Spis treści:
- NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
- SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
- POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
- SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
- WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
- Wykaz substancji pomocniczych
- PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
- NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
- DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
- DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
Wskazania do stosowania
ciężkie zapalenie płuc, w tym szpitalne i tzw. respiratorowe zapalenie płuc;
zakażenia płuc i oskrzeli w przebiegu mukowiscydozy;
powikłane zakażenia dróg moczowych;
powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej;
zakażenia okołoporodowe;
powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich;
ostre bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.
Dawkowanie i sposób podawania
Przeciwwskazania
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Działania niepożądane
Przedawkowanie
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
Właściwości farmakodynamiczne
Właściwości farmakokinetyczne
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Nableran, 500 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji Nableran, 1 g, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji
Nableran, 500 mg
Każda fiolka zawiera 500 mg meropenemu (Meropenemum) w postaci meropenemu trójwodnego .
Nableran, 1 g
Każda fiolka zawiera 1 g meropenemu (Meropenemum) w postaci meropenemu trójwodnego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu
Każda fiolka po 500 mg zawiera 104 mg węglanu sodu, co odpowiada około 2,0 mEq sodu (około 45 mg).
Każda fiolka po 1 g zawiera 208 mg węglanu sodu co odpowiada około 4,0 mEq sodu (około 45 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. Proszek krystaliczny barwy białej do jasnożółtej.
Produkt leczniczy Nableran jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u dorosłych i u dzieci w wieku powyżej 3 miesięcy (patrz punkty 4.4 i 5.1):
Leczenie pacjentów z bakteriemią, która występuje w związku z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń lub jest podejrzewana o taki związek.
Produkt leczniczy Nableran można stosować w leczeniu pacjentów z neutropenią i gorączką, jeżeli podejrzewa się, że gorączka spowodowana jest zakażeniem bakteryjnym.
Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.
Dawkowanie
Poniższe tabele przedstawiają ogólne zalecenia dotyczące dawkowania.
Ustalając dawkę meropenemu i czas leczenia należy uwzględniać rodzaj zakażenia, w tym jego ciężkość i odpowiedź kliniczną.
W leczeniu niektórych rodzajów zakażeń, takich jak szpitalne zakażenia spowodowane mniej
wrażliwymi rodzajami bakterii (np. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa czy Acinetobacter spp.) lub podczas leczenia bardzo ciężkich zakażeń, szczególnie wskazane może być stosowanie dawki do 2 g trzy razy na dobę u dorosłych i młodzieży oraz dawki do 40 mg/kg mc. trzy razy na dobę
u dzieci.
U pacjentów z niewydolnością nerek konieczne jest dodatkowe uwzględnienie tego podczas dawkowania (patrz niżej).
Dorośli i młodzież
Zakażenie | Dawka podawana co 8 godzin |
Ciężkie apalenie płuc, w tym szpitalne i tzw. respiratorowe zapalenie płuc | 500 mg lub 1 g |
Zakażenia płuc i oskrzeli w przebiegu mukowiscydozy | 2 g |
Powikłane zakażenia dróg moczowych | 500 mg lub 1 g |
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej | 500 mg lub 1 g |
Zakażenia okołoporodowe | 500 mg lub 1 g |
Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich | 500 mg lub 1 g |
Ostre bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych | 2 g |
U pacjentów z neutropenią i gorączką | 1 g |
Meropenem podaje się zwykle w infuzji dożylnej trwającej około 15 do 30 minut (patrz punkty 6.2, 6.3 i 6.6).
Alternatywnie dawki do 1 g można podawać we wstrzyknięciu dożylnym, trwającym około 5 minut. Dostępne dane potwierdzające bezpieczeństwo podawania dorosłym dawki 2 g we wstrzyknięciu dożylnym, są ograniczone.
Zaburzenia czynności nerek
Dawkę dla dorosłych i młodzieży należy zmodyfikować, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 51 ml/min (patrz niżej). Dane potwierdzające taką modyfikację dla jednostkowej dawki 2 g są ograniczone.
Klirens kreatyniny (ml/min) | Dawka (na podstawie jednostkowych dawek 500 mg, 1 g lub 2 g, patrz tabela wyżej) | Częstość podawania |
26-50 | 1 dawka jednostkowa | co 12 godzin |
10-25 | 1/2 dawki jednostkowej | co 12 godzin |
<10 | 1/2 dawki jednostkowej | co 24 godzin |
Meropenem jest usuwany z krążenia podczas hemodializy i hemofiltracji. Odpowiednią dawkę należy podać po zakończeniu cyklu hemodializy.
Nie ustalono zaleceń dawkowania u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej.
Zaburzenia czynności wątroby
U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 4.4).
Pacjenci w podeszłym wieku
U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek lub z klirensem kreatyniny większym niż 50 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna.
Dzieci i młodzież
Dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności meropenemu u dzieci w wieku poniżej
3 miesięcy ani nie ustalono dla nich optymalnego schematu dawkowania. Jednak ograniczone dane farmakokinetyczne świadczą o tym, że odpowiednim schematem dawkowania może być podawanie meropenemu w dawce 20 mg/kg mc. co 8 godzin (patrz punkt 5.2).
Dzieci w wieku od 3 miesięcy do 11 lat, o masie ciała do 50 kg
W tabeli niżej przedstawiono zalecane schematy dawkowania.
Zakażenie | Dawka podawana co 8 godzin |
Zapalenie płuc, w tym pozaszpitalne i szpitalne zapalenie płuc | 10 lub 20 mg/kg mc. |
Zakażenia płuc i oskrzeli w przebiegu mukowiscydozy | 40 mg/kg mc. |
Powikłane zakażenia dróg moczowych | 10 lub 20 mg/kg mc. |
Powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej | 10 lub 20 mg/kg mc. |
Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich | 10 lub 20 mg/kg mc. |
Ostre bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych | 40 mg/kg mc. |
U pacjentów z neutropenią i gorączką | 20 mg/kg mc. |
Dzieci o masie ciała większej niż 50 kg
Należy podawać dawkę zalecaną dla pacjentów dorosłych.
Brak doświadczenia dotyczącego stosowania produktu u dzieci z zaburzeniami czynności nerek.
Sposób podawania
Meropenem podaje się zwykle w infuzji dożylnej trwającej około 15 do 30 minut (patrz punkty 6.2, 6.3 i 6.6). Alternatywnie dawki do 20 mg/kg mc. można podawać we wstrzyknięciu dożylnym trwającym około 5 minut. Dostępne dane potwierdzające bezpieczeństwo podawania dzieciom dawki
40 mg/kg mc. we wstrzyknięciu dożylnym, są ograniczone.
Instrukcja dotycząca rozpuszczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
Nadwrażliwość na którykolwiek lek przeciwbakteryjny z grupy karbapenemów.
Ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna, ciężka reakcja skórna) na którykolwiek inny przeciwbakteryjny lek beta-laktamowy (np. penicyliny lub cefalosporyny).
Wybierając meropenem do leczenia konkretnego pacjenta należy ocenić przydatność podawania leku przeciwbakteryjnego z grupy karbapenemów na podstawie takich czynników, jak ciężkość zakażenia, występowanie oporności na inne odpowiednie leki przeciwbakteryjne i ryzyko związane z zakażeniem bakteriami opornymi na karbapenemy.
Oporność na Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp.
Oporność na karbapenemy szczepów z rodziny Enterobacteriaceae, z gatunku Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumanii jest zróżnicowana na terenie Europy. Osoba ordynująca lek powinna wziąć pod uwagę lokalną częstość występowania szczepów opornych na karbapenemy.
Reakcje nadwrażliwości
Tak jak w przypadku wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, notowano ciężkie i sporadycznie śmiertelne reakcje nadwrażliwości (patrz punkty 4.3 i 4.8).
Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbapenemy, penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe, mogą być również nadwrażliwi na meropenem. Przed rozpoczęciem leczenia meropenemem należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący występowania w przeszłości
reakcji nadwrażliwości na antybiotyki beta-laktamowe.
Jeśli wystąpi ciężka reakcja alergiczna, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i wdrożyć odpowiednie postępowanie.
Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry (ang. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), takie jak pęcherzowy rumień wielopostaciowy (zespół Stevensa-Johnsona, ang. Stevens-Johnson syndrome,
SJS), toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella, ang. toxic epidermal necrolysis, TEN), osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), rumień wielopostaciowy (ang. erythema multiforme, EM) i ostra uogólniona osutka krostkowa (ang. acute generalised exanthematous pustulosis, AGEP) zgłaszano u pacjentów otrzymujących meropenem (patrz punkt 4.8). Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na wystąpienie tych reakcji, należy natychmiast przerwać stosowanie meropenemu i rozważyć leczenie alternatywne.
Zapalenie jelit związane ze stosowaniem antybiotyków
Podczas stosowania prawie wszystkich leków przeciwbakteryjnych, w tym meropenemu, notowano występowanie zapalenia okrężnicy związanego ze stosowaniem antybiotyków i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Dlatego ważne jest, aby wziąć pod uwagę takie rozpoznanie u pacjentów, u których biegunka wystąpi podczas lub po zakończeniu leczenia meropenemem (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć przerwanie podawania leku i zastosowanie specyficznego leczenia zakażeń Clostridium difficile. Nie należy stosować leków hamujących perystaltykę jelit.
Drgawki
Podczas leczenia karbapenemami, w tym meropenemem, niezbyt często notowano napady drgawek (patrz punkt 4.8).
Monitorowanie czynności wątroby
Podczas leczenia meropenemem należy ściśle kontrolować czynność wątroby ze względu na ryzyko hepatotoksyczności (zaburzenia czynności wątroby z cholestazą i cytolizą), patrz punkt 4.8.
Stosowanie u pacjentów z chorobami wątroby: u pacjentów ze stwierdzonymi chorobami wątroby należy kontrolować czynność wątroby podczas leczenia meropenemem; modyfikacja dawkowania nie jest konieczna (patrz punkt 4.2).
Potwierdzenie serokonwersji (obecności przeciwciał) w bezpośrednim teście antyglobulinowym (odczyn Coombsa)
Podczas leczenia meropenemem może wystąpić dodatni wynik bezpośredniego i pośredniego testu Coombsa.
Jednoczesne stosowanie meropenemu i kwasu walproinowego i (lub) walproinianu sodu / walpromidu Nie zaleca się jednoczesnego stosowania meropenemu i kwasu walproinowego i (lub) walproinianu sodu/ walpromidu (patrz punkt 4.5).
Nableran zawiera sód.
Nableran, 500 mg: zawiera około 45 mg sodu na dawkę 500 mg, co odpowiada 2,25% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Nableran, 1 g: zawiera około 90 mg sodu na dawkę 1000 mg, co odpowiada 4,5 % zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.
Nie badano interakcji z innymi niż probenecyd produktami leczniczymi.
Probenecyd konkuruje z meropenemem o aktywne wydzielanie kanalikowe, dlatego hamuje wydalanie meropenemu przez nerki, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji oraz zwiększenie stężenia meropenemu w osoczu. Należy zachować ostrożność, jeśli probenecyd stosuje się jednocześnie z meropenemem.
Nie badano możliwego wpływu meropenemu na wiązanie z białkami lub na metabolizm innych produktów leczniczych. Jednak meropenem wiąże się z białkami osocza w tak małym stopniu, że można się spodziewać, że w tym mechanizmie nie wystąpią interakcje z innymi lekami.
Jednoczesne podawanie kwasu walproinowego i karbapenemów powodowało zmniejszenie się stężenia kwasu walproinowego we krwi o 60-100% w ciągu około dwóch dni. Zmniejszanie się
stężenia następuje szybko, jest duże i nie wydaje się możliwe do opanowania, dlatego należy unikać skojarzonego stosowania kwasu walproinowego i (lub) walproinianu sodu/walpromidu i
karbapenemów (patrz punkt 4.4).
Doustne leki przeciwzakrzepowe
Jednoczesne stosowanie antybiotyków i warfaryny może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe.
U pacjentów otrzymujących leki przeciwbakteryjne często notowano nasilanie się działania
przeciwzakrzepowego doustnych leków przeciwzakrzepowych, w tym warfaryny. Ryzyko to może zależeć od rodzaju zakażenia, wieku i stanu ogólnego pacjenta, dlatego trudno ocenić wpływ stosowanego antybiotyku na zwiększenie się wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Zaleca się częstą kontrolę INR podczas i krótko po zakończeniu jednoczesnego stosowania antybiotyków z lekiem przeciwzakrzepowym.
