenie pirfenidonem doprowadziło do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (ang. vital capacity, VC) w Tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (odpowiednio: -0,09±0,02 l w porównaniu z -0,16±0,02 l; p=0,042).

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań pirfenidonem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Podanie pirfenidonu w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia Cmax (o 50%) i ma mniejszy wpływ na AUC, w porównaniu do podania na czczo. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym dorosłym ochotnikom (w wieku 50– 66 lat) po posiłku szybkość wchłaniania pirfenidonu zmniejszała się, natomiast wartość AUC

po posiłku wynosiła w przybliżeniu 80–85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo. Biorównoważność została wykazana po podaniu na czczo, gdy porównano tabletkę 801 mg z trzema kapsułkami 267 mg. W przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość pomiaru AUC w porównaniu z kapsułkami, podczas gdy 90% przedział ufności dla Cmax (108,26% - 125,60%) w niewielkim stopniu przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00%

- 125,00%). Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny pomiędzy postacią tabletki i kapsułki. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia Cmax pirfenidonu, lecz w przypadku pirfenidonu w tabletkach zmniejszenie Cmax jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla pirfenidonu w kapsułkach (o 50%). U osób, które spożyły posiłek, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych (nudności i zawroty głowy) w porównaniu z osobami na czczo. Dlatego zaleca się podawanie produktu z pokarmem, aby zmniejszyć częstość występowania nudności i zawrotów głowy.

Nie określono bezwzględnej dostępności biologicznej pirfenidonu u ludzi. Dystrybucja

Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W stężeniach obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie wynosiło od 50% do 58%. Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi w przybliżeniu 70 l, co wskazuje na to, że dystrybucja pirfenidonu w tkankach jest niewielka.

Metabolizm

W przybliżeniu 70–80% pirfenidonu jest metabolizowane przez CYP1A2, a inne izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu. Wyniki badań in vitro wskazują na pewną farmakologicznie znaczącą aktywność głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Może to być klinicznie znaczące u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona.

Eliminacja

Po podaniu doustnym klirens pirfenidonu wydaje się mało wysycony. W badaniu z dawką wielokrotnądotyczącym ustalenia zakresu dawek, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki sięgające od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę.

Po podaniu dawki pojedynczej pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozornyokres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł w przybliżeniu 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu.

Większośćpirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanego)

i mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu.

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu porównano u osóbz umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg). U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie i należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadkujednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2

(patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby pirfenidon jestprzeciwwskazany (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Zaburzenia czynności nerek

Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p = 0,009) i ciężkimi (p < 0,0001) zaburzeniami czynności nerek niż w grupie pacjentów z prawidłową czynnością nerek, odpowiednio 100 (26,3) mg•h/l i 168 (67,4) mg•h/l w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/l.

Zaburzenie czynności nerek	Dane statystyczne	AUC0-∞ (mg•h/L)
		Pirfenidon	5-karboksy-pirfenidon
Prawidłowa czynność n = 6	Średnia (SD) Mediana (25-75)	42.6 (17.9) 42.0 (33.1–55.6)	28.7 (4.99) 30.8 (24.1–32.1)
Łagodne	Średnia (SD)	59.1 (21.5)	a 49.3 (14.6)
n  6	Mediana (25-75)	51.6 (43.7–80.3)	43.0 (38.8–56.8)
Umiarkowane	Średnia (SD)	63.5 (19.5)	b 100 (26.3)
n  6	Mediana (25-75)	66.7 (47.7–76.7)	96.3 (75.2–123)
Ciężkie	Średnia (SD)	46.7 (10.9)	c 168 (67.4)
n  6	Mediana (25-75)	49.4 (40.7–55.8)	150 (123–248)

AUC0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności. a.wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek = 1,00 (porównanie parami wg Bonferroniego).

b.wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek= 0,009 (porównanie parami wg Bonferroniego).

c.wartość p w porównaniu z prawidłową czynnością nerek< 0,0001 (porównanie parami wg Bonferroniego)

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy- pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.2 i 4.3).

Analiza farmakokinetyki w populacji z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątrobyu myszy, szczurów i psów, czemu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność zmian. W badaniach

działania rakotwórczego

przeprowadzonych na szczurach i myszach obserwowano zwiększoną częstość występowania guzówwątroby. Te wnioski dotyczące wątroby są konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie obserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Uważa się, że te odkrycia nie dotyczą ludzi.

U samic szczurów obserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzówmacicy podczas podawania 1 500 mg/kg/dobę – dawki 37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi (2 403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują,

że występowanie guzów macicyjest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a nie występującym u ludzi.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano brak działań niepożądanychna płodność samców i samic czy rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów, ani nie wykazano teratogenności u szczurów (w dawce 1 000 mg/kg mc. na dobę) lub u królików

(w dawce 300 mg/kg mc. na dobę).

U zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i (lub) jego metabolitów przez łożysko z możliwościągromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w płynie owodniowym.

W dużych dawkach (≥ 450 mg/kg mc. na dobę) u szczurów dochodziło do przedłużenia cyklu rozrodczego i wysokiej częstościwystępowania nieregularnych cyklów. W dużych dawkach (≥ 1 000 mg/kg/dobę) u szczurów dochodziło do wydłużenia czasu ciąży i zmniejszenia

przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i (lub) jego metabolity przenikają do mlekaz możliwością gromadzenia pirfenidonu i (lub) jego metabolitów w mleku.

W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lubgenotoksycznym działaniu pirfenidonu, a podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UVuzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego.

Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego i podrażnienia. Stosowanie filtra słonecznego prowadziło dozmniejszenia nasilenia zmian skórnych.

2. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

Laktoza Kroskarmeloza sodowa

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka tabletki

267 mg tabletka

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350

Talk

Alkohol poliwinylowy Żelaza tlenek żółty (E172)

801 mg tabletka

Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350

Talk

Alkohol poliwinylowy

Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

Nieprzezroczysty blister z folii PVC/Aluminium lub nieprzezroczysty blister z folii PVC/PCTFE/Aluminium.

30 miesięcy

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Nieprzezroczyste blistry z folii PVC/Aluminium (perforowane lub nie) lub

nieprzezroczyste blistry z folii PVC/PCTFE/Aluminium (perforowane lub nie) w tekturowym pudełku.

tabletki powlekane 267 mg

Opakowania zawierające 63 oraz 252 tabletki powlekane,

opakowanie zbiorcze zawierające 63 tabletki powlekane (składa się z 1 opakowania zawierającego 1 blister po 21 tabletek powlekanych oraz 1 opakowania zawierającego 2 blistry po 21 tabletek powlekanych) oraz

opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki (składa się 3 opakowań, z których każde zawiera 4 blistry po 21 tabletek powlekanych).

tabletki powlekane 801 mg

Opakowania zawierające 84 oraz 252 tabletki powlekane,

opakowanie zbiorcze zawierające 252 tabletki powlekane (składa się z 3 opakowań, z których każde zawiera 4 blistry po 21 tabletek powlekanych).

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

3. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praga 10, Republika Czeska

4. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pirfenidon Zentiva, 267 mg: Pozwolenie nr

Pirfenidon Zentiva, 801 mg:

Pozwolenie nr

5. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

6. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO