CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Leuprostin, 3,6 mg, implant

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy implant zawiera 3,6 mg leuproreliny (Leuprorelinum) w postaci leuproreliny octanu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Implant

Cylindryczny pręcik w kolorze białym do bladożółtawego (długości 10 mm) w ampułko-strzykawce.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

 Paliatywne leczenie pacjentów z zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego.

 Leczenie pacjentów z miejscowo zaawansowanym, hormonozależnym rakiem gruczołu krokowego w połączeniu z radioterapią i po radioterapii.

 Leczenie w połączeniu z radioterapią hormonozależnego raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Określenie wskazania do stosowania i monitorowanie przebiegu długotrwałego leczenia powinni przeprowadzać lekarze z doświadczeniem w leczeniu guzów nowotworowych.

Zalecaną dawką jest pojedyncza dawka 3,6 mg leuproreliny raz w miesiącu.

W wyjątkowych przypadkach po drugim podaniu można opóźnić kolejną dawkę produktu leczniczego o maksymalnie 2 tygodnie, zazwyczaj bez zmniejszenia skuteczności działania terapeutycznego

u większości pacjentów (patrz punkt 5.2).

Szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także u pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna.

Dzieci i młodzież

Stosowanie produktu Leuprostin u dzieci i młodzieży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Leuprostin można stosować w połączeniu z radioterapią w neoadjuwantowym lub adjuwantowym leczeniu miejscowo zaawansowanego, hormonowrażliwego raka gruczołu krokowego, a także raka ograniczonego do gruczołu krokowego u pacjentów z umiarkowanym i dużym ryzykiem.

Sposób podawania

Leuprostin powinien być przygotowywany i podawany wyłącznie przez fachowy personel medyczny, który zna te procedury.

Jeden implant wstrzykuje się podskórnie w przednią ścianę jamy brzusznej. Przed wstrzyknięciem można zastosować lek miejscowo znieczulający.

Zaleca się wdrożenie wspomagającego leczenia antyandrogenem na około 5 dni przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Leuprostin (patrz punkt 4.4).

Instrukcja użycia

Należy dokładnie przeczytać instrukcję, gdyż aplikator tego produktu leczniczego może się różnić od innych wcześniej stosowanych.

1. Uwaga: Tłok można przesunąć do przodu w celu wstrzyknięcia implantu tylko wtedy, gdy uprzednio był on całkowicie wysunięty!



2. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1 lub na inne analogi LHRH (gonadoliberyny).

Potwierdzony brak zależności raka od działania hormonów.

Stosowanie implantu Leuprostin 3,6 mg jest przeciwwskazane u kobiet i u dzieci.

1. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stan pacjentów z nadciśnieniem tętniczym należy uważnie monitorować.

U pacjentów leczonych agonistami LHRH (agonistami hormonu uwalniającego gonadotropinę), takimi jak leuprorelina, istnieje zwiększone ryzyko depresji (również ciężkiej). Pacjentów należy poinformować o takim zagrożeniu i w razie wystąpienia objawów zastosować właściwe leczenie.

Obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne, w tym reakcje miejscowe (w miejscu wstrzyknięcia) i ogólnoustrojowe.

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego leuprorelinę do obrotu zgłaszano występowanie drgawek u pacjentów leczonych leuproreliny octanem, niezależnie od występowania u nich w wywiadzie padaczki, drgawek lub czynników predysponujących.

Ze względu na krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy na początku leczenia, co może przemijająco nasilić objawy choroby, stan pacjentów z ryzykiem powikłań neurologicznych, przerzutów do kręgosłupa i zwężenia dróg moczowych należy w pierwszych tygodniach leczenia w miarę możliwości poddawać stałej kontroli, tak jak w wypadku pacjentów hospitalizowanych.

Należy rozważyć dodatkowe podawanie odpowiedniego leku hamującego wydzielanie androgenów w początkowym etapie leczenia w celu złagodzenia możliwych następstw początkowego zwiększenia stężenia testosteronu i nasilenia objawów klinicznych.

Powodzenie leczenia należy oceniać w regularnych odstępach czasu (zwłaszcza w razie oznak postępu choroby mimo odpowiedniego leczenia) przez badanie kliniczne (palpacyjne badanie per rectum gruczołu krokowego, badanie ultrasonograficzne, densytometrię kości, tomografię komputerową)

i kontrolowanie aktywności fosfataz i (lub) stężenia PSA oraz testosteronu w surowicy.

Hipogonadyzm związany z długotrwałym leczeniem analogami LHRH i (lub) usunięciem jąder (orchidektomii) może prowadzić do osteoporozy ze zwiększonym ryzykiem złamań. Rozwój osteoporozy jest silniejszy po zabiegu orchidektomii (ze zwiększeniem stężenia kortyzolu) niż po podaniu analogów LHRH. U pacjentów obarczonych dużym ryzykiem wspomagające leczenie bisfosfonianem może zapobiec demineralizacji kości.

U niektórych pacjentów leczonych analogami gonadoliberyny (ang. luteinizing-hormone-releasing

hormone, hormon uwalniający hormon luteinizujący - LHRH) notowano zmiany tolerancji glukozy.

Podczas stosowania produktu leczniczego Leuprostin należy ściśle kontrolować stan pacjentów

z cukrzycą.

Leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT.

U pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT w wywiadzie oraz u pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze, które mogą wydłużyć odstęp QT (patrz punkt 4.5), lekarz powinien ocenić przed rozpoczęciem stosowania produktu Leuprostin stosunek korzyści do ryzyka (włącznie z możliwością wystąpienia zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes).

Idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

U pacjentów otrzymujących leuprorelinę notowano występowanie idiopatycznego nadciśnienia śródczaszkowego (rzekomy guz mózgu). Pacjentów należy ostrzec, aby zwracali uwagę na przedmiotowe i podmiotowe objawy idiopatycznego nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, w tym ciężki lub nawracający ból głowy, zaburzenia widzenia i szumy uszne. Jeśli u pacjenta wystąpi idiopatyczne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, należy rozważyć przerwanie leczenia leuproreliną.

2. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Nie prowadzono badań dotyczących interakcji.

Ponieważ leczenie przeciwandrogenowe może spowodować wydłużenie odstępu QT, należy uważnie ocenić jednoczesne stosowanie produktu Leuprostin i produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT lub produktów leczniczych, które mogą wywołać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, tj. leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, dyzopiramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid), metadon, moksyfloksacyna, leki przeciwpsychotyczne itd. (patrz punkt 4.4).

3. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leuprostin przeznaczony jest do stosowania wyłącznie u mężczyzn.

4. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Ze względu na występowanie u nielicznych pacjentów uczucia zmęczenia, które pojawia się zwłaszcza na początku leczenia i może być również związane z chorobą nowotworową, produkt leczniczy, nawet stosowany w zalecany sposób, może zmieniać reakcje w stopniu zaburzającym zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Dotyczy to w większym stopniu sytuacji, gdy podczas stosowania leku spożywa się alkohol.

5. Działania niepożądane

Na początku leczenia leuprorelina powoduje krótkotrwałe zwiększenie stężenia testosteronu w surowicy, które może spowodować przemijające nasilenie niektórych objawów choroby

(wystąpienie lub nasilenie bólu kości, zwężenie dróg moczowych z jego skutkami, ucisk rdzenia kręgowego, osłabienie mięśni nóg, obrzęk limfatyczny). Nasilenie tych objawów zmniejsza się zazwyczaj samoistnie bez konieczności przerwania stosowania produktu Leuprostin.

Działania niepożądane mogą występować w następstwie zahamowania uwalniania hormonów płciowych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz

częstością:

bardzo często: 1/10 często: 1/100 do <1/10

niezbyt często: 1/1000 do <1/100 rzadko: 1/10 000 do <1/1000 bardzo rzadko: <1/10 000

częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana
Zaburzenia					uogólnione
układu					reakcje
immunolo-					alergiczne
gicznego					(gorączka,
					wysypka
					skórna,
					świąd,
					eozynofilia),
					reakcje
					anafilaktyczne

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zwiększenie apetytu	zmniejszenie apetytu, zmiany w cukrzycowym statusie metabolicz- nym (zwiększenie lub zmniejszenie stężenia glukozy we krwi)
Zaburzenia psychiczne		zaburzenia snu, zmiany nastroju, depresja
Zaburzenia układu nerwowego		parestezje	ból głowy, zawroty głowy		przemijające zaburzenia smaku, tak jak w odniesieniu do innych produktów leczniczych zawierających substancję czynną z tej samej grupy, opisywano bardzo rzadkie przypadki krwotoku do przysadki mózgowej po początkowym podaniu leuproreliny pacjentom z gruczolakiem przysadki.	drgawki, idiopatyczn e nadciśnieni e śródczaszk owe (rzekomy guz mózgu) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia serca						wydłużenie odstępu QT (patrz punkty 4.4 i 4.5)
Zaburzenia naczyniowe	uderzenia gorąca z napadowym poceniem się		zmiany ciśnienia tętniczego (nadciśnienie lub niedociśnienie tętnicze)	zakrzepica
Zaburzenia układu oddechowego			trudności w oddychaniu	zator płucny		śródmiąż- szowa cho- roba płuc

, klatki piersiowej i śródpiersia
Zaburzenia żołądka i jelit			biegunka		nudności i (lub) wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			łysienie, suchość skóry i błon śluzowych, nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	ból kości				ból stawów i (lub) pleców, dolegliwości mięśniowe	demineraliz acja kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych		oddawanie moczu w nocy, bolesne oddawanie moczu, częstomocz	zatrzymanie moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zmniejszone libido i potencja		zmniejszenie wielkości jąder, ból jąder, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	nasilone pocenie się				obrzęk, zmęczenie, miejscowe reakcje skórne, np. zaczerwienie- nie lub stwardnienie w miejscu wkłucia, które zazwyczaj ustępuje nawet w razie kontynuowa- nia leczenia	pojedyncze przypadki wrzodu w miejscu wstrzyknię cia
Badania diagnostycz- ne			zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów tj. dehydrogenaza mleczanowa (LDH), fosfataza zasadowa (AP) lub aminotransfe- razy tj.

AspAT, AlAT lub gamma- GT

Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leuproreliny do obrotu o przypadkach śródmiąższowego zapalenia płuc, głównie w Japonii.

Opisano jeden przypadek zakrzepicy centralnej tętnicy siatkówki.

Uwagi szczególne

Reakcję na leczenie implantem Leuprostin 3,6 mg można monitorować, oznaczając stężenie testosteronu w surowicy, aktywność fosfatazy kwaśnej i stężenie PSA. W poczatkowej fazie leczenia stężenie terstosteronu najpierw zwiększa się, po czym zmniejsza w czasie 2 tygodni. Po upływie 2 do 4 tygodni stężenia testosteronu sa porównywalne do obserwowanych po obustronnym usunięciu jąder i pozostają stałe przez cały okres leczenia.

W początkowej fazie leczenia może wystąpić przemijające zwiększenie aktywności fosfatazy kwaśnej,. Powrót do fizjologicznych lub prawie fizjologicznych wartości następuje po kilku tygodniach.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

6. Przedawkowanie

Dotychczas nie obserwowano objawów zatrucia.

Nawet stosowanie octanu leuproreliny w dobowej dawce do 20 mg przez 2 lata (dawka stosowana w pierwszych badaniach klinicznych) nie wywoływało żadnych innych lub nowych działań niepożądanych, które różniłyby się od obserwowanych po zastosowaniu octanu leuproreliny

w dobowej dawce 1 mg lub w dawce 3,75 mg podawanej co miesiąc.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony i ich pochodne; analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę.

Kod ATC: L02AE02

Octan leuproreliny, substancja czynna produktu Leuprostin 3,6 mg, implant, jest syntetycznym analogiem występującego fizjologicznie, uwalnianego z podwzgórza czynnika LHRH, który kontroluje uwalnianie z przedniego płata przysadki gonadotropowego hormonu luteinizującego LH i hormonu folikulotropowego FSH. Hormony te z kolei stymulują syntezę steroidów gonadalnych.