Dzieci i młodzież
Badanie dotyczące interakcji przeprowadzono tylko u dorosłych.
Ciąża
Nie ma danych dotyczących stosowania meropenemu u kobiet w ciąży lub dane te są ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).
Ze względów bezpieczeństwa należy unikać stosowania meropenemu podczas ciąży.
Karmienie piersią
Notowano wydzielanie niewielkich ilości meropenemu z mlekiem kobiety. Meropenemu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią, chyba że spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla dziecka.
Nie przeprowadzono badań wpływu meropenemu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, stosowanie meropenemu może powodować ból głowy, parestezje i drgawki.
Podsumowanie profilu bezpieczeństwa
W przeglądzie danych dotyczących 5026 zastosowań meropenemu, u 4872 pacjentów najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi związanymi z lekiem były: biegunka (2,3%), wysypka (1,4%), nudności i (lub) wymioty (1,4%) oraz odczyny zapalne w miejscu podania (1,1%). Najczęściej zgłaszanymi zmianami w wynikach badań laboratoryjnych po zastosowaniu meropenemu były: trombocytoza (1,6%) i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1,5-4,3%).
Tabelaryczne zestawienie ryzyka działań niepożądanych.
Wymienione w tabeli działania niepożądane o nieznanej częstości notowano po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu, lecz nie obserwowano ich u 2367 pacjentów, którzy brali udział w badaniach meropenemu podawanego dożylnie i domięśniowo, przeprowadzonych przed wprowadzeniem produktu do obrotu.
Wszystkie działania niepożądane podano w poniższej tabeli zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często
(≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o
określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
Tabela 1
Klasyfikacja układów i narządów | Częstość | Działanie |
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze | Niezbyt często | drożdżyca jamy ustnej i pochwy |
Zaburzenia krwi i układu chłonnego | Często | trombocytemia |
Niezbyt często | eozynofilia, małopłytkowość, leukopenia, neutropenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna | |
Zaburzenia układu immunologicznego | Niezbyt często | obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja (patrz punkty 4.3 i 4.4) |
Zaburzenia psychiczne | Rzadko | majaczenie |
Zaburzenia układu nerwowego | Często | ból głowy |
Niezbyt często | parestezje | |
Rzadko | drgawki (patrz punkt 4.4) | |
Zaburzenia żołądka i jelit | Często | biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha |
Niezbyt często | zapalenie okrężnicy związane ze stosowaniem antybiotyku (patrz punkt 4.4) | |
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | Często | zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi |
Niezbyt często | zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi | |
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | Często | wysypka, świąd |
Niezbyt często | pokrzywka, toksyczne martwicze oddzielanie naskórka, zespół Stevensa- Johnsona, rumień wielopostaciowy (patrz punkt 4.4) | |
Częstość nieznana | Zespół osutki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi, ostra uogólniona osutka krostkowa (patrz punkt 4.4) | |
Zaburzenia nerek i dróg moczowych | Niezbyt często | zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | Często | stan zapalny, ból |
Niezbyt często | zakrzepowe zapalenie żył, ból w miejscu podania |
Dzieci i młodzież
Meropenem jest zarejestrowany dla dzieci powyżej 3-go miesiąca życia. Na podstawie ograniczonych dostępnych danych nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Wszystkie otrzymane zgłoszenia działań niepożądanych były zgodne ze zgłoszeniami dla pacjentów dorosłych.
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań
niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić przedawkowanie względne, jeśli dawki nie zmodyfikowano w sposób opisany w punkcie 4.2. Ograniczone doświadczenie z okresu po wprowadzeniu produktu do obrotu wskazuje, że jeśli po przedawkowaniu wystąpią działania
niepożądane, odpowiadają one profilowi działań niepożądanych opisanych w punkcie 4.8; mają na ogół niewielkie nasilenie i ustępują po odstawieniu leku lub zmniejszeniu jego dawki. Należy rozważyć leczenie objawowe.
U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lek jest szybko wydalany przez nerki. Meropenem i jego metabolit można usunąć z organizmu metodą hemodializy.
Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego; karbapenemy. Kod ATC: J01DH02
Mechanizm działania
Działanie bakteriobójcze meropenemu polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych przez wiązanie się z białkami wiążącymi penicyliny (ang.
Penicillin Binding Protein, PBP).
Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)
Wykazano, że podobnie jak w przypadku innych beta-laktamowych leków przeciwbakteryjnych, skuteczność działania meropenemu zależy od czasu, w jakim stężenie leku przekracza minimalne
stężenie hamujące (T>MIC). W modelach nieklinicznych meropenem wykazywał działanie, gdy jego stężenia przekraczające MIC, określone dla drobnoustrojów wywołujących zakażenie, utrzymywały się w osoczu przez około 40% czasu między kolejnymi dawkami. Takich wartości nie ustalono
w warunkach klinicznych.
Mechanizm oporności
Oporność bakterii na meropenem może być skutkiem: (1) zmniejszonej przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych (na skutek zmniejszonego wytwarzania puryn),
(2) zmniejszonego powinowactwa do docelowych białek wiążących penicyliny, (3) zwiększonej
ekspresji składników pompy usuwającej lek z wnętrza komórki i (4) wytwarzania beta-laktamaz, które mogą hydrolizować karbapenemy.
Donoszono o występowaniu na terenie Unii Europejskiej lokalnych skupisk zakażeń wywołanych bakteriami opornymi na karbapenemy.
Nie ma wynikającej z mechanizmu działania oporności krzyżowej między meropenemem i lekami
z grupy chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin. Jednak bakterie mogą wykazywać oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków, jeśli w mechanizmie jej powstania bierze udział brak przepuszczalności i (lub) pompy usuwające lek z wnętrza komórki bakteryjnej.
Stężenia graniczne
Poniżej przedstawiono wartości graniczne MIC zgodnie z zaleceniami Europejskiej Komisji Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
Kliniczne wartości graniczne MIC meropenemu wg EUCAST (2013-02-11, v. 3.1)
Drobnoustrój | Wrażliwe (S) [mg/l] | Oporne (R) [mg/l] |
Enterobacteriaceae | ≤2 | >8 |
Pseudomonas spp. | ≤2 | >8 |
Acinetobacter spp. | ≤2 | >8 |
Streptococcus grupy A, B, C, G | uwaga nr 6 | uwaga nr 6 |
Streptococcus pneumoniae1 | ≤2 | >2 |
Paciorkowce z grupy Viridans2 | ≤2 | >2 |
Enterococcus spp. | - | - |
Staphylococcus2spp. | uwaga nr 3 | uwaga nr 3 |
Haemophilus influenzae1 i Moraxella catarrhalis | ≤2 | >2 |
Neisseria meningitidis2,4 | ≤0,25 | >0,25 |
Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie z wyjątkiem Clostridium difficile | ≤2 | >8 |
Listeria monocytogenes | ≤0,25 | >0,25 |
Bakterie beztlenowe Gram-ujemne | ≤2 | >8 |
Stężenia graniczne niezwiązane z żadnym gatunkiem5 | ≤2 | >8 |
1 Stężenia graniczne meropenemu dla Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych wynoszą 0,25 mg/l (wrażliwe) oraz 1 mg/l (oporne). 2 Szczepy, dla których wartości MIC są powyżej wartości granicznej dla wrażliwości , są rzadkie lub do tej pory nienotowane. Identyfikację i testy lekowrażliwości takiego wyizolowanego szczepu trzeba powtórzyć i, w razie potwierdzenia wyniku, przesłać ten szczep do laboratorium referencyjnego. Do czasu uzyskania dowodu dotyczącego odpowiedzi klinicznej dla potwierdzonych szczepów, których wartość MIC przekracza aktualną wartość graniczną oporności, należy je zgłaszać jako oporne. 3 O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę. 4 Stężenia graniczne meropenemu dotyczą tylko zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. 5 Stężenia graniczne niezwiązane z żadnym gatunkiem zostały określone głównie na podstawie danych PK/PD i są niezależne od rozkładu wartości MIC, określone dla poszczególnych gatunków. Stosuje się je wyłącznie w odniesieniu do gatunków, dla których nie określono konkretnych wartości granicznych. Wartości graniczne niezależne od gatunków oparto na następującym dawkowaniu: wartości graniczne EUCAST dotyczą meropenemu w dawce minimalnej 1000 mg 3 razy dziennie podawanego dożylnie w czasie 30 minut. W odniesieniu do ciężkich zakażeń oraz w ustalaniu wartości granicznych I/R brano pod uwagę dawkę 2 g 3 razy dziennie. 6 O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C, i G na antybiotyki beta-laktamowe wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę. - Nie zaleca się badania wrażliwości, gdyż leczenie tym produktem leczniczym zakażeń wywołanych tymi gatunkami bakterii jest niecelowe.Izolaty bakteryjne można zgłaszać jako oporne bez uprzedniego testowania wrażliwości. |
Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranego gatunku drobnoustroju może różnić się
w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Do oceny oporności konieczne są dane lokalne, zwłaszcza podczas leczenia ciężkich zakażeń. W razie konieczności, jeżeli częstość występowania oporności na danym obszarze jest tak duża, że przydatność leku (przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń) może budzić wątpliwości, należy zasięgnąć porady specjalisty.
