CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Hydrocortisone Pharmis, 100 mg, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 100 mg hydrokortyzonu (co odpowiada 133,7 mg hydrokortyzonu sodu bursztynianu).

Każda ampułka zawiera 2 ml wody do wstrzykiwań.

Produkt leczniczy Hydrocortisone Pharmis zawiera sód w postaci hydrokortyzonu sodu bursztynianu, sodu diwodorofosforanu jednowodnego i disodu fosforanu.

Każda fiolka zawiera 9,36 ml sodu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych podano w punkcie 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/do infuzji.

Fiolka zawierająca biały liofilizowany proszek i ampułka zawierająca jałową wodę do wstrzykiwań.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Hydrocortisone Pharmis jest wskazany we wszystkich stanach, w których wymagane jest szybkie i intensywne działanie kortykosteroidów, takich jak:

1. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dawka zwykle wynosi od 100 mg do 500 mg, w zależności od tego, jak ciężki jest stan chorego i jest podawana w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego od jednej do dziesięciu minut. Dawkę tę można powtarzać w odstępach od 2, 4 lub 6 godzin, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz jego stanu klinicznego.

Wymagania dotyczące dawkowania są zróżnicowane i muszą być indywidualnie dobrane na podstawie leczonej choroby, jej nasilenia oraz odpowiedzi pacjenta w całym okresie leczenia. W każdym indywidualnym przypadku należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Odpowiednią dawkę podtrzymującą należy ustalić poprzez stopniowe zmniejszanie początkowej dawki produktu leczniczego o niewielką ilość i w odpowiednich odstępach czasu, aż do osiągnięcia najmniejszej dawki, która pozwoli utrzymać odpowiednią odpowiedź kliniczną.

Zasadniczo leczenie dużymi dawkami kortykosteroidu należy kontynuować jedynie do czasu ustabilizowania się stanu pacjenta – zwykle nie dłużej niż od 48 do 72 godzin. Jeśli leczenie hydrokortyzonem po upływie od 48 do 72 godzin musi być kontynuowane, może wystąpić hipernatremia, dlatego lepsze może być zastąpienie hydrokortyzonu kortykosteroidem takim jak sól sodowa bursztynianu metyloprednizolonu, po której występuje niewielkie zatrzymywanie sodu w organizmie lub nie występuje ono wcale.

Jeśli po długotrwałej terapii lek ma być odstawiony, nie należy go odstawiać nagle, ale stopniowo (patrz

punkt 4.4).

Działania niepożądane można ograniczyć poprzez zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez

minimalny okres (patrz punkt 4.4).

Terapia z zastosowaniem kortykosteroidów ma charakter uzupełniający i nie zastępuje konwencjonalnej

terapii.

U pacjentów z chorobami wątroby może wystąpić nasilenie działania (patrz punkt 4.4) i można rozważyć

zmniejszenie dawki.

Dzieci: W przypadku dzieci i niemowląt należy zmniejszyć dawkę, przy czym dawka uzależniona jest raczej od tego, jak ciężki jest stan pacjenta niż od jego wieku czy masy ciała. Dawka nie powinna być mniejsza niż 25 mg na dobę (patrz punkt 4.4).

Pacjenci w podeszłym wieku: Produkt Hydrocortisone Pharmis jest stosowany głównie w ostrych, krótkotrwałych stanach. Nie istnieją dane wskazujące, że zmiana dawkowania jest uzasadniona u osób w podeszłym wieku, o ile lek jest stosowany zgodnie z zaleceniami. Jednak leczenie pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza długotrwałe, należy planować, mając na uwadze to, że częste działania niepożądane kortykosteroidów mają poważniejsze konsekwencje u osób w podeszłym wieku i wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Hydrokortyzon może być podawany w postaci wstrzyknięcia dożylnego, infuzji dożylnej lub wstrzyknięcia domięśniowego, przy czym preferowanym sposobem początkowego podania w nagłych przypadkach jest wstrzyknięcie dożylne. Po początkowej interwencji w nagłym przypadku należy rozważyć zastosowanie dłużej działającej postaci do wstrzyknięć lub postaci doustnej.

Nie zaleca się podawania tego produktu dooponowo.

Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu przed podaniem, patrz punkt 6.6.

2. Przeciwwskazania

• Stwierdzona nadwrażliwość na substancję czynną bądź na którąkolwiek z substancji pomocniczych

  wymienionych w punkcie 6.1.