W przeciwieństwie do fizjologicznego LHRH, który jest uwalniany z podwzgórza w sposób pulsujący, octan leuproreliny (znany również jako agonista LHRH) blokuje podczas długotrwałego leczenia

w sposób ciągły receptory LHRH w przysadce, a po początkowej krótkotrwałej stymulacji powoduje

ich niewrażliwość („regulacja w dół”, ang. down-regulation). W wyniku tego następuje przemijające zahamowanie uwalniania gonadotropin z przysadki, po którym zmniejsza się stężenie testosteronu.

Stężenie testosteronu jest zmniejszone, co wpływa na wzrost rakowej tkanki gruczołu krokowego, która fizjologicznie stymulowana jest przez dihydrotestosteron wytwarzany przez redukcję testosteronu w komórkach gruczołu krokowego.

Ciągłe podawanie octanu leuproreliny prowadzi do zmniejszenia liczby i (lub) wrażliwości (tzw.

„regulacja w dół”) receptorów znajdujących się w przysadce mózgowej i w konsekwencji do zmniejszenia stężenia LH, FSH, i DHT. W trakcie tego procesu stężenie testosteronu zmniejsza się do poziomu kastracyjnego. Stężenia testosteronu nie zwiększają się ponownie do stężeń poza zakresem kastracyjnym przed upływem 70. i 77. dnia od podania początkowej dawki.

Działanie przeciwandrogenowe oraz zahamowanie wzrostu raka gruczołu krokowego wykazano również w badaniach na zwierzętach.

Zgodnie z badaniami nieklinicznymi i klinicznymi, octan leuproreliny podawany co miesiąc hamuje uwalnianie gonadotropin po początkowej stymulacji.

U ludzi podskórne podanie octanu leuproreliny powoduje początkowe zwiększenie stężenia LH i FSH, charakteryzujące się przemijającym zwiększeniem stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu.

Ponieważ w pojedynczych przypadkach podczas pierwszych 3 tygodni leczenia obserwowano krótkotrwałe nasilenie objawów klinicznych choroby, u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego należy rozważyć podanie antyandrogenów, jako leczenie wspomagające.

Przeciwnie, długotrwałe leczenie octanem leuproreliny powoduje zmniejszenie stężenia LH i FSH u wszystkich pacjentów. Androgeny uzyskują u mężczyzn stężenie podobne do obserwowanego po obustronnym usunięciu jąder. Zmiany te występują zazwyczaj w 2 do 3 tygodni po rozpoczęciu

leczenia i utrzymują się przez cały okres leczenia. Dlatego stosując octan leuproreliny można również badać wrażliwość hormonalną raka gruczołu krokowego oraz możliwą wartość terapeutyczną usunięcia obustronnego jąder. Jeśli to konieczne, usunięcie jąder można zastąpić podawaniem octanu leuproreliny co miesiąc. Aktualnie możliwe jest utrzymanie stężenia testosteronu na poziomie kastracyjnym po podawaniu octanu leuproreliny w sposób ciągły przez 5 lat.

Skuteczność kliniczna

W wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu III fazy oceniano działanie octanu leuproreliny u 263 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego w stadium T3-T4 lub pT3, N0, M0.

U 133 pacjentów stosowano przez 3 lata radioterapię z leczeniem przeciwandrogenowym, a u 130 pacjentów leczenie przeciwandrogenowe samym octanem leuproreliny.

W oparciu o stanowisko Amerykańskiego Towarzystwa Radioterapii i Onkologii ASTRO (ang. American Society for Radiation Oncology) (kryteria Phoenix), przeżycie wolne od progresji w ciągu 5 lat wyniosło 60,9% (64,7%) w terapii skojarzonej w porównaniu z 8,5% (15,4%) w grupie z samą hormonoterapią (p=0,0001; [p = 0,0005]).