Listę niżej wymienionych patogenów utworzono na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych.
Gatunki zwykle wrażliwe Tlenowe bakterie Gram-dodatnie Enterococcus faecalis$
Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) £
Staphylococcus spp. (wrażliwe na metycylinę), w tym Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)
Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes (grupa A)
Tlenowe bakterie Gram-ujemne |
Citrobacter freundii |
Citrobacter koseri |
Enterobacter aerogenes |
Enterobacter cloacae |
Escherichia coli |
Haemophilus influenzae |
Klebsiella oxytoca |
Klebsiella pneumoniae |
Morganella morganii |
Neisseria meningitidis |
Proteus mirabilis |
Proteus vulgaris |
Serratia marcescens |
Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie |
Clostridium perfringens |
Peptoniphilus asaccharolyticus |
Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P anaerobius, P. magnus) |
Beztlenowe bakterie Gram-ujemne |
Bacteroides caccae |
Grupa Bacteroides fragilis |
Prevotella bivia |
Prevotella disiens |
Gatunki, wśród których może występować problem oporności nabytej |
Tlenowe bakterie Gram-dodatnie |
Enterococcus faecium$† |
Tlenowe bakterie Gram-ujemne |
Acinetobacter spp. |
Burkholderia cepacia |
Pseudomonas aeruginosa |
Organizmy o oporności naturalnej |
Tlenowe bakterie Gram-ujemne |
Stenotrophomonas maltophilia |
Legionella spp. |
Inne drobnoustroje |
Chlamydophila pneumoniae |
Chlamydophila psittaci |
Coxiella burnetii |
Mycoplasma pneumoniae |
$Gatunki, które wykazują naturalną pośrednią wrażliwość £Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są oporne na meropenem †Oporność 50% w co najmniej jednym kraju UE. |
Nosacizna i melioidoza: Stosowanie meropenemu u ludzi jest oparte na danych dotyczących
wrażliwości drobnoustrojów Burkholderia mallei oraz Burkholderia pseudomallei w badaniach in vitro oraz na ograniczonych danych od pacjentów. Lekarz prowadzący powinien zapoznać się z
krajowymi i (lub) międzynarodowymi dokumentami zawierającymi uzgodnienia dotyczące leczenia nosacizny i melioidozy.
U zdrowych osób średni okres półtrwania w osoczu wynosi około 1 godziny, średnia objętość dystrybucji około 0,25 l/kg (11-27 l) i średni klirens 287 ml/min dla dawki 250 mg, zmniejszający się do 205 ml/min dla dawki 2 g. Po podaniu dawek 500 mg, 1000 mg i 2000 mg w 30-minutowej infuzji średnie wartości Cmax wynoszą, odpowiednio, około 23, 49 i 115 µg/ml, a odpowiadające im wartości AUC 39,3; 62,3 i 153 µg·h/ml. Po podaniu dawek 500 mg i 1000 mg w infuzji trwającej 5 minut
wartości Cmax wynoszą 52 i 112 µg/ml. Wielokrotne podawanie meropenemu osobom z prawidłową czynnością nerek w odstępach 8 godzin nie powoduje kumulacji leku.