• Zakażenie ogólnoustrojowe, chyba że pacjent otrzymuje specyficzne leczenie przeciwzakaźne.

• Podanie dooponowe, z wyjątkiem stosowania wraz z określonymi schematami chemioterapii (nie wolno stosować rozcieńczalników zawierających alkohol benzylowy).

• Podanie zewnątrzoponowe.

3. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Specjalne ostrzeżenia:

1. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Hydrokortyzon jest metabolizowany przez dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 2 (11 β-HSD2) i enzym 3A4 cytochromu P450 (CYP) (patrz punkt 5.2). Enzym CYP3A4 katalizuje 6β-hydroksylację steroidów, co stanowi zasadniczy etap metaboliczny I fazy zarówno w przypadku endogennych, jak i syntetycznych kortykosteroidów. Wiele innych składników jest również substratami CYP3A4, przy czym wykazano, że niektóre z nich zmieniają metabolizm glikokortykoidów poprzez indukcję lub hamowanie aktywności enzymu CYP3A4.

Inhibitory aktywności cytochromu CYP3A4 – mogą zmniejszać klirens wątrobowy i zwiększać stężenie hydrokortyzonu w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania inhibitora aktywności cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu, itrakonazolu, klarytromycyny i soku grejpfrutowego) konieczne może być zmniejszenie dawki hydrokortyzonu w celu uniknięcia toksyczności powodowanej przez steroidy.

Leki indukujące aktywność cytochromu CYP3A4 – mogą zmniejszać klirens wątrobowy i zmniejszać stężenie hydrokortyzonu w osoczu. Przy równoczesnym podawaniu leku indukującego aktywność cytochromu CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu i fenytoiny) może być konieczne zwiększenie dawki hydrokortyzonu w celu osiągnięcia pożądanego wyniku.

Substraty CYP3A4 – Jednoczesne podawanie innego substratu CYP3A4 może wpływać na klirens wątrobowy hydrokortyzonu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Istnieje większe prawdopodobieństwo, że działania niepożądane związane z podawaniem każdego leku w monoterapii mogą występować podczas jednoczesnego ich podawania.

Działania niepożądane niepowodowane przez CYP3A4 – w Tabeli 1 poniżej opisano inne interakcje i działania występujące w przypadku stosowania hydrokortyzonu.

Tabela 1 obejmuje najczęściej występujące i (lub) istotne klinicznie interakcje lub działania związane z

hydrokortyzonem.

Tabela 1. Istotne interakcje lub działania leków lub substancji z hydrokortyzonem

Klasa lub typ leku - Lek lub substancja	Interakcja/działanie
Leki przeciwbakteryjne - Izoniazyd	Inhibitor CYP3A4
Antybiotyki, leki przeciwgruźlicze - Ryfampicyna	Lek indukujący aktywność cytochromu CYP3A4
Antykoagulanty (doustne)	Wpływ kortykosteroidów na doustne leki przeciwzakrzepowe jest różny. Istnieją doniesienia o zwiększonym i zmniejszonym działaniu leków przeciwzakrzepowych przyjmowanych jednocześnie z kortykosteroidami. Aby uzyskać wymagane działanie przeciwzakrzepowe, konieczne jest monitorowanie wskaźników krzepnięcia.
Leki przeciwdrgawkowe - Karbamazapina	Lek indukujący aktywność cytochromu CYP3A4 (i substrat)
Leki przeciwdrgawkowe	Leki indukujące aktywność cytochromu CYP3A4
Leki antycholinergiczne	Kortykosteroidy mogą wpływać na działanie leków antycholinergicznych.

