Reklama:

Rombidux

Substancja czynna: Rivaroxaban 20 mg
Postać farmaceutyczna: Tabletki powlekane , 20 mg
Reklama:

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

  1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

  2. Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

  3. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

  4. Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu

    Każda tabletka powlekana zawiera 107,14 mg laktozy jednowodnej, patrz punkt 4.4.

    Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

  5. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

  6. Tabletka powlekana (tabletka)

    Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym ‘R” z jednej strony oraz liczbą

    „20” z drugiej strony.

  7. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

    1. Wskazania do stosowania

    2. Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową z jednym lub kilkoma czynnikami ryzyka, takimi jak zastoinowa niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, wiek ≥75 lat, cukrzyca, udar lub przemijający napad niedokrwienny w wywiadzie.

      Leczenie zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP u dorosłych (patrz punkt 4.4 Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną).

    3. Dawkowanie i sposób podawania

    4. Dawkowanie

      Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej

      Zalecana dawka to 20 mg raz na dobę, co jest również zalecaną dawką maksymalną.

      Leczenie rywaroksabanem należy kontynuować długotrwale pod warunkiem, że korzyść wynikająca z profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej przeważa nad ryzykiem wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

      W przypadku pominięcia dawki pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux

      i następnego dnia kontynuować zalecane przyjmowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

      Leczenie ZŻG, leczenie ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

      Zalecana dawka do początkowego leczenia ostrej ZŻG lub ZP to 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze trzy tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę do kontynuacji leczenia i w profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP.

      Krótkotrwałe leczenie (co najmniej przez 3 miesiące) należy rozważyć u pacjentów z ZŻG lub ZP spowodowanymi poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka (tj. niedawno przebyty poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz). Dłuższy okres leczenia należy rozważyć u pacjentów z wtórną ZŻG lub ZP niezwiązaną z poważnymi przejściowymi czynnikami ryzyka, z idiopatyczną ZŻG lub ZP, lub z nawrotową ZŻG lub ZP w wywiadzie.

      Jeśli zalecana jest przedłużona profilaktyka nawrotowej ZŻG lub ZP (co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia ZŻG lub ZP), zalecana dawka to 10 mg raz na dobę. U pacjentów, u których występuje duże ryzyko nawrotu ZŻG lub ZP, takich jak pacjenci z powikłanymi chorobami współistniejącymi lub z nawrotową ZŻG lub ZP w okresie przedłużonej profilaktyki z produktem Rombidux 10 mg raz na dobę, należy rozważyć stosowanie produktu Rombidux w dawce 20 mg raz na dobę.

      Okres leczenia i dawkę należy dostosować indywidualnie po dokładnej ocenie korzyści wynikających z leczenia w stosunku do ryzyka wystąpienia krwawienia (patrz punkt 4.4).

      Okres czasu

      Schemat dawkowania

      Łączna dawka dobowa

      Leczenie i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

      Dzień 1-21

      15 mg

      dwa razy na dobę

      30 mg

      Dzień 22 i następne

      20 mg

      raz na dobę

      20 mg

      Profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

      Po zakończeniu co najmniej

      6 miesięcznego leczenia ZŻG lub ZP

      10 mg raz na dobę lub 20 mg raz na dobę

      10 mg

      lub 20 mg

      W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem 15 mg dwa razy na dobę (dzień 1-21) pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux w celu zapewnienia przyjęcia 30 mg produktu Rombidux na dobę. W takim przypadku możliwe jest jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek 15 mg. Następnego dnia pacjent powinien kontynuować regularne zalecone dawkowanie 15 mg dwa razy na dobę.

      W przypadku pominięcia dawki w trakcie fazy leczenia ze schematem jeden raz na dobę pacjent powinien niezwłocznie przyjąć produkt Rombidux i następnego dnia kontynuować zalecane dawkowanie raz na dobę. Nie należy stosować dawki podwójnej tego samego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

      Zmiana leczenia z antagonistów witaminy K (ang. VKA - Vitamin K Antagonists) na produkt Rombidux

      W przypadku pacjentów leczonych w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) wynosi ≤3,0.

      W przypadku pacjentów leczonych na ZŻG, ZP i w profilaktyce nawrotów należy przerwać leczenie VKA i rozpocząć leczenie produktem Rombidux, gdy INR wynosi ≤2,5.

      W przypadku przejścia pacjentów z VKA na produkt Rombidux wartości Międzynarodowego Współczynnika Znormalizowanego (INR) będą nieprawdziwie podwyższone po przyjęciu produktu

      Rombidux. INR nie jest właściwy do pomiaru działania przeciwzakrzepowego produktu Rombidux i z tego powodu nie należy go stosować (patrz punkt 4.5).

      Zmiana leczenia z produktu Rombidux na antagonistów witaminy K (VKA)

      Istnieje możliwość niewłaściwej antykoagulacji w czasie zmiany leczenia produktem Rombidux na VKA. W czasie jakiejkolwiek zmiany na alternatywny lek przeciwzakrzepowy należy zapewnić ciągłą właściwą antykoagulację. Należy zauważyć, że produkt Rombidux może się przyczynić do podwyższonego INR.

      Pacjentom zmieniającym leczenie z produktu Rombidux na VKA należy równocześnie podawać VKA, aż INR będzie ≥2,0. Przez pierwsze dwa dni okresu zmiany należy stosować standardowe dawkowanie początkowe VKA, a następnie dawkowanie VKA według testów INR. Jeśli pacjenci są leczeni zarówno produktem Rombidux, jak i VKA, nie należy badać INR wcześniej niż 24 godziny po poprzedniej dawce, ale przed następną dawką produktu Rombidux. Po przerwaniu stosowania produktu Rombidux wiarygodne badania INR można wykonać co najmniej 24 godziny po ostatniej dawce (patrz punkty 4.5 i 5.2).

      Zmiana leczenia z pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych na produkt Rombidux

      U pacjentów aktualnie otrzymujących pozajelitowy lek przeciwzakrzepowy, należy przerwać jego przyjmowanie i rozpocząć stosowanie produktu Rombidux od 0 do 2 godzin przed czasem następnego zaplanowanego podania pozajelitowego produktu leczniczego (np. heparyny drobnocząsteczkowej) lub w czasie przerwania ciągle podawanego pozajelitowego produktu leczniczego (np. dożylnej heparyny niefrakcjonowanej).

      Zmiana leczenia z produktu Rombidux na pozajelitowe leki przeciwzakrzepowe

      Pierwszą dawkę pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego podać w czasie, gdy powinna być przyjęta następna dawka produktu Rombidux.

      Szczególne grupy pacjentów

      Zaburzenia czynności nerek

      Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) znacznie zwiększa się stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi. Zatem należy zachować ostrożność stosując Rombidux w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2).

      U pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) lub ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek obowiązują następujące zalecenia dotyczące dawkowania:

      • w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową zalecana dawka to 15 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2);

      • w leczeniu ZŻG, leczeniu ZP i profilaktyce nawrotowej ZŻG i ZP: pacjenci powinni być

        leczeni dawką 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Następnie, gdy zalecaną dawką jest 20 mg raz na dobę, zmniejszenie dawki z 20 mg raz na dobę do 15 mg raz na dobę należy rozważyć u pacjentów, u których ryzyko krwawień przewyższa ryzyko nawrotowej ZŻG i ZP.

        Zalecenie dotyczące stosowania dawki 15 mg jest oparte na modelowaniu PK i nie było badane w tym stanie klinicznym (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2).

        U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) zaburzeniem czynności nerek nie ma potrzeby zmiany dawki (patrz punkt 5.2).

        Jeśli zalecana dawka to 10 mg raz na dobę, nie ma potrzeby stosowania innej dawki niż zalecana.

        Zaburzenia czynności wątroby

        Produkt Rombidux jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się

        z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkty 4.3 i 5.2).

        Pacjenci w podeszłym wieku

        Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

        Masa ciała

        Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

        Płeć

        Nie ma potrzeby zmiany dawkowania (patrz punkt 5.2).

        Dzieci i młodzież

        Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Produkt leczniczy Rombidux nie jest zalecany do stosowania

        u dzieci w wieku poniżej 18 lat.

        Pacjenci poddawani kardiowersji

        Można rozpoczynać lub kontynuować podawanie produktu Rombidux u pacjentów, którzy mogą wymagać kardiowersji.

        U pacjentów nie leczonych wcześniej lekami przeciwzakrzepowymi, przy kardiowersji na podstawie wyniku echokardiogramu przezprzełykowego (TEE), leczenie produktem Rombidux należy rozpocząć przynajmniej 4 godziny przed zabiegiem kardiowersji, aby zapewnić odpowiednie działanie przeciwzakrzepowe (patrz punkty 5.1 i 5.2). U wszystkich pacjentów przed zabiegiem kardiowersji należy upewnić się, że przyjmowali produkt Rombidux zgodnie z zaleceniami. Podczas podejmowania decyzji o rozpoczęciu i długości trwania leczenia należy wziąć pod uwagę dostępne zalecenia

        w wytycznych leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów poddawanych kardiowersji.

        Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani przezskórnej interwencji wieńcowej (ang. PCI - percutaneous coronary intervention) z założeniem stentu

        Istnieje ograniczone doświadczenie ze zmniejszoną dawką 15 mg Rombidux stosowanego raz na dobę (lub 10 mg Rombidux stosowanego raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny 30-49 ml/min]) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12 przez okres maksymalnie 12 miesięcy, u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy wymagają doustnego leczenia przeciwzakrzepowego i poddawani są PCI

        z założeniem stentu (patrz punkty 4.4 i 5.1). Sposób podawania

        Podanie doustne

        Produkt leczniczy Rombidux 15 mg lub 20 mg, tabletki należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 5.2).

        Dla pacjentów, którzy nie mogą połykać całych tabletek, tabletkę Rombidux można rozgnieść

        i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie. Po podaniu rozgniecionych tabletek powlekanych Rombidux 15 mg lub 20 mg należy natychmiast spożyć posiłek.

        Rozgniecioną tabletkę produktu Rombidux można również podawać przez zgłębnik żołądkowy po potwierdzeniu prawidłowego umiejscowienia tego zgłębnika. Rozgniecioną tabletkę należy podawać w małej ilości wody przez zgłębnik żołądkowy, który następnie należy przepłukać wodą (patrz punkt 5.2).

        Po podaniu rozgniecionych 15 mg lub 20 mg tabletek powlekanych produktu Rombidux należy natychmiast podać dojelitowo pokarm (patrz punkt 5.2).

    5. Przeciwwskazania

    6. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

      Czynne krwawienie o znaczeniu klinicznym.