Badanie u 12 pacjentów, którym po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażenia w obrębie jamy brzusznej podawano meropenem w dawce 1000 mg co 8 godzin, wykazało porównywalne wartości Cmax i okresu półtrwania z wartościami u osób zdrowych, ale większą objętość dystrybucji (27 l).
Dystrybucja
Średnie wiązanie meropenemu z białkami osocza wynosi około 2% i jest niezależne od stężenia. Po szybkim podaniu (trwającym 5 minut lub krócej) farmakokinetyka przebiega dwuwykładniczo, ale jest to dużo mniej widoczne po 30-minutowej infuzji. Wykazano, że meropenem dobrze przenika do różnych płynów i tkanek, w tym płuc, wydzieliny oskrzelowej, żółci, płynu mózgowo-rdzeniowego, tkanek żeńskich narządów płciowych, skóry, powięzi, mięśni i wysięku do jamy otrzewnej.
Metabolizm
Meropenem jest metabolizowany w procesie hydrolizy pierścienia beta-laktamowego,
z wytworzeniem nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu. W warunkach in vitro meropenem wykazuje mniejszą niż imipenem wrażliwość na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I), dlatego nie jest konieczne jednoczesne stosowanie inhibitora DHP-I.
Eliminacja
Meropenem jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci. Około 70% (50-75%) podanej dawki wydalane jest w niezmienionej postaci w ciągu 12 godzin, a kolejne 28% w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. Wydalanie z kałem stanowi tylko około 2% podanej dawki. Zmierzony klirens nerkowy i wpływ probenecydu wskazuje, że meropenem podlega zarówno przesączaniu kłębuszkowemu, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.
Niewydolność nerek
Zaburzenia czynności nerek powodują zwiększenie wartości AUC w osoczu i wydłużenie okresu półtrwania meropenemu. Wartość AUC zwiększała się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 33-74 ml/min), 5-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (CrCl 4-23 ml/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl <2 ml/min)
w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min). Wartość AUC dla nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu z otwartym pierścieniem była także znacząco zwiększona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się modyfikację dawki u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Meropenem jest usuwany metodą hemodializy, a klirens podczas hemodializy jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem.
Niewydolność wątroby
Badanie przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazało brak wpływu choroby wątroby na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych.
Dorośli pacjenci
Badania przeprowadzone u osób chorych nie wykazały znaczących różnic w farmakokinetyce w porównaniu z osobami zdrowymi z równoważną czynnością nerek. W modelu populacyjnym
opracowanym na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w obrębie jamy brzusznej lub
zapaleniem płuc, wykazano zależność objętości centralnego kompartmentu od masy ciała, a klirensu od klirensu kreatyniny i wieku.
Dzieci i młodzież
Badania farmakokinetyki u niemowląt i dzieci z zakażeniem wykazały, że wartości Cmax po podaniu meropenemu w dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. były zbliżone do wartości u dorosłych po podaniu dawek, odpowiednio, 500, 1000 i 2000 mg. Porównanie wykazało zgodność danych farmakokinetycznych w zakresie dawek i okresów półtrwania, z danymi obserwowanymi u dorosłych, z wyjątkiem najmłodszych dzieci (w wieku <6 miesięcy, u których t1/2 wynosi 1,6 godziny). Średni klirens meropenemu wynosił 5,8 ml/min/kg mc. (6-12 lat), 6,2 ml/min/kg mc. (2-5 lat),
5,3 ml/min/kg mc. (6-23 miesięcy) i 4,3 ml/min/kg mc. (2-5 miesięcy). Około 60% dawki jest wydalane w moczu w ciągu 12 godzin w postaci meropenemu, a następne 12% w postaci metabolitu. Stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym u dzieci z zapaleniem opon mózgowo- rdzeniowych stanowi około 20% stężenia w osoczu, jednak istnieje znacząca zmienność osobnicza.
Farmakokinetyka meropenemu u noworodków wymagających leczenia przeciwzakaźnego wykazywała większy klirens u noworodków w starszym wieku chronologicznym lub ciążowym, z ogólnym średnim okresem półtrwania wynoszącym 2,9 godziny. Symulacja Monte Carlo
przeprowadzona w oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny wykazała, że podawanie dawki 20 mg/kg mc. co 8 godzin zapewniało utrzymywanie się stężenia meropenemu powyżej wartości MIC określonych dla P. aeruginosa przez ponad 60% czasu (T>MIC) między kolejnymi dawkami u 95% wcześniaków i u 91% noworodków urodzonych o czasie.