• Fenobarbital

• Fenytoina

- blokery nerwowo- mięśniowe	mięśniowych.
Inhibitory cholinoesterazy	Steroidy mogą zmniejszać działanie inhibitorów cholinesteraz w miastenii (myasthenia gravis).
Leki przeciwcukrzycowe	Ponieważ kortykosteroidy mogą zwiększać stężenie glukozy we krwi, może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych.
Leki przeciwwymiotne	Inhibitory aktywności cytochromu CYP3A4 (i substraty)
Leki przeciwgrzybicze	Inhibitory CYP3A4 (i substraty)
Leki przeciwwirusowe Inhibitory proteazy HIV	Inhibitory aktywności cytochromu CYP3A4 (i substraty)
Lek zwiększający działanie farmakokinetyczne - Kobicystat	Inhibitor aktywności cytochromu CYP3A
Inhibitory aromatazy - Aminoglutetymid	Zahamowanie czynności nadnerczy wywołane przez aminoglutetymid może zaostrzyć zmiany hormonalne spowodowane długotrwałym leczeniem glikokortykoidami.
Blokery kanału wapniowego - Diltiazem	Inhibitor aktywności cytochromu CYP3A4 (i substrat)
Glikozydy nasercowe - Digoksyna	Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów z glikozydami nasercowymi może zwiększać ryzyko arytmii lub toksyczności naparstnicy związanej z hipokaliemią. U wszystkich pacjentów przyjmujących te leki jednocześnie należy ściśle monitorować oznaczanie elektrolitów w surowicy, zwłaszcza poziomu potasu.
Estrogeny (w tym doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny)	Inhibitor aktywności cytochromu CYP3A4 (i substrat) Estrogeny mogą nasilać działanie hydrokortyzonu, zwiększając stężenie transkortyny, a tym samym zmniejszając ilość hydrokortyzonu dostępnego do metabolizmu. Dostosowanie dawki hydrokortyzonu może być konieczne, jeśli estrogeny są dodawane do stabilnego schematu dawkowania lub z niego usuwane.
- Sok grejpfrutowy	Inhibitor aktywności cytochromu CYP3A4
Leki immunosupresyjne - Cyklosporyna	Inhibitor aktywności cytochromu CYP3A4 (i substrat) Jednoczesne stosowanie może prowadzić do zwiększonej aktywności zarówno cyklosporyny, jak i kortykosteroidów. Podczas jednoczesnego stosowania zgłaszano drgawki.
Leki immunosupresyjne	Substraty CYP3A4
Antybiotyki makrolidowe	Inhibitory CYP3A4 (i substraty)

1. Zgłaszano przypadki ostrej miopatii podczas jednoczesnego stosowania dużych dawek kortykosteroidów i leków antycholinergicznych, takich jak blokery nerwowo-mięśniowe (więcej informacji, patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

2. U pacjentów przyjmujących kortykosteroidy zgłaszano antagonistyczne działanie blokujące przewodnictwo nerwowo- mięśniowe pankuronium i wekuronium. Interakcja ta może wystąpić w przypadku wszystkich konkurencyjnych blokerów nerwowo-

• Aprepitant

• Fosaprepitant

• Intrakonazol

• Ketokonazol

1. Inhibitory proteazy, takie jak indynawir i rytonawir, mogą zwiększać stężenie kortykosteroidów w osoczu.

2. Kortykosteroidy mogą indukować metabolizm inhibitorów proteazy HIV, powodując zmniejszenie stężenia w osoczu.

• Cyklofosfamid

• Takrolimus

Antybiotyki makrolidowe - Troleandomycyna	Inhibitor aktywności cytochromu CYP3A4
NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne) - wysoka dawka kwasu acetylosalicylowego	prowadzić do zwiększenia stężenia salicylanu w osoczu i zwiększonego ryzyka toksyczności salicylanu.
Leki obniżające stężenie potasu	Podczas jednoczesnego podawania kortykosteroidów i leków obniżających stężenie potasu (takich jak lek moczopędne) należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem rozwoju hipokaliemii. Zwiększone ryzyko hipokaliemii występuje również przy jednoczesnym stosowaniu kortykosteroidów i amfoterycyny B, ksantyn lub agonistów receptorów beta-2. Istnieją doniesienia, że po jednoczesnym zastosowaniu amfoterycyny B i hydrokortyzonu nastąpiło powiększenie serca i zastoinowa niewydolność serca.

• Klarytromycyna

• Erytromycyna

1. Możliwe jest zwiększenie częstości krwawień i owrzodzeń przewodu pokarmowego przy jednoczesnym podawaniu kortykosteroidów i NLPZ.

2. Kortykosteroidy mogą zwiększać klirens dużych dawek kwasu acetylosalicylowego, co może prowadzić do obniżenia stężeń salicylanu w osoczu. Przerwanie leczenia kortykosteroidami może

2. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Badania na zwierzętach wykazały, że kortykosteroidy ograniczają płodność (patrz punkt 5.3

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa). Ciąża

Zdolność kortykosteroidów do przenikania do łożyska jest różna dla poszczególnych leków. Hydrokortyzon może przenikać do łożyska. Nie ma dowodów, że kortykosteroidy powodują zwiększoną częstość występowania wad wrodzonych, gdy są podawane kobietom w okresie ciąży.