      Nieprawidłowości i stany stanowiące znaczące ryzyko wystąpienia poważnych krwawień. Obejmują one czynne lub ostatnio przebyte owrzodzenia w obrębie przewodu pokarmowego, nowotwór złośliwy z wysokim ryzykiem krwawienia, ostatnio przebyty uraz mózgu lub kręgosłupa, ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny mózgu, kręgosłupa lub okulistyczny, ostatnio przebyty krwotok wewnątrzczaszkowy, stwierdzona lub podejrzewana obecność żylaków przełyku, żylno-tętnicze wady rozwojowe, tętniak naczyniowy lub poważne nieprawidłowości w obrębie naczyń wewnątrzrdzeniowych lub śródmózgowych.

      Jednoczesne leczenie innymi produktami przeciwzakrzepowymi np. heparyną niefrakcjonowaną, heparynami drobnocząsteczkowymi (enoksaparyna, dalteparyna, itp.), pochodnymi heparyny (fondaparynuks, itp.), doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (warfaryna, eteksylan dabigatranu, apiksaban, itp.) z wyjątkiem szczególnego przypadku zmiany leczenia przeciwzakrzepowego (patrz punkt 4.2) lub jeżeli heparyna niefrakcjonowana podawana jest w dawkach koniecznych do utrzymania drożności cewnika żył głównych lub tętnic (patrz punkt 4.5).

      Choroba wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym,

      w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 5.2). Ciąża i karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

    7. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

    8. W czasie leczenia zalecany jest nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Ryzyko krwotoku

      Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rombidux są ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka

      krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Należy przerwać stosowanie produktu Rombidux jeśli wystąpi poważny krwotok (patrz punkt 4.9).

      W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu

      z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogły by być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne.

      Pacjenci z wymienionych poniżej podgrup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia.

      Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie ich obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości (patrz punkt 4.8).

      W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi

      o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia.

      Pomimo, że leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to stężenie rywaroksabanu mierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa, może być pomocne

      w wyjątkowych sytuacjach, kiedy informacja na temat stężenia rywaroksabanu może ułatwić decyzję kliniczną np. w przypadku przedawkowania i ratującego życie zabiegu chirurgicznego (patrz punkty 5.1 i 5.2).

      Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

      Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów (ang. DOAC-Direct acting Oral Anticoagulants) o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą

      w wywiadzie, u których rozpoznano zespół antyfosfolipidowy. W szczególności u pacjentów, którzy są potrójnie dodatni (w zakresie antykoagulantu tocznia, przeciwciał antykardiolipinowych

      i przeciwciał anty-beta 2-glikoproteiny I). Leczenie DOAC może być związane ze zwiększoną częstością nawrotów zdarzeń zakrzepowych w porównaniu z terapią antagonistą witaminy K (patrz punkt 5.1).

      Zaburzenia czynności nerek

      U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Rombidux u pacjentów

      z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).

      Produkt Rombidux należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (patrz punkt 4.5).

      Interakcje z innymi produktami leczniczymi

      Nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami leczniczymi z grupy pochodnych azolowych (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol), lub u których stosowane są inhibitory HIV- proteazy (np. rytonawir). Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, dlatego też mogą zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości

      o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie), co z kolei może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia (patrz punkt 4.5).

      Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze, które wpływają na proces hemostazy, takie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), kwas acetylosalicylowy (ASA) i inhibitory agregacji płytek krwi lub selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) i inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI). W przypadku pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego (patrz punkt 4.5).

      Inne czynniki ryzyka krwotoku

      Podobnie jak w przypadku innych produktów przeciwzakrzepowych rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:

      • wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi,

      • niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi,

      • innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku),

      • retinopatią naczyniową,

      • rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie.

        Pacjenci z protezami zastawek

        Rywaroksabanu nie należy stosować w profilaktyce przeciwzakrzepowej u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Rombidux u pacjentów z protezami zastawek serca. Z tego powodu brak jest danych uzasadniających, że Rombidux zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rombidux nie jest zalecane u tych pacjentów.

        Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu

        Dostępne są dane kliniczne badania interwencyjnego, którego podstawowym celem była ocena bezpieczeństwa pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawanych zabiegowi PCI z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji są ograniczone (patrz punkty 4.2 i 5.1). Brak dostępnych danych dla takich pacjentów z udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym w wywiadzie.

        Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną lub pacjenci wymagający leczenia trombolitycznego lub embolektomii płucnej

        Ponieważ bezpieczeństwo stosowania i skuteczność nie zostały ustalone, produkt Rombidux nie jest zalecany w zastępstwie do heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą być leczeni trombolitycznie bądź poddani embolektomii.

        Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

        Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/ zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe w celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym, występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie. Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika

        zewnątrzoponowego lub jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę może zwiększać ryzyko wystąpienia takich zdarzeń. Ryzyko może być również zwiększone podczas wykonywania nakłucia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego w sposób urazowy lub wielokrotny. Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać środki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.

        Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 20 mg w takich sytuacjach.

        Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego (zewnątrzoponowego/podpajęczynówkowego) należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, kiedy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe (patrz punkt 5.2).

        Dokładny czas, kiedy odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe zostanie osiągnięte u poszczególnych pacjentów, nie jest jednak znany.

        Opierając się na ogólnej charakterystyce farmakokinetycznej rywaroksabanu aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania, czyli co najmniej 18 godzin u młodych pacjentów i 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku, po ostatnim podaniu rywaroksabanu (patrz punkt 5.2).

        Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin po usunięciu cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.

        Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

        Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy przerwać stosowanie produktu Rombidux 10 mg/15 mg/20 mg w miarę możliwości co najmniej 24 godziny przed interwencją i na podstawie oceny klinicznej lekarza.

        Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.

        Należy jak najszybciej rozpocząć ponownie stosowanie produktu Rombidux po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie

        z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku

        Wraz z wiekiem może wzrastać ryzyko wystąpienia krwotoku (patrz punkt 5.2). Reakcje skórne

        Poważne reakcje skórne, włączając zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka i zespół DRESS, były zgłaszane po wprowadzeniu produktu do obrotu i związane ze stosowaniem rywaroksabanu (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii. Większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie produktu Rombidux powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych

        reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i (lub) z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.

        Informacje dotyczące substancji pomocniczych

        Rombidux zawiera laktozę jednowodną. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

        Rombidux zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za

        „wolny od sodu”.

    9. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

    10. Inhibitory CYP3A4 oraz glikoproteiny P

      Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-krotnego/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-krotnego/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmax) rywaroksabanu, ze znacznym nasileniem działania farmakodynamicznego, które może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Rombidux u pacjentów, którzy w tym samym czasie przyjmują leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P (patrz punkt 4.4).

      Oczekuje się, że substancje czynne, które silnie hamują tylko jeden ze szlaków eliminacji rywaroksabanu, albo CYP3A4 albo glikoproteiny P, będą w mniejszym stopniu zwiększać stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi. Dla przykładu klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę), którą uważa się za silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P, prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmax rywaroksabanu.

      Interakcja z klarytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Informacja dotycząca pacjentów

      z zaburzeniami czynności nerek: patrz punkt 4.4).

      Zastosowanie erytromycyny (500 mg 3 razy na dobę), która umiarkowanie hamuje CYP3A4 oraz glikoproteinę P, prowadziło do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmax rywaroksabanu. Interakcja z erytromycyną nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.

      U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) prowadziła do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadziła do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC rywaroksabanu i 1,6-krotnego zwiększenia Cmax w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.4).

      Zastosowanie flukonazolu (400 mg raz na dobę), uznawanego za umiarkowany inhibitor CYP3A4, prowadziło do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmax rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie

      u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka. (Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek patrz punkt 4.4).

      Biorąc pod uwagę ograniczone dostępne dane kliniczne dotyczące dronedaronu należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.

      Leki przeciwzakrzepowe

      Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, czemu nie towarzyszył żaden dodatkowy wpływ na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.

      Z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie inne produkty o działaniu przeciwzakrzepowym (patrz punkty 4.3 i 4.4).

      Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)/inhibitory agregacji płytek krwi

      Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu (15 mg) oraz 500 mg naproksenu nie obserwowano wydłużenia czasu krwawienia istotnego klinicznie. Tym niemniej, u niektórych pacjentów, może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.

      Po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz 500 mg kwasu acetylosalicylowego nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.

      Zastosowanie klopidogrelu (300 mg w dawce nasycającej, a następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) nie prowadziło do wystąpienia interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), ale w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczne wydłużenie czasu krwawienia, które nie było skorelowane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.

      Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy stosują jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne - NLPZ (w tym kwas acetylosalicylowy) oraz inhibitory agregacji płytek krwi, ponieważ zwykle zwiększają one ryzyko krwawienia (patrz punkt 4.4).

      SSRI/SNRI

      Tak jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, istnieje możliwość występowania podwyższonego ryzyka krwawienia u pacjentów podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy SSRI lub SNRI ze względu na ich zgłaszane działanie na płytki krwi. W badaniach klinicznych podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem we wszystkich grupach leczenia obserwowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i innych niż poważne klinicznie istotnych krwawień.

      Warfaryna

      Zmiany leczenia pacjentów z antagonisty witaminy K warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu (20 mg) na warfarynę (INR 2,0-3,0) zwiększały czas protrombinowy/INR (Neoplastin) więcej niż addytywnie (można zaobserwować indywidualne

      wartości INR do 12), podczas gdy wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był addytywny.

      Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w czasie okresu zmiany leczenia, jako takie badania można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest, ponieważ na badania te nie miała wpływu warfaryna. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlały tylko działanie rywaroksabanu.

      Jeśli wymagane jest wykonanie badań działania farmakodynamicznego warfaryny w czasie okresu zmiany leczenia, możliwe jest wykorzystanie pomiaru INR przy Ctrough rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie

      w tym punkcie czasowym.

      Nie obserwowano interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem. Induktory CYP3A4

      Zastosowanie rywaroksabanu jednocześnie z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, prowadziło do około 50 % zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu, czemu towarzyszyło zmniejszenie jego działań farmakodynamicznych. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)) może także prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu krwi. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.

      Inne leczenie skojarzone

      Nie stwierdzono żadnych farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych interakcji o znaczeniu klinicznym po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu oraz midazolamu (substrat CYP3A4), digoksyny (substrat glikoproteiny P), atorwastatyny (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P) lub omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.

      Wyniki badań laboratoryjnych

      Wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest) zmieniają się zgodnie z oczekiwaniami, ze względu na mechanizm działania rywaroksabanu (patrz punkt 5.1).

    11. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

    12. Ciąża

      Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

      W związku z możliwym szkodliwym wpływem na reprodukcję, ryzykiem wewnętrznego krwawienia i potwierdzeniem, że rywaroksaban przenika przez łożysko, stosowanie Rombidux jest przeciwwskazane w czasie ciąży (patrz punkt 4.3).

      Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę podczas leczenia rywaroksabanem. Karmienie piersią

      Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Rombidux u matek karmiących piersią. Badania na zwierzętach wskazują, że rywaroksaban jest wydzielany do mleka. Z tego względu stosowanie produktu Rombidux jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

      Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu. Płodność

      Nie przeprowadzono specyficznych badań rywaroksabanu u ludzi w celu oceny wpływu na płodność. W badaniu dotyczącym płodności samców i samic szczurów nie zaobserwowano takiego wpływu (patrz punkt 5.3).

    13. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

    14. Rywaroksaban wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stwierdzano działania niepożądane, takie jak omdlenia (częstość: niezbyt często) i zawroty głowy (częstość: często) (patrz punkt 4.8). Pacjenci, u których wystąpią takie działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

    15. Działania niepożądane

    16. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

      Bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu oceniano w trzynastu badaniach fazy III z udziałem 53 103 pacjentów, którym podawano rywaroksaban (patrz Tabela 1).

      Tabela 1: Liczba badanych pacjentów, łączna dawka dobowa i maksymalny czas trwania leczenia w badaniach fazy III

      Wskazanie

      Liczba pacjentów*

      Łączna dawka dobowa

      Maksymalny czas trwania leczenia

      Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub

      kolanowego

      6 097

      10 mg

      39 dni

      Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów

      niechirurgicznych

      3 997

      10 mg

      39 dni

      Leczenie i profilaktyka nawrotów ZŻG, ZP

      6 790

      Dzień 1-21: 30 mg

      Dzień 22 i następne: 20 mg Co najmniej po 6 miesiącach: 10 mg lub 20 mg

      21 miesięcy

      Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów

      z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową

      7 750

      20 mg

      41 miesięcy

      Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu miażdżycowym u pacjentów po

      ostrym zespole wieńcowym (OZW)

      10 225

      Odpowiednio 5 mg lub 10 mg podawane jednocześnie

      z ASA lub ASA

      z klopidogrelem lub tyklopidyną

      31 miesięcy

      Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych o podłożu

      miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD

      18 244

      5 mg w skojarzeniu z ASA lub 10 mg w monoterapii

      47 miesięcy

      *Pacjenci, którym podano co najmniej jedną dawkę rywaroksabanu

      Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rywaroksaban były krwawienia (Tabela 2) (patrz również punkt 4.4 i "Opis wybranych działań niepożądanych" poniżej). Najczęściej zgłaszanymi krwawieniami były krwawienia z nosa (4,5%) i krwotok z przewodu pokarmowego (3,8%).

      Tabela 2: Odsetek krwawień* i anemii u pacjentów, którym podawano rywaroksaban w zakończonych badaniach fazy III

      Wskazanie

      Dowolne krwawienie

      Anemia

      Profilaktyka ŻChZZ u dorosłych pacjentów

      po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego

      6,8% pacjentów

      5,9% pacjentów

      Profilaktyka ŻChZZ u pacjentów hospitalizowanych z powodów

      niechirurgicznych

      12,6% pacjentów

      2,1% pacjentów

      Leczenie ZŻG, ZP i profilaktyka nawrotów

      23% pacjentów

      1,6% pacjentów

      Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą

      zastawkową

      28 na 100 pacjentolat

      2,5 na 100 pacjentolat

      Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych

      o podłożu miażdżycowym u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW)

      22 na 100 pacjentolat

      1,4 na 100 pacjentolat

      Profilaktyka zdarzeń zakrzepowych

      o podłożu miażdżycowym u pacjentów z CAD/PAD

      6,7 na 100 pacjentolat

      0,15 na 100 pacjentolat**

      * W ramach wszystkich badań rywaroksabanu gromadzono, zgłaszano i oceniano wszystkie krwawienia.

      ** W badaniu COMPASS odnotowano niewielką częstość występowania anemii, ponieważ zastosowano selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych.

      Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

      Częstość występowania działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania rywaroksabanu jest przedstawiona w poniższej Tabeli 3 według klasyfikacji układów i narządów (MedDRA) i częstości występowania.

      Częstości zdefiniowano jako:

      bardzo często (≥1/10) często (≥1/100 do <1/10)

      niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) bardzo rzadko (<1/10 000)

      częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

      Tabela 3: Wszystkie działania niepożądane zgłaszane u pacjentów w badaniach fazy III lub po wprowadzeniu produktu do obrotu*

      Często

      Niezbyt często

      Rzadko

      Bardzo rzadko

      Częstość nieznana

      Zaburzenia krwi i układu chłonnego

      Niedokrwistość (w tym wynik odpowiedniego parametru laboratoryjnego)

      Nadpłytkowość (w tym zwiększenie liczby płytek krwi)A,

      trombocytopenia

      Zaburzenia układu immunologicznego

      Reakcja alergiczna, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk

      alergiczny

      Reakcja anafilaktyczna w tym wstrząs anafilaktyczny

      Zaburzenia układu nerwowego

      Zawroty głowy, ból głowy

      Krwotok mózgowy

      i śródczaszkowy, omdlenie

      Zaburzenia oka

      Krwotok oczny (w tym krwotok

      podspojówkowy)

      Zaburzenia serca

      Tachykardia

      Zaburzenia naczyniowe

      Niedociśnienie tętnicze, krwiak

      Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

      Krwawienie z nosa, krwioplucie

      Zaburzenia żołądka i jelit

      Krwawienie

      z dziąseł, krwotok z przewodu pokarmowego

      (w tym krwotok

      z odbytnicy), bóle brzucha oraz żołądka i jelit, niestrawność, nudności, zaparcieA,

      biegunka, wymiotyA

      Suchość błony śluzowej jamy ustnej

      Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

      Zwiększenie aktywności aminotransferaz

      Zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie stężenia bilirubiny, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznejA, zwiększenie

      aktywności GGTA

      Żółtaczka, zwiększenie stężenia sprzężonej bilirubiny (z lub bez towarzyszącego zwiększenia aktywności AlAT),

      cholestaza,

      zapalenie wątroby (w tym

      uszkodzenie komórek wątroby)

      Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

      Świąd (w tym niezbyt częste przypadki świądu uogólnionego), wysypka, siniaczenie, krwotok skórny

      i podskórny

      Pokrzywka

      Zespół Stevensa- Johnsona lub toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS

      Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

      Ból kończynyA

      Wylew krwi do stawu

      Krwawienie domięśniowe

      Zespół ciasnoty przedziałów powięziowych,

      wtórny do krwawienia

      Zaburzenia nerek i dróg moczowych

      Krwotok z układu moczowo- płciowego (w tym krwiomocz

      i nadmierne krwawienie miesiączkoweB), zaburzenie czynności nerek

      (w tym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie

      stężenia mocznika we krwi)

      Niewydolność nerek/ostra niewydolność nerek, wtórna do krwawienia, wystarczającego do spowodowania hipoperfuzji

      Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

      GorączkaA, obrzęk obwodowy, ogólne zmniejszenie siły

      i energii (w tym zmęczenie

      i astenia)

      Złe samopoczucie (w tym niemoc)

      Obrzęk miejscowyA

      Badania diagnostyczne

      Zwiększenie LDHA,

      zwiększenie aktywności lipazyA, zwiększenie

      aktywności amylazyA

      Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach

      Krwotok po

      zabiegu medycznym (w tym

      Tętniak rzekomyC

      niedokrwistość pooperacyjna

      i krwotok z rany),

      stłuczenie, wydzielina z ranyA

      A: obserwowane w profilaktyce ŻChZZ u dorosłych pacjentów po przebytej planowej alloplastyce stawu biodrowego lub kolanowego;

      B: obserwowane w leczeniu i profilaktyce nawrotów zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), zatorowości płucnej (ZP) jako bardzo częste u kobiet w wieku <55 lat;

      C: obserwowane niezbyt często w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym

      u pacjentów po ostrym zespole wieńcowym (OZW) (po zabiegu przezskórnej interwencji wieńcowej);

      * Zastosowano z góry zdefiniowane selektywne podejście do zbierania zdarzeń niepożądanych. Ponieważ częstość występowania działań niepożądanych nie zwiększyła się i nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych, obliczenia częstości występowania przedstawione w tej tabeli nie uwzględniają danych z badania COMPASS.

      Opis wybranych działań niepożądanych

      Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania, stosowanie rywaroksabanu może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem utajonego lub jawnego krwawienia, z dowolnej tkanki lub organu, które może prowadzić do niedokrwistości pokrwotocznej. Jej objawy podmiotowe, przedmiotowe oraz nasilenie (w tym zgon) będą różnić się w zależności od miejsca oraz nasilenia lub rozległości krwawienia i (lub) niedokrwistości (patrz punkt 4.9 „Postępowanie w przypadku krwawienia”). W badaniach klinicznych w trakcie długotrwałego leczenia rywaroksabanem w porównaniu z leczeniem VKA częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Tak więc, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogłyby być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia, jeśli uzna się to za stosowne. U niektórych grup pacjentów ryzyko krwawienia może być większe, np. u pacjentów

      z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leczenie wpływające na hemostazę (patrz punkt 4.4 „Ryzyko krwotoku”). Krwawienie menstruacyjne może mieć większe nasilenie i (lub) być dłuższe. Objawami powikłań krwotocznych mogą być: osłabienie, bladość, zawroty głowy, ból głowy lub obrzęk niewiadomego pochodzenia, duszność i wstrząs niewiadomego pochodzenia. W niektórych przypadkach, jako następstwo niedokrwistości obserwowano objawy niedokrwienia mięśnia sercowego, takie jak ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa.

      Dla rywaroksabanu zgłaszano znane wtórne powikłania ciężkiego krwawienia, takie jak zespół ciasnoty przedziałów powięziowych i niewydolność nerek z powodu obniżonej perfuzji. Oceniając stan każdego pacjenta, u którego stosowano leki przeciwzakrzepowe należy uwzględnić możliwość wystąpienia krwotoku.

      Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

      Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

      Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

      tel.: +48 22 49 21 301

      faks: +48 22 49 21 309

      strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

    17. Przedawkowanie

    18. Zgłaszano rzadkie przypadki przedawkowania do 600 mg bez powikłań krwotocznych lub innych działań niepożądanych. Ze względu na ograniczone wchłanianie oczekiwany jest efekt pułapowy bez dalszego zwiększania średniej ekspozycji osocza po dawkach supraterapeutycznych 50 mg rywaroksabanu lub wyższych.

      Dostępny jest specyficzny środek odwracający (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla andeksanet alfa).

      W razie przedawkowania rywaroksabanu, aby zmniejszyć jego wchłanianie można rozważyć zastosowanie węgla aktywnego.

      Postępowanie w przypadku krwawienia

      W przypadku wystąpienia powikłania krwotocznego u pacjenta otrzymującego rywaroksaban, należy opóźnić podanie kolejnej dawki rywaroksabanu lub przerwać leczenie, w zależności od sytuacji klinicznej. Okres półtrwania rywaroksabanu wynosi około 5 do 13 godzin (patrz punkt 5.2).