Osoby w podeszłym wieku
Badania farmakokinetyki u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu osoczowego, co korelowało ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kreatyniny
i mniejszą redukcję klirensu pozanerkowego. Zmiana dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna poza przypadkami umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek (patrz punkt 4.2).
Badania na zwierzętach wskazują, że meropenem jest dobrze tolerowany przez nerki. Histologicznie dowiedzione uszkodzenie kanalików nerkowych obserwowano u myszy i psów jedynie po jednorazowym podaniu dawek ≥2000 mg/kg mc. oraz w badaniu u małp otrzymujących dawkę 500 mg/kg mc. przez 7 dni.
Meropenem jest na ogół dobrze tolerowany przez ośrodkowy układ nerwowy. Działanie na OUN obserwowano w badaniach toksyczności ostrej u gryzoni po podaniu dawek przekraczających 1000 mg/kg mc.
Wartość LD50 meropenemu u gryzoni po podaniu dożylnym jest większa niż 2000 mg/kg mc.
W trwających do 6 miesięcy badaniach z dawkami wielokrotnymi meropenemu obserwowano tylko niewielkie zmiany, w tym zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych u psów.
W konwencjonalnych badaniach na szczurach po podaniu dawek do 750 mg/kg mc. i na małpach po podaniu dawek do 360 mg/kg mc. nie dowiedziono ani działania mutagennego, ani toksycznego wpływu na reprodukcję, w tym działania teratogennego.
Nie stwierdzono zwiększonej wrażliwości na meropenem młodych zwierząt w porównaniu
z osobnikami dorosłymi. Produkt leczniczy w postaci dożylnej był dobrze tolerowany przez zwierzęta. W badaniach na zwierzętach meropenem i jego jedyny metabolit miały podobny profil toksyczności.
DANE FARMACEUTYCZNE
Wykaz substancji pomocniczych
Sodu węglan bezwodny
Niezgodności farmaceutyczne
Okres ważności
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Rodzaj i zawartość opakowania
Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania
Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.
2 lata
Po rozpuszczeniu
Roztwory do wstrzyknięcia lub infuzji dożylnych należy użyć natychmiast po sporządzeniu. Czas od rozpoczęcia rozpuszczania do zakończenia podawania roztworu we wstrzyknięciu dożylnym lub infuzji nie powinien przekraczać jednej godziny.
Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozpuszczeniu, patrz punkt 6.3. Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.
Nie zamrażać sporządzonego roztworu.
Nableran, 500 mg
Pojedyncza fiolka o pojemności 30 ml, z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej oraz z wieczkiem z PP i aluminiowym uszczelnieniem, umieszczona w pudełku tekturowym.
Nableran, 1 g
Pojedyncza fiolka o pojemności 30 ml, z bezbarwnego szkła typu I, z korkiem z gumy bromobutylowej oraz z wieczkiem z PP i aluminiowym uszczelnieniem, umieszczona w pudełku tekturowym.
Produkt leczniczy jest dostarczany w opakowaniach zawierających 1 fiolkę lub 10 fiolek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
Wstrzyknięcie
W celu sporządzenia roztworu meropenemu do szybkiego wstrzyknięcia dożylnego należy rozpuścić proszek w jałowej wodzie do wstrzykiwań, do uzyskania końcowego stężenia 50 mg/ml.
Infuzja
W celu sporządzenia roztworu meropenemu do infuzji dożylnej można rozpuścić proszek
bezpośrednio w roztworze chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworze glukozy do infuzji o stężeniu 50 mg/ml (5%), do uzyskania końcowego stężenia meropenemu od 1 do 20 mg/ml.
Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.
W trakcie sporządzania i podawania roztworu należy stosować standardowe warunki aseptyki.
Roztwór należy wstrząsnąć przed użyciem.
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO
Ranbaxy (Poland) Sp. z o.o. ul. Kubickiego 11
02-954 Warszawa
Nableran, 500 mg: Pozwolenie Nr 17934
Nableran, 1 g: Pozwolenie Nr 17935
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 02.03.2011 r. Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:
30.09.2021