Zgodnie z kryteriami ASTRO, ryzyko progresji choroby było 3,8-krotnie większe u pacjentów z grupy poddawanej samej hormonoterapii (95% CI [2,17; 6,49]).

Mediana czasu przeżycia bez wznowy klinicznej lub biochemicznej według kryteriów ASTRO wyniosła 641 dni (95% CI [626; 812]) w grupie otrzymującej samo leczenie hormonalne

w porównaniu z 2804 dniami (95% CI [2090; -]; p <0,0001) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone.

Nie stwierdzono statystycznie znaczących różnic dotyczących progresji lokoregionalnej (HR 3,6 [95% CI {1,9; 6,8}; p <0,0001]), czasu do wystąpienia przerzutów odległych (p <0,018) oraz przeżycia wolnego od przerzutów (p=0,018) między grupą otrzymującą leczenie skojarzone i grupą poddawaną samemu leczeniu przeciwandrogenowemu.

Wyniki tego badania wyraźnie wskazują na przewagę stosowanego przez 3 lata połączenia leczenia

przeciwandrogenowego z radioterapią nad samą hormonoterapią.

Następujące badania wskazują, że u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego skojarzone leczenie z analogami LHRH jest również bardziej korzystne niż sama radioterapia.

Do randomizowanego badania RTOG 85-31 włączono 977 pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (T1-T3) z przerzutami do węzłów chłonnych, wykraczającym poza narząd lub naciekającym pęcherzyki nasienne.

U 488 pacjentów stosowano połączenie radioterapii z długotrwałym leczeniem przeciwandrogenowym gosereliną, zaś u 489 pacjentów stosowano samą radioterapię.

Wyniki badania wyraźnie wskazują na przewagę leczenia skojarzonego nad samą radioterapią.

10-letnie przeżycie wolne od progresji wyniosło odpowiednio 37% i 23% (p <0,001); przeżycie bez progresji z wartością PSA <1,5 ng/ml wyniosło 31% i 9%; wznowa miejscowa wystąpiła odpowiednio w 23% i 38% przypadków (p <0,0001), a progresja choroby z przerzutami w 24% i 39% (p <0,0001). Przeżycie ogólne miało wartość, odpowiednio 49% i 39% (p=0,002), a umieralność z powodu raka 16% i 22% (p=0,0052).

W poniższym badaniu klinicznym wykazano przewagę połączenia radioterapii z leczeniem przeciwandrogenowym z zastosowaniem analogów LHRH w porównaniu z samą radioterapią u pacjentów z rakiem ograniczonym do gruczołu krokowego, z umiarkowanym ryzykiem.

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne III fazy RTOG 94-08 u pacjentów z rakiem ograniczonym do gruczołu krokowego w stopniu zaawansowania T1b, T1c, T2a lub T2b i ze stężeniem PSA ≤10 ng/ml.

Wyodrębniono podgrupę pacjentów z umiarkowanym ryzykiem (6. stopień złośliwości w skali Gleasona w połączeniu ze stężeniem PSA od >10 ng/ml do 20 ng/ml lub stopień zaawansowania T2b), obejmującą 524 pacjentów poddanych krótkotrwałej supresji androgenowej (4 miesiące: 2 miesiące przed i 2 miesiące w trakcie radioterapii) i 544 pacjentów otrzymujących samą radioterapię.

Spośród pacjentów z umiarkowanym ryzykiem korzystniejsze niż sama radioterapia było połączenie radioterapii i leczenia przeciwandrogenowego z zastosowaniem gosereliny lub octanu leuproreliny.

Przeżycie ogólne po 10 latach wyniosło 61% wobec 54% (HR 1,23, 95% CI [1,02-1,49; p=0,03]),

umieralność z powodu raka wyniosła 3% wobec 10% (HR 2,49, 95% CI [1,50-4,11; p=0,004]),

a progresja was biochemiczna 28% wobec 45% (HR 1,79, 95% CI [1,45-2,21; p <0,001]).

Stosowanie u pacjentów ze zlokalizowanym rakiem gruczołu krokowego z dużym ryzykiem oparte jest na opublikowanych badaniach klinicznych dotyczących radioterapii w połączeniu z agonistami LHRH, w tym z octanem leuproreliny.