Istnieją dowody, że podawanie kortykosteroidów ciężarnym zwierzętom może powodować nieprawidłowości w rozwoju płodu, w tym: rozszczep podniebienia; wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu oraz wpływ na wzrost i rozwój mózgu. Na podstawie badań na zwierzętach można stwierdzić, że istnieje bardzo małe ryzyko rozszczepu podniebienia i wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu u płodu.

Hipoadrenalizm może teoretycznie wystąpić u noworodków po prenatalnej ekspozycji na kortykosteroidy. Noworodki matek, które otrzymywały takie leczenie w okresie ciąży, powinny być obserwowane pod kątem objawów hipoadrenalizmu i w razie ich wystąpienia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie.

Jednak gdy kortykosteroidy są niezbędne, pacjentki z prawidłową ciążą mogą być traktowane tak, jakby nie były w ciąży. Pacjentki ze stanem przedrzucawkowym lub zatrzymaniem płynów wymagają ścisłego monitorowania.

W niektórych badaniach retrospektywnych stwierdzono zwiększoną częstość występowania małej masy urodzeniowej u niemowląt w przypadku matek otrzymujących kortykosteroidy. U ludzi ryzyko małej masy urodzeniowej wydaje się być związane z dawką i może być zminimalizowane przez podawanie mniejszych dawek kortykosteroidów.

U niemowląt urodzonych przez matki długotrwale leczone kortykosteroidami w okresie ciąży zaobserwowano przypadki zaćmy.

Karmienie piersią

Kortykosteroidy, w tym hydrokortyzon, przenikają do mleka ludzkiego. Niemowlęta matek przyjmujących farmakologiczne dawki steroidów powinny być uważnie obserwowane pod kątem objawów hamowania czynności nadnerczy. Ten produkt leczniczy powinien być stosowany podczas karmienia piersią tylko po starannym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka zarówno dla matki, jak i dziecka.

3. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono systematycznych ocen wpływu kortykosteroidów na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania urządzeń mechanicznych. Po zastosowaniu kortykosteroidów mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak drgawki. W razie ich wystąpienia pacjent nie powinien prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

4. Działania niepożądane

Częstość występowania przewidywalnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem kortykosteroidów, w tym supresji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej, jest skorelowana ze względną siłą działania leku, dawką, czasem podawania i czasem trwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Częstość nieznana	Zakażenia oportunistyczne, zakażenia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Częstość nieznana	Mięsak Kaposiego (zgłaszano przypadki wystąpienia mięsaka Kaposiego u pacjentów leczonych kortykosteroidami)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Częstość	Leukocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego	Częstość nieznana	Nadwrażliwość na lek, reakcja anfilaktyczna; reakcja anafilaktoidalna
Zaburzenia endokrynologiczne	Częstość nieznana	Zespół Cushinga, niedoczynność przysadki, zespół odstawienia steroidów
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Częstość nieznana	Kwasica metaboliczna, zatrzymywanie sodu, zatrzymywanie płynów, zasadowica związana z hipokaliemią, dyslipidemia, zmniejszona tolerancja glukozy, zwiększone zapotrzebowanie na insulinę (lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą), lipomatoza Zwiększenie apetytu; zwiększenie masy ciała