      Postępowanie należy dostosować indywidualnie według stopnia ciężkości i umiejscowienia krwotoku. W razie potrzeby można zastosować odpowiednie leczenie objawowe, takie jak ucisk mechaniczny (np. w ciężkim krwawieniu z nosa), hemostaza chirurgiczna z procedurami opanowania krwawienia, podawanie płynów i zastosowanie wsparcia hemodynamicznego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (koncentrat krwinek czerwonych lub świeżo mrożone osocze, w zależności od powiązanej niedokrwistości lub koagulopatii) lub płytek krwi.

      Jeśli pomimo zastosowania powyższych środków nie uda się powstrzymać krwawienia, należy rozważyć podanie specyficznego środka odwracającego działanie inhibitora Xa (andeksanet alfa), który znosi farmakodynamiczne działanie rywaroksabanu lub podanie specyficznego prokoagulacyjnego środka odwracającego, takiego jak koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC), koncentrat aktywowanych czynników zespołu protrombiny (aPCC) lub rekombinowany czynnik VIIa (r FVIIa). Obecnie dostępne jest bardzo ograniczone doświadczenie kliniczne

      w stosowaniu tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Zalecenie to oparte jest więc na ograniczonych danych nieklinicznych. W zależności od stopnia zmniejszania się krwawienia należy rozważyć ponowne podanie rekombinowanego czynnika VIIa i stopniowe zwiększanie jego dawki. W przypadku wystąpienia poważnych krwawień należy, w zależności od dostępności na szczeblu lokalnym, skonsultować się z hematologiem (patrz punkt 5.1).

      Protaminy siarczan i witamina K nie powinny wpływać na przeciwzakrzepowe działanie rywaroksabanu. Istnieją ograniczone doświadczenia z kwasem traneksamowym i nie ma doświadczeń z kwasem aminokapronowym i aprotyniną u pacjentów przyjmujących rywaroksaban.

      Brak podstaw naukowych i doświadczenia, które potwierdzałyby korzyści z zastosowania leku przeciwkrwotocznego o działaniu ogólnym desmopresyny u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie oczekuje się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie.

  8. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

    1. Właściwości farmakodynamiczne

    2. Grupa farmakoterapeutyczna: substancje przeciwzakrzepowe, bezpośrednie inhibitory czynnika Xa, kod ATC: B01AF01

      Mechanizm działania

      Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, biodostępnym po podaniu doustnym. Hamowanie aktywności czynnika Xa przerywa wewnątrz- oraz zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi, hamując zarówno wytwarzanie trombiny, jak i powstawanie zakrzepu. Rywaroksaban nie hamuje trombiny (aktywowany czynnik II) oraz nie wykazano, żeby wpływał na płytki krwi.

      Działanie farmakodynamiczne

      U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa było zależne od dawki rywaroksabanu. Rywaroksaban wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Dla oznaczenia z użyciem odczynnika Neoplastin występuje ścisła korelacja ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Po zastosowaniu innych odczynników, uzyskane wyniki mogłyby się różnić. Odczyt wartości PT należy podać w sekundach, ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (ang. International Normalised Ratio-INR) jest kalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn, zatem nie można go użyć dla innych antykoagulantów.

      U pacjentów otrzymujących rywaroksaban w celu leczenia ZŻG i ZP profilaktyki nawrotów, dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego jego działania) dla 15 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę uzyskano wartości od

      17 do 32 sekund i dla 20 mg rywaroksabanu raz na dobę od 15 do 30 sekund. W najniższym punkcie (8-16 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, dla 15 mg dwa razy na dobę uzyskano wartości od 14 do 24 sekund a dla 20 mg raz na dobę (18-30 godzin po przyjęciu tabletki) od 13 do 20 sekund.

      U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej dla 5/95 percentyli wyniku PT (Neoplastin), w czasie od 1 do 4 godzin po przyjęciu tabletki (czyli w czasie maksymalnego efektu działania) dla rywaroksabanu 20 mg przyjmowanego raz na dobę uzyskano wartości od 14 do 40 sekund oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 10 do 50 sekund. W najniższym punkcie (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli, u pacjentów leczonych 20 mg raz na dobę uzyskano wartości od 12 do 26 sekund oraz

      u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek leczonych 15 mg raz na dobę od 12 do 26 sekund.

      W farmakologicznym badaniu klinicznym dotyczącym odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22) oceniano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów PCC - trójczynnikowego PCC (czynniki II, IX i X) oraz 4-czynnikowego (czynniki II, VII, IX i X). 3-czynnikowy PCC skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o ok. 1,0 sekundę na przestrzeni 30 minut, w porównaniu do 4-czynnikowego PCC, który powodował skracanie PT o ok. 3,5 sekundy. Natomiast w porównaniu z 4-czynnikowym PCC, 3-czynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny (patrz punkt 4.9).

      Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest są także wydłużone w sposób zależny od dawki, jednakże nie zaleca się stosowania tych badań w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu. Nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem w codziennej praktyce klinicznej. Jednak w przypadku wskazania klinicznego stężenie rywaroksabanu może być zmierzone skalibrowanym ilościowym testem anty-Xa (patrz punkt 5.2)

      Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego z trzema wynikami pozytywnymi dla markerowych przeciwciał antyfosfolipidowych

      W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów

      z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała anty-beta 2 glikoproteiny I). Próbę zakończono przedwcześnie po włączeniu 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. 59 pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu (15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) <50 ml/min) oraz 61 pacjentów do grupy warfaryny (INR 2,0-3,0). Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano rywaroksaban (4 udary niedokrwienne oraz 3 zawały mięśnia sercowego).

      U pacjentów przydzielonych losowo do grupy, której podano warfarynę, nie odnotowano incydentów.

      Poważne krwawienie wystąpiło u 4 pacjentów (7%) z grupy, której podawano rywaroksaban, oraz u 2 pacjentów (3%) z grupy, której podawano warfarynę.

      Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

      Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową

      Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu dla profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.

      W głównym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu ROCKET AF 14 264 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej 20 mg rywaroksabanu raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 30-49 ml/min) lub do grupy otrzymującej warfarynę w dawce zwiększanej do docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0). Mediana czasu poddawania leczeniu wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas trwania leczenia wynosił do 41 miesięcy.

      34,9% pacjentów było leczonych kwasem acetylosalicylowym, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.

      Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy).

      Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok)

      i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności). Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).

      Wyniki dla drugorzędowych punktów końcowych, badane hierarchicznie w analizie ITT są przedstawione w Tabeli 4.

      Wartości INR, pośród pacjentów ramienia warfaryny, mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0- 3,0) średnio w 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71). Przy podziale ośrodków na równe kwartyle (p=0,74 dla interakcji) ze względu na poziom kontroli TTR (Time In Target INR Range [odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym]

      2,0-3,0), efekt działania rywaroksabanu nie różnił się pomiędzy kwartylami. W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).

      Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia (patrz Tabela 5).

      Tabela 4. Wyniki dotyczące skuteczności z badania III fazy ROCKET AF

      Populacja badana

      Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową

      Dawka terapeutyczna

      Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg

      raz na dobę u pacjentów

      z umiarkowanymi zaburzeniami

      czynności nerek)

      Wskaźnik występowania

      zdarzeń (100 pacjentolat)

      Warfaryna w dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakres terapeutyczny

      2,0-3,0)

      Wskaźnik występowania zdarzeń (100 pacjentolat)

      Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p

      Udar i zatorowość obwodowa

      niedotycząca OUN

      269

      (2,12)

      306

      (2,42)

      0,88

      (0,74 – 1,03)

      0,117

      Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN

      i zgon z przyczyn naczyniowych

      572

      (4,51)

      609

      (4,81)

      0,94

      (0,84 - 1,05)

      0,265

      Udar, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zgon z przyczyn naczyniowych i zawał

      mięśnia sercowego

      659

      (5,24)

      709

      (5,65)

      0,93

      (0,83 - 1,03)

      0,158

      Udar

      253

      (1,99)

      281

      (2,22)

      0,90

      (0,76 - 1,07)

      0,221

      Zatorowość

      obwodowa niedotycząca OUN

      20

      (0,16)

      27

      (0,21)

      0,74

      (0,42 - 1,32)

      0,308

      Zawał mięśnia sercowego

      130

      (1,02)

      142

      (1,11)

      0,91

      (0,72 - 1,16)

      0,464

      Tabela 5: Wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania z badania fazy III ROCKET AF

      Populacja badana

      Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkowąa)

      Dawka terapeutyczna

      Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg

      raz na dobę u pacjentów

      Warfaryna w dawce zwiększanej do INR 2,5 (zakres

      terapeutyczny

      Współczynnik ryzyka (95% CI) wartość p

      z umiarkowanymi zaburzeniami

      czynności nerek)

      Wskaźnik występowania zdarzeń

      (100 pacjentolat)

      2,0–3,0)

      Wskaźnik występowania zdarzeń

      (100 pacjentolat)

      Duże i inne niż duże klinicznie istotne krwawienia

      1 475

      (14,91)

      1 449

      (14,52)

      1,03

      (0,96-1,11)

      0,442

      Duże krwawienia

      395

      (3,60)

      386

      (3,45)

      1,04

      (0,90-1,20)

      0,576

      Zgon z powodu krwawienia*

      27

      (0,24)

      55

      (0,48)

      0,50

      (0,31-0,79)

      0,003

      Krwawienie do ważnych narządów*

      91

      (0,82)

      133

      (1,18)

      0,69

      (0,53-0,91)

      0,007

      Krwotok śródczaszkowy*

      55

      (0,49)

      84

      (0,74)

      0,67

      (0,47-0,93)

      0,019

      Zmniejszenie stężenia hemoglobiny*

      305

      (2,77)

      254

      (2,26)

      1,22

      (1,03-1,44)

      0,019

      Transfuzja 2 lub więcej jednostek koncentratu krwinek czerwonych lub krwi

      całkowitej*

      183

      (1,65)

      149

      (1,32)

      1,25

      (1,01-1,55)

      0,044

      Inne niż duże klinicznie istotne krwawienia

      1 185

      (11,80)

      1 151

      (11,37)

      1,04

      (0,96-1,13)

      0,345

      Śmiertelność

      z wszystkich przyczyn

      208

      (1,87)

      250

      (2,21)

      0,85

      (0,70-1,02)

      0,073

      a) Populacja badana pod względem bezpieczeństwa, poddawana leczeniu

      * Nominalnie istotne

      Poza badaniem III fazy ROCKET AF, przeprowadzono prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem pojedynczej grupy badanej i metody otwartej próby (XANTUS) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących zdarzenia zakrzepowo- zatorowe i przypadki dużych krwawień. Do badania włączono 6785 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków w zapobieganiu udarowi mózgu i zatorowości obwodowej poza ośrodkowym układem nerwowym (OUN) w warunkach codziennej praktyki medycznej. Średnie wyniki CHADS2 i HAS-BLED były równe 2,0 w badaniu XANTUS w porównaniu ze średnimi wynikami CHADS2 i HAS-BLED wynoszącymi odpowiednio 3,5 i 2,8 w badaniu ROCKET-AF. Przypadki dużego krwawienia wystąpiły ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 2,1 na 100 pacjentolat. Krwotok zakończony zgonem zgłoszono ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,2 na 100 pacjentolat, a krwawienie śródczaszkowe ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,4 na 100 pacjentolat. Udar mózgu lub zatorowość obwodową poza OUN odnotowano ze wskaźnikiem występowania zdarzeń 0,8 na 100 pacjentolat.