Opublikowane dane z pięciu badań klinicznych wyraźnie wskazują na korzyść ze stosowania radioterapii w połączeniu z agonistami LHRH (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 und D’Amico et al.,JAMA 2004). Niemożliwe było wyraźne zróżnicowanie badanej populacji pod względem wskazań: miejscowo zaawansowanego raka gruczołu krokowego i zlokalizowanego raka gruczołu krokowego z dużym ryzykiem. Dane kliniczne wskazują, że po przeprowadzeniu radioterapii bardziej preferowane jest trwające 3 lata niż 6 miesięcy leczenie przeciwandrogenowe. Wytyczne kliniczne zalecają 2-3-letnie leczenie przeciwandrogenowe u pacjentów w stadium od T3 do T4.

U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego z przerzutami opornym na kastrację wykazano korzyść ze stosowania dodatkowych czynników, takich jak inhibitory syntezy androgenu (np. octan abirateronu), antyandrogenów (np. enzalutamid), taksanów (np. docetaksel lub paklitaksel) lub środków do radioterapii (np. rad-223) w połączeniu z agonistami LHRH, tj. octan leuproreliny.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Po wstrzyknięciu implantu octan leuproreliny (substancja czynna) uwalniany jest w sposób ciągły

z polimeru (składającego się z kwasu glikolowego i kwasu mlekowego w stosunku 1:1) przez

1 miesiąc. Polimer jest wchłaniany w taki sam sposób, jak materiał, z którego wykonuje się szwy chirurgiczne.

Stężenie w surowicy mierzone w ciągu 1 godziny wynosi 676 pg/ml. Oznaczalne stężenie leuproreliny w surowicy utrzymuje się przez ponad 1 miesiąc. Po dwóch wstrzyknięciach implantu Leuprostin

3,6 mg, wykonanych w odstępie 28 dni, oznaczalne stężenie leuproreliny stwierdzane jest do 67 dni po

pierwszym wstrzyknięciu.

Objętość dystrybucji leuproreliny u mężczyzn wynosi 36 litrów; całkowity klirens ma wartość

139,6 ml/min.

W niektórych przypadkach u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzano większe stężenia leuproreliny. Z kolei u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenia leuproreliny były mniejsze. Wydaje się, że obserwacje te nie mają istotnego znaczenia klinicznego.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania niekliniczne dotyczące octanu leuproreliny wykazały wpływ na narządy płciowe, jakiego oczekiwano w oparciu o znane farmakologiczne właściwości leuproreliny.

Rakotwórczość

U szczurów po podskórnym wstrzyknięciu dawek od 0,6 do 4 mg/kg mc./dobę przez 12 i 24 miesięcy obserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości powstawania gruczolaków przysadki.

Podobnego działania nie obserwowano u myszy w ciągu 24 miesięcy.

Genotoksyczność

W badaniach in vitro i in vivo dotyczących możliwości wywoływania przez octan leuproreliny mutacji genetycznych i chromosomowych nie stwierdzono żadnego działania mutagennego.

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u królików obserwowano zwiększoną umieralność płodów oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Wpływ na umieralność płodów jest spodziewaną konsekwencją działania farmakodynamicznego tej substancji.

Tolerancja miejscowa

Niekliniczne badania na psach i królikach ujawniły dobrą tolerancję miejscową implantu Leuprostin 3,6 mg.

2. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Kopolimer kwasu mlekowego i glikolowego 1:1

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Ampułko-strzykawka z poliwęglanu (PC) z tłokiem z kopolimeru Akrylonitril-Butadien-Styrene (ABS) i igłą, umieszczona w worku z folii PET/Aluminium/PE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, w tekturowym pudełku.

Wielkość opakowań:

1x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu) 2x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu) 3x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu) 5x1 implant z 3,6 mg leuproreliny (w postaci octanu)

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego

Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania produktu leczniczego.

3. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10

6250 Kundl, Austria

4. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 17716

5. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.01.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 06.06.2016 r.

6. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.07.2022 r.