Zaburzenia psychiczne	Częstość nieznana	Zaburzenia afektywne (w tym depresja, euforyczny nastrój, chwiejność emocjonalna, uzależnienie od narkotyków, myśli samobójcze), zaburzenia psychotyczne (w tym mania, urojenia, omamy i schizofrenia), zaburzenia psychiczne zmiana osobowości, stan splątania, lęk, wahania nastroju, zaburzenia zachowania, bezsenność, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego	Częstość nieznana	Tłuszczakowatość zewnątrzoponowa, wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego i obrzęk brodawkowaty u dzieci (łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe), drgawki, amnezja, zaburzenia poznawcze, zawroty głowy, ból głowy
Zaburzenia oka	Częstość nieznana	Centralna surowicza chorioretinopatia, zaćma, jaskra, wytrzeszcz, niewyraźne widzenie (patrz też punkt 4.4); podwyższone ciśnienie śródgałkowe (co może prowadzić do uszkodzenia nerwu wzrokowego); ścieńczenie rogówki lub twardówki; zaostrzenie zakażenia wirusowego lub grzybiczego oczu
Zaburzenia ucha i błędnika	Częstość nieznana	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Częstość nieznana	Zastoinowa niewydolność serca (u pacjentów podatnych); kardiomiopatia przerostowa u dzieci urodzonych przedwcześnie
Zaburzenia naczyniowe	Częstość nieznana	Zakrzepica, w tym choroba zakrzepowo- zatorowa, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Częstość nieznana	Zator płucny*, czkawka
Zaburzenia żołądka i jelit	Częstość nieznana	Wrzody żołądka (z perforacją wrzodu żołądka i krwotokiem z wrzodu żołądka), perforacja jelit, ostre zapalenie trzustki, owrzodzenie przełyku, drożdżyca (kandydoza) przełyku, wzdęcia w jamie brzusznej, ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Częstość nieznana	Obrzęk naczynioruchowy, nadmierne owłosienie, wybroczyny, atrofia skóry, rumień, nadmierna potliwość, siniaki rozstępy, wysypka, świąd, pokrzywka, trądzik, hipopigmentacja skóry, teleangiektazje; hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Częstość nieznana	Osłabienie mięśni, bóle mięśni, miopatia, atrofia mięśni, osteoporoza, martwica kości jałowa, złamania patologiczne, artropatia neuropatyczna, bóle stawów, spowolnienie wzrostu,
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Częstość nieznana	Nieregularne miesiączkowanie, brak miesiączki
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Częstość nieznana	Zaburzenia gojenia ran, obrzęk obwodowy, zmęczenie, ropień jałowy, złe samopoczucie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia
Badania diagnostyczne	Częstość nieznana	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, obniżenie stężenia potasu we krwi, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększenie stężenia wapnia w moczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zahamowanie reakcji na testy skórne*, przyrost masy ciała
Urazy, zatrucia i powikłania związane z zabiegami	Częstość nieznana	Złamania kompresyjne rdzenia kręgowego, zerwanie ścięgna

*Wystąpiły u osób obciążonych ryzykiem zakrzepicy/z innymi czynnikami ryzyka zakrzepicy.

* Termin nieujęty w MedDRA PT

Częste (≥1/100 do <1/10); Niezbyt częste (≥1/1 000 do <1/100); Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1 000);

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel: +48 22 49 21 301, Faks: +48 22

49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać podmiotowi odpowiedzialnemu.

5. Przedawkowanie

Nie ma klinicznych objawów ostrego przedawkowania kortykosteroidów. Po przedawkowaniu należy zapobiegać możliwości wystąpienia supresji czynności nadnerczy poprzez stopniowe zmniejszanie dawek przez wymagany okres. Dalsze epizody traumatyczne w tym okresie mogą wymagać specjalnego leczenia podtrzymującego.

W przypadku przedawkowania nie jest dostępne żadne specyficzne antidotum; należy zastosować leczenie podtrzymujące i objawowe.

Hydrokortyzon można usuwać za pomocą dializy.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

Grupa farmakoterapeutyczna: Glikokortykoidy Kod ATC: H02AB09

1. Właściwości farmakodynamiczne

Glikokortykoidy, naturalne i syntetyczne, są steroidami kory nadnerczy.

Naturalne glikokortykoidy (hydrokortyzon i kortyzon) wykazują również zdolność zatrzymywania soli i są stosowane jako terapia zastępcza w stanach z niedoczynności kory nadnerczy. Ich syntetyczne odpowiedniki są wykorzystywane przede wszystkim ze względu na działanie przeciwzapalne w zaburzeniach wielu układów i narządów.

Hydrokortyzonu sodu bursztynian wykazuje takie samo działanie metaboliczne i przeciwzapalne jak hydrokortyzon. Gdy podawanie pozajelitowe odbywa się w równomolowych ilościach, obie substancje są równoważne pod względem aktywności biologicznej. Łatwo rozpuszczalny w wodzie ester bursztynianu sodowego hydrokortyzonu umożliwia bezpośrednie dożylne podawanie dużych dawek hydrokortyzonu w małej objętości rozpuszczalnika i jest szczególnie przydatny, gdy szybko wymagane są wysokie stężenia hydrokortyzonu. Po dożylnym wstrzyknięciu bursztynianu sodowego hydrokortyzonu widoczne działanie pojawia się w ciągu godziny i utrzymuje się przez zmienny okres czasu.