      Te obserwacje poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.

      Pacjenci poddawani kardiowersji

      Prospektywne, randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie rozpoznawcze z zaślepioną oceną punktu końcowego (badanie X-VERT) zostało przeprowadzone na 1504 pacjentach (poprzednio otrzymujących lub nie otrzymujących doustnych leków przeciwzakrzepowych) z niezastawkowym migotaniem przedsionków, przewidzianych do kardiowersji, miało na celu porównanie skuteczności rywaroksabanu z VKA w dostosowanej dawce (randomizacja 2:1) w profilaktyce zdarzeń sercowo- naczyniowych. Stosowano strategie kardiowersji na podstawie wyniku TEE (1-5 dni leczenia wstępnego) lub kardiowersji tradycyjnej (co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego). Zdarzenia

      z zakresu pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon

      z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpiły u 5 (0,5 %) pacjentów w grupie otrzymującej rywaroksaban (n = 978) oraz u 5 (1,0 %) pacjentów w grupie otrzymującej VKA (n = 492; RR 0,50; 95% CI 0,15-1,73; zmodyfikowana populacja ITT). Zdarzenia z zakresu głównego punktu końcowego bezpieczeństwa (poważne krwawienie) wystąpiły odpowiednio u 6 (0,6 %) i 4 (0,8 %) pacjentów

      z grupy otrzymującej rywaroksaban (n = 988) i VKA (n = 499) (RR 0,76; 95 % CI 0,21-2,67; populacja bezpieczeństwa). To badanie rozpoznawcze wykazało porównywalną skuteczność

      i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji.

      Pacjenci z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu

      Randomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie (PIONEER AF-PCI) zostało przeprowadzone z udziałem 2124 pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani byli PCI z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych w celu

      porównania bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia rywaroksabanem oraz jednego VKA. Pacjenci byli losowo przydzielani w schemacie 1:1:1 na okres 12 miesięcy leczenia. Pacjenci z wywiadem udaru lub TIA zostali wykluczeni.

      Pierwsza grupa otrzymywała 15 mg rywaroksabanu raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów

      z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12. Druga grupa otrzymywała 2,5 mg rywaroksabanu dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT, np. klopidogrel 75 mg [lub inny inhibitor P2Y12] w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego [ASA]) przez 1, 6 lub 12 miesięcy a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów

      z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę z w skojarzeniu z małą dawką ASA. Trzecia grupa otrzymywała dostosowaną dawkę VKA razem z DAPT przez okres 1,6 lub 12 miesięcy a następnie dostosowaną dawkę VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA.

      Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1,

      grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p <0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p <0,001

      odpowiednio). Drugorzędowy punkt końcowy (połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3. Każdy ze schematów leczenia rywaroksabanem wykazał znaczące zmniejszenie istotnych klinicznie incydentów krwawień w porównaniu do schematu VKA

      u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową którzy poddani zostali PCI z założeniem stentu.

      Podstawowym celem badania PIONEER AF-PCI była ocena bezpieczeństwa stosowania. Dane dotyczące skuteczności (w tym zaburzenia zakrzepowo-zatorowe) w tej populacji są ograniczone.

      Leczenie ZŻG i ZP i profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

      Program badań klinicznych rywaroksabanu został opracowany w celu wykazania skuteczności rywaroksabanu w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej ZŻG i ZP oraz dla profilaktyki nawrotów.

      Ponad 12 800 pacjentów badano w czterech randomizowanych badaniach klinicznych III fazy z grupą kontrolną (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) i dodatkowo została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza dla Einstein DVT i Einstein PE. Całkowity złożony czas trwania leczenia we wszystkich badaniach wynosił do 21 miesięcy.

      W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG

      i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni z tego badania). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza.

      W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.

      W badaniu Einstein PE 4 832 pacjentów z ostrą ZP było badanych w celu leczenia ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 i 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza.

      W początkowym leczeniu ostrej ZP, 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę przez trzy tygodnie. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.

      W obu badaniach Einstein DVT i Einstein PE porównawczy schemat leczenia składał się z enoksaparyny podawanej, przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z leczeniem antagonistą

      witaminy K, aż PT/INR znajdowały się w zakresie terapeutycznym (≥2,0). Leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu podtrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0.

      W badaniu Einstein Extension 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP było badanych w celu profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił dodatkowo 6 lub 12 miesięcy u pacjentów, którzy mieli zakończone 6 lub 12 miesięczne leczenie zakrzepicy żył głębokich w zależności od oceny klinicznej badacza. Rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę był porównywany z placebo.

      Badania Einstein DVT, PE i Extension wykorzystywały to samo wstępnie zdefiniowane pierwszorzędowe i drugorzędowe kryterium skuteczności. Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem. Drugorzędowe kryterium skuteczności było zdefiniowane jako połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.

      W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i (lub) ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentów badano pod kątem profilaktyki ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy w zależności od indywidualnego terminu randomizacji (mediana: 351 dni). Rywaroksaban 20 mg i 10 mg podawane raz na dobę porównano ze 100 mg kwasu acetylosalicylowego podawanego raz na dobę.

      Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.

      W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p < 0,0001 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test nadrzędności)). Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus duże krwawienia)

      była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ((95% CI = 0,47-0,95), nominalna wartość p=0,027) na korzyść rywaroksabanu. Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 60,3% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 189 dni oraz przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu odpowiednio dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

      Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia), jak również drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były podobne dla obu grup leczenia.

      Tabela 6: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT

      Populacja badana

      3 449 pacjentów z objawową ostrą zakrzepicą żył głębokich

      Dawkowanie i czas leczenia

      Rywaroksabana)

      3, 6 lub 12 miesięcy

      N = 1 731

      Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcy

      N = 1 718

      Objawowa nawrotowa ŻChZZ*

      36

      (2,1%)

      51

      (3,0%)

      Objawowa nawrotowa ZP

      20

      (1,2%)

      18

      (1,0%)

      Objawowa nawrotowa ZŻG

      14

      (0,8%)

      28

      (1,6%)

      Objawowa ZP i ZŻG

      1

      (0,1%)

      0

      ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można wykluczyć ZP jako

      przyczyny

      4

      (0,2%)

      6

      (0,3%)

      Poważne lub klinicznie

      istotne inne niż poważne krwawienia

      139

      (8,1%)

      138

      (8,1%)

      Poważne krwawienia

      14

      (0,8%)

      20

      (1,2%)

      * p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (nadrzędność)

      1. rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

      2. enoksaparyna co najmniej przez 5 dni, a następnie VKA

      W badaniu Einstein PE (patrz Tabela 7) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędnego kryterium skuteczności (p=0,0026 (test równoważności); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749–1,684)). Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,849 ((95% CI: 0,633–1,139), nominalna wartość p=0,275). Wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym przez średnio 63% czasu dla średniego czasu trwania leczenia, który wynosił 215 dni oraz przez 57%, 62% i 65% czasu odpowiedniego dla grup o zakładanym czasie leczenia przez 3, 6 i 12 miesięcy. W grupie enoksaparyny/antagonisty witaminy K przy podziale ośrodków na równe tercyle, nie było wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2-3), a częstością nawrotowej

      ŻChZZ (p=0,082 dla interakcji). W obrębie tercylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,642 (95% CI: 0,277–1,484).

      Wskaźniki częstości występowania dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3% (249/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4% (274/2405)). Wskaźniki częstości występowania dla drugorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) były mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (1,1% (26/2412)) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (2,2% (52/2405)) ze współczynnikiem ryzyka 0,493 (95% CI: 0,308-

      0,789).

      Tabela 7: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein PE

      Populacja badana

      4 832 pacjentów z objawową ostrą ZP

      Dawkowanie i czas leczenia

      Rywaroksabana)

      3, 6 lub 12 miesięcy

      N = 2 419

      Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcy

      N = 2 413

      Objawowa nawrotowa ŻChZZ*

      50

      (2,1%)

      44

      (1,8%)

      Objawowa nawrotowa ZP

      23

      (1,0%)

      20

      (0,8%)

      Objawowa nawrotowa ZŻG

      18

      (0,7%)

      17

      (0,7%)

      Objawowa ZP i ZŻG

      0

      2

      (<0,1%)

      ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie można

      wykluczyć ZP jako przyczyny

      11

      (0,5%)

      7

      (0,3%)

      Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne

      krwawienia

      249

      (10,3%)

      274

      (11,4%)

      Poważne krwawienia

      26

      (1,1%)

      52

      (2,2%)

      * p <0,0026 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 2); współczynnik ryzyka: 1,123 (0,749-1,684)

      1. rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

      2. enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA

      Została przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE (patrz tabela 8).

      Tabela 8: Zbiorcza analiza wyników skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein DVT i Einstein PE

      Populacja badana

      8 281 pacjentów z objawową ostrą ZŻG i ZP

      Dawkowanie i czas leczenia

      Rywaroksabana)

      3, 6 lub 12 miesięcy

      N = 4 150

      Enoksaparyna/VKAb) 3, 6 lub 12 miesięcy

      N = 4 131

      Objawowa nawrotowa ŻChZZ*

      86

      (2,1%)

      95

      (2,3%)

      Objawowa nawrotowa ZP

      43

      38

      (1,0%)

      (0,9%)

      Objawowa nawrotowa ZŻG

      32

      (0,8%)

      45

      (1,1%)

      Objawowa ZP i ZŻG

      1

      (<0,1%)

      2

      (<0,1%)

      ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie

      można wykluczyć ZP jako przyczyny

      15

      (0,4%)

      13

      (0,3%)

      Poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia

      388

      (9,4%)

      412

      (10,0%)

      Poważne krwawienia

      40

      (1,0%)

      72

      (1,7%)

      * p <0,0001 (równoważność do określonego wstępnie współczynnika ryzyka wynoszącego 1,75); współczynnik ryzyka: 0,886 (0,661-1,186)

      1. rywaroksaban 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę

      2. enoksaparyna przez co najmniej 5 dni, a następnie VKA

      Określona wstępnie korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) analizy zbiorczej, była zgłaszana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,771 ((95% CI: 0,614–0,967), nominalna wartość p=0,0244).

      W badaniu Einstein Extension (patrz Tabela 9) rywaroksaban był lepszy w stosunku do placebo dla pierwszorzędowych i drugorzędowych kryteriów skuteczności. Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) występował nieistotny numerycznie większy wskaźnik częstości występowania w przypadku pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg podawanym raz na dobę w porównaniu do placebo. Drugorzędowe kryterium bezpieczeństwa (poważne lub klinicznie istotne inne niż poważne krwawienia) wykazało większe wskaźniki dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg raz na dobę w porównaniu z placebo.

      Tabela 9: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Extension

      Populacja badana

      1 197 pacjentów kontynuujących leczenie i profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

      Dawkowanie i czas leczenia

      Rywaroksabana) 6 lub 12 miesięcy

      N = 602

      Placebo 6 lub 12 miesięcy

      N = 594

      Objawowa nawrotowa ŻChZZ*

      8

      (1,3%)

      42

      (7,1%)

      Objawowa nawrotowa ZP

      2

      (0,3%)

      13

      (2,2%)

      Objawowa nawrotowa ZŻG

      5

      (0,8%)

      31

      (5,2%)

      ZP zakończona zgonem/zgon, w przypadku którego nie

      można wykluczyć ZP jako przyczyny

      1

      (0,2%)

      1

      (0,2%)

      Poważne krwawienia

      4

      (0,7%)

      0

      (0,0%)

      Klinicznie istotne krwawienie inne niż poważne

      32

      (5,4%)

      7

      (1,2%)

      a) rywaroksaban 20 mg podawany raz na dobę

      * p < 0,0001 (nadrzędność); współczynnik ryzyka: 0,185 (0,087-0,393)

      W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i 10 mg pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego przewyższał kwas acetylosalicylowy w dawce 100 mg. Wynik dla głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA).

      Tabela 10: Wyniki skuteczności i bezpieczeństwa z badania fazy III Einstein Choice

      Populacja badana

      3 396 pacjentów nieprzerwana profilaktyka nawrotowej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej

      Dawkowanie

      Rywaroksaban 20 mg raz na dobę

      N=1 107

      Rywaroksaban10 mg raz na dobę

      N=1 127

      ASA 100 mg raz na dobę

      N=1 131

      Czas leczenia,

      mediana [przedział międzykwartylowy]

      349 [189-362] dni

      353 [190-362] dni

      350 [186-362] dni

      Objawowa nawrotowa ŻChZZ

      17 (1,5%)*

      13 (1,2%)**

      50

      (4,4%)

      Objawowy nawrotowy ZP

      6

      (0,5%)

      6

      (0,5%)

      19

      (1,7%)

      Objawowa nawrotowa ZŻG

      9

      (0,8%)

      8

      (0,7%)

      30

      (2,7%)

      ZP zakończona zgonem/zgon,

      w przypadku którego

      nie można wykluczyć ZP jako przyczyny

      2

      (0,2%)

      0

      2

      (0,2%)

      Objawowa nawrotowa ŻChZZ, zawał mięśnia sercowego, udar lub zatorowość systemowa poza

      OUN

      19

      (1,7%)

      18

      (1,6%)

      56

      (5,0%)

      Poważne krwawienia

      6

      (0,5%)

      5 (0,4%)

      3

      (0,3%)

      Klinicznie istotne krwawienie inne niż

      poważne

      30

      (2,7%)

      22

      (2,0%)

      20

      (1,8%)

      Objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne

      krwawienie (korzyść kliniczna netto)

      23

      (2,1%)+

      17

      (1,5%)++

      53

      (4,7%)

      * p <0,001(nadrzędność) rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20–0,59)

      ** p <0,001 (nadrzędność) rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,26 (0,14–0,47)

      + rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominalna)

      ++ rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18–0,55), p <0,0001 (nominalna)

      Poza programem III fazy EINSTEIN, przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe z zastosowaniem metody otwartej próby (XALIA) z centralną weryfikacją punktów końcowych obejmujących nawrotową ŻChZZ, przypadki dużego krwawienia i zgon. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG w celu zbadania długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Wskaźniki dużych krwawień, nawrotowej ŻChZZ

      i śmiertelności całkowitej w grupie rywaroksabanu wynosiły odpowiednio 0,7%, 1,4% i 0,5%. Wykazano różnice w wyjściowej charakterystyce pacjentów obejmującej wiek, nowotwory złośliwe i zaburzenia czynności nerek. Wcześniej zdefiniowane wskaźniki zostały użyte w celu skorygowania różnic wyjściowych, ale pozostałe niezgodności mogą w związku z tym wpływać na wyniki. Skorygowany współczynnik ryzyka dla dużego krwawienia, nawrotowej ŻChZZ

      i śmiertelności całkowitej wynosił odpowiednio 0,77 (95% przedział ufności [CI] 0,40–1,50), 0,91 (95% CI 0,54–1,54) i 0,51 (95% CI 0,24–1,07). Te wyniki uzyskane u pacjentów obserwowanych w ramach codziennej praktyki medycznej są zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa w tym wskazaniu.

      Dzieci i młodzież

      Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dla produktu zawierającego rywaroksaban w jednej lub więcej podgrupie dzieci i młodzieży w leczeniu powikłań zakrzepowo-zatorowych.

      Europejska Agencja Leków odstąpiła od obowiązku przedstawienia wyników badań z referencyjnym produktem leczniczym zawierającym rywaroksaban we wszystkich podgrupach populacji dzieci

      i młodzieży w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych (patrz punkt 4.2, informacje na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

    3. Właściwości farmakokinetyczne

    4. Wchłanianie

      Rywaroksaban wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki.

      Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla tabletki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od przyjmowania na czczo/z posiłkiem. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na Cmax.

      Z powodu zmniejszonego stopnia wchłaniania określono biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 66% dla tabletki 20 mg w przypadku przyjmowania na czczo. W przypadku przyjmowania rywaroksabanu w postaci tabletek 20 mg po posiłku, obserwowano zwiększenie średniego AUC

      o 39% w porównaniu do przyjmowania tabletek na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu doustnym. Rywaroksaban 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem (patrz punkt 4.2).

      Farmakokinetyka rywaroksabanu jest prawie liniowa w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę w stanie na czczo. W przypadku przyjmowania po posiłku rywaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg

      w postaci tabletek wykazywał proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem rywaroksabanu ze zmniejszoną biodostępnością

      i zmniejszonym współczynnikiem wchłaniania w miarę zwiększania dawki.

      Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.

      Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką było zgłaszane w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest dalej

      zmniejszona w przypadku uwalniania rywaroksabanu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie do żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i powiązanej ekspozycji na rywaroksaban.

      Dostępność biologiczna (AUC and Cmax) była porównywalna dla 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem

      w porównaniu z całą tabletką. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki dostępności biologicznej z tego badania mają prawdopodobnie zastosowanie dla mniejszych dawek rywaroksabanu.

      Dystrybucja

      U ludzi rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.

      Metabolizm i eliminacja

      Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu, w postaci niezmienionego związku, jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.

      Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp - breast cancer resistance protein).

      Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu. Nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około

      10 l/h, więc rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po doustnym podaniu eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania. Eliminacja rywaroksabanu z osocza następuje z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 5 do 9 godzin u młodych osób, a z końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 11 do13 godzin u osób w podeszłym wieku.

      Szczególne populacje

      Płeć

      Nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.

      Pacjenci w podeszłym wieku

      U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia produktu leczniczego w osoczu

      w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

      Różnice w masie ciała

      Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.

      Różnice między grupami etnicznymi

      Nie obserwowano żadnych istotnych klinicznie różnic, w zakresie farmakokinetycznych

      i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu, pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.

      Zaburzenie czynności wątroby

      U pacjentów z marskością wątroby, przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh), stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.

      U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U pacjentów z tej grupy, podobnie jak u pacjentów

      z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki. Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.

      W porównaniu do zdrowych ochotników, zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby; podobnie PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony. Pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT.

      Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh (patrz punkt 4.3).

      Zaburzenie czynności nerek

      Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban było skorelowane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie oznaczeń klirensu kreatyniny. U pacjentów z łagodnym (klirens kreatyniny 50-80 ml/min), umiarkowanym (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) oraz ciężkim (klirens kreatyniny 15-29 ml/min) zaburzeniem czynności nerek, stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone odpowiednio 1,4-, 1,5- oraz 1,6-krotnie. Odpowiednio do wzrostów tych wartości, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników; podobnie jak odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony był PT. Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.

      Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny

      <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min (patrz punkt 4.4).

      Dane farmakokinetyczne u pacjentów

      U pacjentów przyjmujących rywaroksaban 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu stanowiące maksymalne i minimalne stężenia

      w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) μg/l i 32 (6-239) μg/l.

      Zależności farmakokinetyczno/farmakodynamiczne

      Zależność farmakokinetyczno/farmakodynamiczną (PK/PD), pomiędzy stężeniem rywaroksabanu

      w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi (PD) punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest), oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).

      Zależność między stężeniem rywaroksabanu, a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model

      Emax. Dla PT, zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od tego, jaki odczynnik zastosowano do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej.

      Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/l). Wyniki analiz PK/PD z badań II oraz III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi

      w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.

      Dzieci i młodzież

      Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.

    5. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

    6. Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu jednokrotnym, fototoksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksyczności u nieletnich nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.

      Skutki działania obserwowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym wynikały głównie z nasilonej aktywności farmakodynamicznej rywaroksabanu. U szczurów, przy wartościach ekspozycji o znaczeniu klinicznym, obserwowano zwiększenie stężeń IgG i IgA w osoczu.

      U szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność samców ani samic. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, który wynikał z farmakologicznego mechanizmu działania rywaroksabanu (np. powikłania krwotoczne). Dla wartości stężeń o znaczeniu klinicznym stwierdzano toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu (poronienie, opóźnione lub przyspieszone kostnienie, mnogie, białawe plamki wątrobowe) i zwiększoną częstość występowania zwykłych wad rozwojowych, jak również zmiany w łożysku. W badaniach przed- i pourodzeniowych u szczurów, stosując dawki toksyczne dla samic, zaobserwowano obniżoną żywotność potomstwa.

  9. INFORMACJE ZAMIESZCZANE NA OPAKOWANIACH ZEWNĘTRZNYCH

  10. TEKTUROWE PUDEŁKO

    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

    Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

    Rivaroxabanum

    2. ZAWARTOŚĆ SUBSTANCJI CZYNNEJ

    Każda tabletka powlekana zawiera 20 mg rywaroksabanu.

    3. WYKAZ SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

    Lek zawiera laktozę jednowodną. Dodatkowe informacje – patrz ulotka.