Glikokortykoidy wywołują głębokie i zróżnicowane działanie metaboliczne. Ponadto modyfikują odpowiedź immunologiczną organizmu na różnorakie bodźce.

Względna siła działania soli sodowej bursztynianu metyloprednizolonu i hydrokortyzonu sodu bursztynianu wskazuje obniżenie liczby eozynofilów, które wynosi 5:1 po podaniu dożylnym. Jest to zgodne ze względną siłą działania doustnego metyloprednizolonu i hydrokortyzonu.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka hydrokortyzonu u zdrowych mężczyzn wykazuje kinetykę nieliniową, po podaniu pojedynczej dawki hydrokortyzonu sodu bursztynianu większej niż 20 mg dożylnie. Odpowiednie parametry farmakokinetyczne hydrokortyzonu podano w tabeli 2.

Tabela 2. Średnie (odchylenie standardowe) parametry farmakokinetyczne hydrokortyzonu po

podaniu pojedynczych dawek dożylnych

	Zdrowi mężczyźni (21-29 lat; N = 6)
Dawka (mg)	5	10	20	40
Łączne narażenie (AUC0-∞; ng·h/ml)	410 (80)	790 (100)	1480 (310)	2290 (260)
Klirens (CL; ml/min/m2)	209 (42)	218 (23)	239 (44)	294 (34)
Objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vdss; l)	20,7 (7,3)	20,8 (4,3)	26,0 (4,1)	37,5 (5,8)

Okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2; godz.)

1,3 (0,3)

1,3 (0,2)

1,7 (0,2)

1,9 (0,1)

AUC0-∞ = obszar pod krzywą od czasu zero do nieskończoności.

Wchłanianie

Po podaniu zdrowym mężczyznom pojedynczych dawek dożylnych 5, 10, 20 i 40 mg bursztynianu sodowego hydrokortyzonu średnie wartości maksymalne uzyskane 10 minut po podaniu wyniosły odpowiednio 312, 573, 1095 i 1854 ng/ml. Po podaniu domięśniowym hydrokortyzonu sodu bursztynian jest szybko wchłaniany.

Dystrybucja

Hydrokortyzon ulega w znacznym stopniu dystrybucji do tkanek, przenika przez barierę krew-mózg i przenika do mleka ludzkiego. Objętość dystrybucji hydrokortyzonu w stanie stacjonarnym wynosiła od około 20 do 40 l (Tabela 2). Hydrokortyzon wiąże się z transkortyną glikoproteinową (tj. globuliną wiążącą kortykosteroidy) i albuminą. Wiązanie hydrokortyzonu z białkami osocza u ludzi wynosi około 92%.

Metabolizm

Hydrokortyzon (tj. kortyzol) jest metabolizowany przez 11β-HSD2 do kortyzonu, a następnie do dihydrokortyzonu i tetrahydrokortyzonu. Inne metabolity to dihydrokortyzol, 5α-dihydrokortyzol, tetrahydrokortyzol i 5α-tetrahydrokortyzol. Kortyzon można przekształcić w kortyzol za pomocą dehydrogenazy 11 β -hydroksysteroidowej typu 1 (11β-HSD1). Hydrokortyzon jest także metabolizowany przez CYP3A4 do 6β-hydroksykortyzolu (6β-OHF), a 6β-OHF mieścił się w zakresie od 2,8% do 31,7% wszystkich wytworzonych metabolitów, wykazując dużą zmienność międzyosobniczą.

Eliminacja

W ciągu 12 godzin następuje prawie całkowita eliminacja podanej dawki. Po domięśniowym podaniu

hydrokortyzonu sodu bursztynian jest wydalany w podobny sposób, jak po wstrzyknięciu dożylnym.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kortykosteroidy, klasa hormonów steroidowych, która obejmuje hydrokortyzon, dają ujemny wynik w teście mutagenności bakteryjnej. Hydrokortyzon i deksametazon wywoływały aberracje chromosomowe w ludzkich limfocytach in vitro i u myszy in vivo. Jednak biologiczne znaczenie tych wyników jest niejasne, ponieważ hydrokortyzon nie zwiększył częstości występowania nowotworów w 2-letnim badaniu rakotwórczości na samcach i samicach myszy.

Działania niepożądane nieobserwowane w badaniach klinicznych, ale obserwowane u zwierząt przy poziomach narażenia podobnych do poziomów narażenia klinicznego i o możliwym znaczeniu dla zastosowań klinicznych były następujące. Wykazano, że kortykosteroidy po podaniu szczurom zmniejszają płodność. Zaobserwowano zmniejszenie liczby implantacji i żywych płodów.

Wykazano, że kortykosteroidy mają działanie teratogenne u wielu gatunków zwierząt, gdy są podawane w dawkach równoważnych dawce stosowanej u ludzi. W badaniach reprodukcji zwierząt wykazano, że glikokortykoidy zwiększają częstość występowania wad rozwojowych (rozszczep podniebienia, wady szkieletowe), śmiertelności zarodka i płodu (np. zwiększenie resorpcji) oraz opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego. Rozszczep podniebienia obserwowano u myszy i chomików po podaniu ciężarnym samicom hydrokortyzonu w fazie organogenezy.

Ocena oddziaływania na środowisko

Badania oceny oddziaływania na środowisko wykazały, że deksametazon wykazywał endokrynologiczne działania niepożądane u gatunków ryb.

2. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Fiolka: Zawiera sodu diwodorofosforan jednowodny i disodu fosforan.

Ampułka z rozpuszczalnikiem: Nie zawiera substancji pomocniczych.

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3. Okres ważności

3 lata.

Roztwór po rekonstytucji i rozcieńczeniu:

Nie przechowywać w lodówce.

Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas użytkowania przez 24 godziny w temperaturze 2-8°C. O ile metoda rekonstytucji nie wyklucza ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast.

Jeśli nie zostanie użyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w trakcie użytkowania odpowiada użytkownik.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Liofilizowany proszek:

Fiolka o pojemności 4 ml z bezbarwnego szkła typu I, zamknięta korkiem z gumy bromobutylowej oraz aluminiowym niebieskim wieczkiem typu flip-off.

Rozpuszczalnik:

Ampułka o pojemności 2 ml z bezbarwnego szkła typu I.

Produkt leczniczy Hydrocortisone Pharmis jest dostępny w opakowaniach zawierających 50 fiolek i 50 ampułek z rozpuszczalnikiem.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Postępowanie:

Przygotowanie roztworu:

Do stosowania dożylnego lub domięśniowego należy aseptycznie przygotować roztwór poprzez dodanie nie więcej niż 2 ml wody do wstrzykiwań do jednej fiolki zawierającej liofilizowany proszek.

Przygotowany roztwór jest izotoniczny lub praktycznie izotoniczny.

W przypadku infuzji dożylnej najpierw należy przygotować roztwór poprzez dodanie nie więcej niż 2 ml wody do wstrzykiwań do fiolki. Następnie roztwór ten można dodać do 100 ml – 1000 ml (ale nie mniej niż 100 ml) 5% roztworu dekstrozy w wodzie (lub w izotonicznym roztworze soli fizjologicznej, jeśli u pacjenta nie jest konieczne ograniczenie ilości sodu).

Po rozpuszczeniu wartość pH roztworu mieści się w zakresie od 7,0 do 8,0.

Produkty lecznicze podawane pozajelitowo powinny być przed podaniem poddane kontroli wzrokowej pod kątem obecności cząstek stałych i odbarwień.

Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty bez widocznych cząstek. Po rekonstytucji wodą do wstrzykiwań należy wyrzucić pozostały roztwór.

Usuwanie:

Niniejszy produkt leczniczy może stanowić zagrożenie dla środowiska. (Patrz punkt 5.3) Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

3. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU

Pharmis Biofarmacêutica, Lda. Praceta do Farol, 77

2750-610 Cascais Portugalia

Tel.: +351 214823850

Fax: +351 214823859

e-mail: info@pharmis.com

4. NUMER POZWOLENIA (NUMERY POZWOLEŃ) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Nr pozwolenia: – Opakowanie zawierające 50 fiolek i 50 ampułek z rozpuszczalnikiem

5. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I

DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

6. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI

PRODUKTU LECZNICZEGO