    4. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA I ZAWARTOŚĆ OPAKOWANIA

    30 tabletek powlekanych Kod

    5. SPOSÓB I DROGA PODANIA

    Podanie doustne

    Należy zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku.

    6.

    OSTRZEŻENIE DOTYCZĄCE PRZECHOWYWANIA PRODUKTU LECZNICZEGO W MIEJSCU NIEWIDOCZNYM I NIEDOSTĘPNYM DLA DZIECI

    Lek przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

    7. INNE OSTRZEŻENIA SPECJALNE, JEŚLI KONIECZNE

    8. TERMIN WAŻNOŚCI

    Termin ważności (EXP)

    9. SPECJALNE WARUNKI PRZECHOWYWANIA

    Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC.

    10. SPECJALNE ŚRODKI OSTROŻNOŚCI DOTYCZĄCE USUWANIA NIEZUŻYTEGO PRODUKTU LECZNICZEGO LUB POCHODZĄCYCH Z NIEGO ODPADÓW, JEŚLI WŁAŚCIWE

    11. NAZWA I ADRES PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

    Podmiot odpowiedzialny:

    Merck Sp. z o.o.

    Al. Jerozolimskie 142B 02-305 Warszawa

    12. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

    Pozwolenie nr

    13. NUMER SERII

    Nr serii (Lot)

    14. OGÓLNA KATEGORIA DOSTĘPNOŚCI

    Rp - Lek wydawany na receptę.

    15. INSTRUKCJA UŻYCIA

    16. INFORMACJA PODANA SYSTEMEM BRAILLE’A

    rombidux 20 mg

    17. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – KOD 2D

    Obejmuje kod 2D będący nośnikiem niepowtarzalnego identyfikatora.

    18. NIEPOWTARZALNY IDENTYFIKATOR – DANE CZYTELNE DLA CZŁOWIEKA

    PC SN NN

    MINIMUM INFORMACJI ZAMIESZCZANYCH NA BLISTRACH LUB OPAKOWANIACH FOLIOWYCH

    BLISTER

    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

    Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

    Rivaroxabanum

    2. NAZWA PODMIOTU ODPOWIEDZIALNEGO

    Merck Sp. z o.o.

    3. TERMIN WAŻNOŚCI

    EXP

    4. NUMER SERII

    Lot

    5. INNE

    KARTA PACJENTA

    Karta Pacjenta Merck (Logo) Rombidux Rivaroxabanum

    Rombidux 10 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki) Rombidux 15 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki) Rombidux 20 mg (pole do zaznaczenia przepisanej dawki)

    • Kartę należy zawsze mieć przy sobie

    • Kartę należy okazać przed leczeniem każdemu lekarzowi lub dentyście

      Pacjent może zgłosić jakiekolwiek działanie niepożądane, które u niego wystąpi. Informacje na temat zgłaszania działań niepożądanych dla pacjenta znajdują się w ulotce informacyjnej dla pacjenta.

      Co należy wiedzieć o leku Rombidux?

    • Lek Rombidux zmniejsza tendencję do tworzenia się zakrzepów krwi, dzięki czemu zapobiega powstawaniu niebezpiecznych zakrzepów krwi.

    • Lek Rombidux należy przyjmować dokładnie zgodnie z zaleceniami lekarza. W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi, nigdy nie należy pomijać dawki leku.

    • Nie wolno przerywać przyjmowania leku Rombidux bez uprzedniej konsultacji z lekarzem, ponieważ ryzyko powstania zakrzepów krwi może się zwiększyć.

    • Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach przyjmowanych obecnie lub ostatnio a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować.

    • Przed każdą operacją lub zabiegiem inwazyjnym należy poinformować lekarza, jeśli pacjent przyjmuje lek Rombidux.

      Kiedy należy zasięgnąć porady lekarza?

      Podczas przyjmowania leku rozrzedzającego krew, takiego jak Rombidux , ważne jest, aby być świadomym możliwych działań niepożądanych. Krwawienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym. Nie rozpoczynać przyjmowania leku Rombidux bez wcześniejszej konsultacji

      z lekarzem, jeśli pacjent wie, że jest w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia krwawienia. Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy przedmiotowe lub podmiotowe krwawienia, takie jak wymienione poniżej:

    • ból,

    • obrzęk lub dyskomfort,

    • ból głowy, omdlenia, zawroty głowy lub osłabienie,

    • nadmierna skłonność do powstawania siniaków, krwawienia z nosa, krwawienia z dziąseł oraz w wyniku skaleczeń, które nie ustają przez długi czas,

    • krwawienie miesiączkowe lub krwawienie z dróg rodnych o większym nasileniu niż zwykle,

    • krew w moczu która może dać różowe lub brązowe zabarwienie moczu, czerwone lub czarne zabarwienie stolca,

    • odkrztuszanie krwi lub wymiotowanie krwią lub treścią przypominającą fusy od kawy.

    Jak przyjmować lek Rombidux?

    • W celu zapewnienia optymalnej ochrony lek Rombidux

      • 10 mg tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia

      • 15 mg i 20 mg tabletki trzeba przyjmować z jedzeniem.

    Jestem poddawany(-a) leczeniu przeciwzakrzepowemu lekiem Rombidux

    Imię i nazwisko:

    Adres:

    Data urodzenia:

    Masa ciała:

    Inne leki lub choroby:

    W nagłym przypadku należy powiadomić:

    Imię i nazwisko lekarza:

    Telefon lekarza:

    Pieczątka lekarza:

    Należy również powiadomić:

    Imię i nazwisko:

    Telefon:

    Pokrewieństwo:

    Informacja dla lekarza

    Wskaźnik INR nie jest właściwy do pomiaru aktywności przeciwzakrzepowej leku Rombidux i z tego powodu INR nie może służyć do monitorowania leczenia lekiem Rombidux.

    Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla użytkownika Rombidux, 20 mg, tabletki powlekane

    Rivaroxabanum

    Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta.

    • Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać.

    • W razie jakichkolwiek wątpliwości należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

    • Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same.

    • Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Patrz punkt 4.

    Spis treści ulotki

    1. - jeśli pacjent ma uczulenie na rywaroksaban lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6);

      • jeśli u pacjenta występuje nadmierne krwawienie;

      • jeśli u pacjenta występuje choroba lub stan narządu ciała prowadzące do zwiększonego ryzyka poważnego krwawienia (np. wrzód żołądka, uraz lub krwawienie do mózgu, ostatnio przebyty zabieg chirurgiczny mózgu lub oczu);

      • jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), z wyjątkiem zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy;

      • jeśli u pacjenta występuje choroba wątroby, która prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia;

      • jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

        Nie wolno stosować leku Rombidux, a także należy poinformować lekarza, jeżeli pacjent przypuszcza, że zaistniały u niego opisane powyżej okoliczności.

        Ostrzeżenia i środki ostrożności

        Przed rozpoczęciem przyjmowania leku Rombidux należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

        Kiedy zachować szczególną ostrożność stosując lek Rombidux

      • jeśli u pacjenta występuje zwiększone ryzyko krwawienia, w takich stanach, jak:

        • umiarkowana lub ciężka choroba nerek, ponieważ czynność nerek może mieć wpływ na ilość leku oddziałującego w organizmie pacjenta;

        • jeśli pacjent przyjmuje inne leki zapobiegające krzepnięciu krwi (np. warfaryna, dabigatran, apiksaban lub heparyna), podczas zmiany leczenia przeciwzakrzepowego lub jeśli heparyna podawana jest w celu utrzymania drożności cewnika w żyle lub tętnicy (patrz punkt „Lek Rombidux a inne leki”);

        • zaburzenia krzepnięcia krwi;

        • bardzo podwyższone ciśnienie tętnicze krwi, które nie zmniejsza się pomimo stosowania leków;

        • choroby żołądka lub jelit, które mogą powodować krwawienie np. zapalenie jelit i żołądka lub zapalenie przełyku (gardło i przełyk) np. z powodu choroby refluksowej przełyku (cofanie się kwasu żołądkowego do przełyku;

        • choroba naczyń krwionośnych tylnej części gałek ocznych (retinopatia);

        • choroba płuc, w której oskrzela są rozszerzone i wypełnione ropą (rozstrzenie oskrzelowe) lub wcześniejsze krwawienie z płuc;

      • u pacjentów z protezami zastawek;

      • jeśli u pacjenta stwierdzono nieprawidłowe ciśnienie krwi lub planowany jest zabieg chirurgiczny lub inne leczenie mające na celu usunięcie zakrzepu z płuc.

        Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed zastosowaniem leku Rombidux. Lekarz zadecyduje czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy poddać ścisłej obserwacji.

        Jeśli pacjent musi być poddany operacji

      • Bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie przed lub po operacji, zgodnie z zaleceniami lekarza.

      • Jeśli w trakcie zabiegu chirurgicznego u pacjenta planowane jest założenie cewnika do kręgosłupa lub wykonanie nakłucia lędźwiowego (np. w celu wykonania znieczulenia zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego lub w celu zmniejszenia bólu):

        • bardzo ważne jest aby przyjąć lek Rombidux w ściśle określonym czasie, zgodnie z zaleceniami lekarza,

        • ze względu na konieczność zachowania szczególnej ostrożności należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli po zakończeniu znieczulenia u pacjenta wystąpią: drętwienie lub osłabienie kończyn dolnych; lub problemy z jelitami lub pęcherzem moczowym.

          Dzieci i młodzież

          Lek Rombidux nie jest zalecany dla osób w wieku poniżej 18 lat. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania leku u dzieci i młodzieży.

          Lek Rombidux a inne leki

          Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować, również tych, które wydawane są bez recepty.

          Jeśli pacjent przyjmuje:

          • niektóre leki stosowane w zakażeniach grzybiczych (np. flukonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol), chyba że są one stosowane jedynie miejscowo na skórę,

          • ketokonazol w tabletkach (stosowany w leczeniu zespołu Cushinga, w przebiegu którego organizm wytwarza zbyt dużo kortyzolu),

          • niektóre leki stosowane w zakażeniach bakteryjnych (np. klarytromycyna, erytromycyna),

          • niektóre leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV lub leczeniu AIDS (np. rytonawir),

          • inne leki stosowane w celu zmniejszenia krzepliwości krwi (np. enoksaparyna, klopidogrel lub antagoniści witaminy K, takie jak warfaryna lub acenokumarol),

          • leki przeciwzapalne i przeciwbólowe (np. naproksen lub kwas acetylosalicylowy),

          • dronedaron lek stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca,

          • niektóre leki stosowane w leczeniu depresji (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) lub inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)).

            Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed zastosowaniem leku Rombidux, ponieważ działanie leku Rombidux może być nasilone. Lekarz zadecyduje, czy zastosować ten lek oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.

            Jeśli lekarz uważa, że u pacjenta występuje podwyższone ryzyko rozwoju owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy, może on zastosować leczenie zapobiegające chorobie wrzodowej.

            Jeśli pacjent przyjmuje

          • niektóre leki stosowane w leczeniu padaczki (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital),

          • ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), lek ziołowy stosowany w depresji,

          • ryfampicynę, która należy do grupy antybiotyków.

          Jeśli którykolwiek z powyższych punktów dotyczy pacjenta, należy poinformować lekarza przed zastosowaniem leku Rombidux, ponieważ działanie leku Rombidux może być zmniejszone. Lekarz zadecyduje, czy zastosować lek Rombidux oraz czy pacjenta należy poddać dokładnej obserwacji.

          Ciąża i karmienie piersią

          Nie stosować leku Rombidux jeśli pacjentka jest w ciąży lub jeśli karmi piersią. Jeżeli istnieje ryzyko, że pacjentka może zajść w ciążę, należy w czasie przyjmowania leku Rombidux zastosować skuteczną metodę antykoncepcji. Jeśli w czasie stosowania tego leku pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast poinformować o tym lekarza, który zdecyduje o dalszym leczeniu.

          Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

          Lek Rombidux może powodować zawroty głowy (częste działania niepożądane) lub omdlenia (niezbyt częste działania niepożądane) (patrz punkt 4 „Możliwe działania niepożądane”). Pacjenci, u których występują te działania niepożądane nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

          Lek Rombidux zawiera laktozę jednowodną i sód.

          Jeśli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

          Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

    2. Ile tabletek należy zażyć

      • W celu zapobiegania powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych:

        zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg przyjmowana raz na dobę.

        Jeśli pacjent ma problemy z nerkami, dawkę można zmniejszyć do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę.

      • Jeśli u pacjenta konieczna jest procedura udrożnienia naczyń krwionośnych w sercu (nazywana przezskórną interwencją wieńcową – PCI z założeniem stentu) to istnieją ograniczone dowody na zmniejszenie dawki do jednej tabletki Rombidux 15 mg raz na dobę (lub jednej tabletki Rombidux 10 mg raz na dobę w przypadku zaburzenia czynności nerek) w skojarzeniu z lekiem przeciwpłytkowym takim jak klopidogrel.

      • W leczeniu zakrzepów krwi w żyłach w nogach, zakrzepów krwi w naczyniach krwionośnych płuc i do zapobiegania ponownemu powstawaniu zakrzepów krwi:

        zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 15 mg dwa razy na dobę przez pierwsze 3 tygodnie. Do leczenia po 3 tygodniach zalecana dawka to jedna tabletka Rombidux 20 mg raz na dobę.

      • Co najmniej po 6 miesiącach leczenia zakrzepów krwi, lekarz może zdecydować o kontynuacji leczenia stosując jedną tabletkę 10 mg raz na dobę lub jedną tabletkę 20 mg raz na dobę. Jeśli pacjent ma problemy z nerkami i przyjmuje jedną tabletkę Rombidux 20 mg raz na dobę, lekarz może zdecydować o zmniejszeniu dawki po 3 tygodniach leczenia do jednej tabletki powstawania kolejnych zakrzepów krwi.

        Tabletkę należy połknąć, najlepiej popijając wodą. Lek Rombidux należy przyjmować podczas posiłku.

        Jeśli pacjent ma trudności z połykaniem całej tabletki, należy porozmawiać z lekarzem o innych sposobach przyjmowania leku Rombidux. Tabletkę można rozgnieść i wymieszać z wodą lub przecierem jabłkowym, bezpośrednio przed jej przyjęciem. Po spożyciu takiej mieszanki należy niezwłocznie spożyć posiłek.

        W razie potrzeby lekarz może podać rozgniecioną tabletkę Rombidux przez zgłębnik żołądkowy.

        Kiedy zażyć lek Rombidux

        Należy przyjmować jedną tabletkę każdego dnia do czasu, gdy lekarz zdecyduje o zakończeniu leczenia.

        Najlepiej przyjmować tabletkę o stałej porze każdego dnia, gdyż wtedy łatwiej jest o tym pamiętać. Lekarz zadecyduje jak długo należy kontynuować leczenie.

        Zapobieganie powstawaniu zakrzepów krwi w mózgu (udar) i innych naczyniach krwionośnych w organizmie.

        Jeśli praca serca wymaga przywrócenia prawidłowego rytmu za pomocą zabiegu kardiowersji, Rombidux należy przyjmować w czasie zaleconym przez lekarza.

        Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Rombidux

        Jeżeli pacjent przyjął większą niż zalecana dawkę leku Rombidux, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Zastosowanie zbyt dużej dawki leku Rombidux zwiększa ryzyko krwawienia.

        Pominięcie przyjęcia leku Rombidux

      • Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 20 mg lub jedną tabletkę 15 mg raz na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej zażyć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż jednej tabletki w ciągu jednego dnia w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Kolejną tabletkę należy przyjąć następnego dnia, a potem przyjmować jedną tabletkę raz na dobę.

      - Jeśli pacjent przyjmuje jedną tabletkę 15 mg dwa razy na dobę i dawka leku została pominięta, należy jak najszybciej przyjąć tabletkę. Nie przyjmować więcej niż dwie tabletki 15 mg w ciągu jednego dnia. Jeśli pacjent zapomniał przyjąć dawkę, może przyjąć dwie tabletki 15 mg w tym samym czasie, aby uzyskać łącznie dwie tabletki (30 mg) przyjęte w ciągu jednego dnia. Następnego dnia należy kontynuować przyjmowanie jednej tabletki 15 mg dwa razy na dobę.

      Przerwanie przyjmowania leku Rombidux

      Nie wolno przerywać stosowania leku Rombidux bez porozumienia z lekarzem, ponieważ lek Rombidux leczy i zapobiega wystąpieniu ciężkich chorób.

      W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

    3. Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką krwawienia

    4. Należy natychmiast powiadomić lekarza, jeśli wystąpi którekolwiek z następujących działań niepożądanych:

      • długie lub nadmierne krwawienie,

      • nietypowe osłabienie, zmęczenie, bladość, zawroty głowy, ból głowy, wystąpienie obrzęku

        o nieznanej przyczynie, duszność, ból w klatce piersiowej lub dławica piersiowa, które mogą być oznakami krwawienia.

        Lekarz może zadecydować o konieczności bardzo dokładnej obserwacji pacjenta lub zmianie sposobu leczenia.

        Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką reakcji skórnej

        Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią następujące reakcje skórne takie jak:

      • rozległa, ostra wysypka skórna, powstawanie pęcherzy lub zmiany na błonie śluzowej np. jamy ustnej lub oczu (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów);

      • reakcja na lek powodująca wysypkę, gorączkę, zapalenie narządów wewnętrznych, zaburzenia hematologiczne i ogólnoustrojowe (zespół DRESS). Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów).

        Możliwe działania niepożądane, które mogą być oznaką poważnej reakcji alergicznej

        Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli wystąpią następujące działania niepożądane:

      • obrzęk twarzy, ust, jamy ustnej, języka lub gardła; trudności w połykaniu; pokrzywka

        i trudności w oddychaniu; nagły spadek ciśnienia krwi. Częstość występowania tych działań niepożądanych jest bardzo rzadka (reakcje anafilaktyczne w tym wstrząs anafilaktyczny mogą wystąpić u maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów) i niezbyt częsta (obrzęk naczynioruchowy

        i obrzęk alergiczny mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów).

        Ogólna lista możliwych działań niepożądanych Często (mogą wystąpić u 1 na 10 pacjentów)

      • zmniejszenie liczby krwinek czerwonych co może spowodować bladość skóry i być przyczyną osłabienia lub duszności;

      • krwawienie z żołądka lub jelita, krwawienie z układu moczowo-płciowego (w tym krew w moczu i duże krwawienia menstruacyjne), krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł;

      • krwawienie do oka (w tym krwawienie z białkówki oka);

      • krwawienie do tkanek lub jam ciała (krwiak, siniaczenie);

      • pojawienie się krwi w plwocinie (krwioplucie) podczas kaszlu;

      • krwawienie ze skóry lub krwawienie podskórne;

      • krwawienie po operacji;

      • sączenie się krwi lub płynu z rany po zabiegu chirurgicznym;

      • obrzęk kończyn;

      • ból kończyn;

      • zaburzenia czynności nerek (można zaobserwować w badaniach wykonanych przez lekarza);

      • gorączka;

      • ból żołądka, niestrawność, mdłości lub wymioty, zaparcie, biegunka;

      • obniżone ciśnienie tętnicze krwi (objawami mogą być zawroty głowy lub omdlenia po wstaniu);

      • ogólne zmniejszenie siły i energii (osłabienie, zmęczenie), ból głowy, zawroty głowy;

      • wysypka, swędzenie skóry;

      • zwiększenie aktywności niektórych enzymów wątrobowych, co może być widoczne w wynikach badania krwi.

        Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 pacjentów)

      • krwawienie do mózgu lub wewnątrz czaszki;

      • krwawienie do stawu powodujące ból i obrzęk;

      • trombocytopenia (mała liczba płytek krwi, komórek biorących udział w krzepnięciu krwi);

      • reakcje alergiczne, w tym alergiczne reakcje skórne;

      • zaburzenia czynności wątroby (można zaobserwować w badaniach przeprowadzonych przez lekarza);

      • wyniki badania krwi mogą wykazać zwiększenie stężenia bilirubiny, aktywności niektórych enzymów trzustkowych lub wątrobowych lub liczby płytek krwi;

      • omdlenia;

      • złe samopoczucie;

      • przyspieszone tętno;

      • suchość w jamie ustnej;

      • pokrzywka.

        Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 pacjentów)

      • krwawienie do mięśni;

      • cholestaza (zastój żółci), zapalenie wątroby w tym uszkodzenie komórek wątroby;

      • zażółcenie skóry i oczu (żółtaczka);

      • obrzęk miejscowy;

      • zbieranie się krwi (krwiak) w pachwinie jako powikłanie procedury cewnikowania serca, kiedy cewnik wprowadzany jest do tętnicy w nodze (tętniak rzekomy).

        Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

      • niewydolność nerek po ciężkim krwawieniu;

      • podwyższone ciśnienie w mięśniach nóg i rąk występujące po krwawieniu, co może prowadzić do bólu, obrzęku, zmiany odczuwania, drętwienia lub porażenia (zespół ciasnoty przedziałów powięziowych po krwawieniu).

      Zgłaszanie działań niepożądanych

      Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane

      można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,

      Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

      tel.: +48 22 49 21 301

      faks: +48 22 49 21 309

      strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

      Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

      Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

    5. Ten produkt leczniczy jest dopuszczony do obrotu w krajach członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego pod następującymi nazwami:

    6. Rombidux: Grecja, Polska, Portugalia, Rumunia, Węgry, Słowacja

      Data ostatniej aktualizacji ulotki:

Reklama: