CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metotab 2,5 mg, tabletki Metotab 7,5 mg, tabletki Metotab 10 mg, tabletki

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Metotab 2,5 mg: jedna tabletka zawiera 2,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 7,5 mg: jedna tabletka zawiera 7,5 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego). Metotab 10 mg: jedna tabletka zawiera 10 mg metotreksatu (w postaci metotreksatu disodowego).

Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka

Tabletki żółte, lekko nakrapiane, okrągłe, obustronnie wypukłe.

Linia podziału na tabletkach o mocy 10 mg jest przeznaczona jedynie do oznakowania. Linia podziału nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Metotab jest wskazany do stosowania w leczeniu:

• Ciężkiej, aktywnej postaci reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów

• Ciężkiej i uogólnionej łuszczycy pospolitej, szczególnie plackowatej, u pacjentów dorosłych, którzy nie reagują na standardowe leczenie.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat)

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy pospolitej, Metotab (metotreksat) należy przyjmować tylko raz na tydzień. Błędy dawkowania podczas stosowania produktu leczniczego Metotab (metotreksat) mogą spowodować wystąpienie ciężkich działań niepożądanych, w tym zgonu. Należy bardzo uważnie zapoznać się z treścią tego punktu Charakterystyki Produktu Leczniczego.

Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.

Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. O całkowitym czasie trwania leczenia decyduje lekarz.

Lekarz przepisujący produkt powinien upewnić się, że pacjent lub jego opiekun będzie w stanie przestrzegać schematu dawkowania raz na tydzień.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z aktualnymi zaleceniami.

Dorośli pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana raz w tygodniu doustnie. W zależności od aktywności choroby u danego pacjenta oraz tolerancji leczenia, dawkę początkową można zwiększać o 2,5 mg do maksymalnej dawki 25 mg raz w tygodniu. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po upływie około 4-8 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej.

Pacjenci z łuszczycą

Zalecana dawka początkowa to 7,5 mg metotreksatu, podawana doustnie raz w tygodniu. Dawkę należy stopniowo zwiększać aż do uzyskania optymalnej odpowiedzi, na ogół jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedzi na leczenie można oczekiwać zazwyczaj po upływie 2-6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego efektu klinicznego, dawkę należy stopniowo zmniejszyć do możliwie najmniejszej, skutecznej dawki podtrzymującej.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Produkt Metotab należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min)

≥ 60 100%

30-59 50%

< 30 Nie wolno stosować produktu Metotab

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z istotną chorobą wątroby występującą obecnie lub w przeszłości, szczególnie w przypadkach spowodowanych spożywaniem alkoholu, produkt Metotab należy stosować bardzo ostrożnie, lub zrezygnować z jego podawania. Jeśli stężenie bilirubiny wynosi > 5 mg/dl

(85,5 µmol/l), stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane.

Pacjenci w podeszłym wieku

Zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć z uwagi na zmniejszającą się

wraz z wiekiem czynność wątroby i nerek oraz zmniejszające się stężenia folianów.

Sposób podawania

Produkt Metotab należy przyjmować doustnie.

3. Przeciwwskazania

Produkt Metotab jest przeciwwskazany w przypadku:

• nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1,

• ciężkiego zaburzenia czynności wątroby (patrz także punkt 4.2),

• nadużywania alkoholu,

• ciężkiego zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min, patrz także

  punkt 4.2 i 4.4),

• występujących wcześniej dyskrazji krwi, takie jak hipoplazja szpiku, leukopenia, małopłytkowość lub znacząca niedokrwistość,

• ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV lub innych zespołów niedoboru odporności,

• owrzodzeń jamy ustnej i rozpoznanej, czynnej choroby wrzodowej przewodu pokarmowego,

• ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6),

• jednoczesnego szczepienia żywymi szczepionkami.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Lekarz przepisujący lek powinien określić na recepcie dzień jego przyjmowania.

Lekarz przepisujący lek powinien się upewnić, że pacjent rozumie, że produkt leczniczy Metotab

(metotreksat) należy przyjmować tylko raz w tygodniu.

Pacjenta należy pouczyć, że bardzo ważne jest przestrzeganie zalecenia przyjmowania leku raz na

tydzień.

Pacjentów poddanych leczeniu należy monitorować tak, aby objawy możliwych działań toksycznych lub reakcji niepożądanych mogły być wykryte i poddane ocenie z jak najmniejszym opóźnieniem.

Dlatego metotreksat powinien być podawany tylko przez lekarzy z wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków z grupy antymetabolitów (lub pod ich nadzorem). Z uwagi na możliwość wystąpienia ciężkich, a nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, należy udzielić pacjentom pełnej informacji dotyczącej zagrożeń i zalecanych środków ostrożności.

Produkt Metotab zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą, dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

Zalecane badania kontrolne i środki ostrożności w trakcie leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania metotreksatu po raz pierwszy lub wznowieniem leczenia po okresie przerwy

Pełna morfologia krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, aktywność enzymów wątrobowych, bilirubiny, albumin w surowicy, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej i parametry czynności nerek. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i zapalenie wątroby.

W trakcie leczenia (co najmniej raz w miesiącu podczas pierwszych sześciu miesięcy, a następnie co trzy miesiące)

Zwiększenie częstości badań kontrolnych należy rozważyć także w przypadku zwiększania dawki.

1. Płodność i czynności rozrodcze

Płodność

Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzenia płodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy te ustępują po zakończeniu leczenia.

Działanie teratogenne - ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tego względu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość, utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Metotab należy potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skuteczną antykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn - patrz punkt 4.6.

2. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Podtlenek azotu

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na metabolizm folianów, co skutkuje

większą toksycznością np. ciężką nieprzewidywalną mielosupresją czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo że działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu.

Alkohol, produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym, produkty lecznicze wykazujące toksyczność hematologiczną

Prawdopodobieństwo występowania działań hepatotoksycznych związanych ze stosowaniem metotreksatu zwiększa się w przypadku regularnego spożywania alkoholu i jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym (patrz punkt 4.4). Pacjentów stosujących jednocześnie inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym (np. leflunomid) należy uważnie monitorować. Podobnie należy postępować w przypadku stosowania produktów leczniczych wykazujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid). Częstość występowania pancytopenii i hepatotoksyczności może się zwiększać podczas stosowania leflunomidu w połączeniu z metotreksatem. Leczenie skojarzone metotreksatem i retinoidami takimi, jak acytretyna lub etretynat, zwiększa ryzyko hepatotoksyczności.

Antybiotyki doustne

Antybiotyki doustne, takie jak tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania antybakteryjnego mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe poprzez hamowanie rozwoju jelitowej flory bakteryjnej lub blokowanie metabolizmu w komórkach bakteryjnych.

Antybiotyki

Antybiotyki takie, jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, ciprofloksacyna i cefalotyna, w niektórych przypadkach mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do zwiększenia stężeń metotreksatu w surowicy, a następnie do działania toksycznego na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami osocza

Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne produkty lecznicze wiążące się z białkami, np. salicylany, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i niesteroidowe leki przeciwzapalne

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, takie jak pętlowe leki moczopędne oraz pirazole (fenylobutazon) mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu. W związku z tym, należy oczekiwać zwiększonego stężenia w surowicy, co powoduje nasilenie toksyczności hematologicznej. Ryzyko nasilenia działania toksycznego występuje również w przypadku stosowania małych dawek metotreksatu w połączeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami.

Produkty lecznicze, które wywierają niekorzystny wpływ na szpik kostny

Podczas stosowania produktów leczniczych, które mogą hamować czynność szpiku kostnego (np. sulfonamidy, trimetoprim + sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy zwrócić uwagę na ryzyko znacznego upośledzenia hematopoezy.

Produkty lecznicze wywołujące niedobór folianów

Równoczesne stosowanie produktów wywołujących niedobór folianów (np. sulfonamidów, trimetoprimu z sulfametoksazolem) może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych metotreksatu. Zaleca się szczególną ostrożność w przypadku istniejącego niedoboru folianów.

Inne przeciwreumatyczne produkty lecznicze

Zazwyczaj nie należy obawiać się nasilenia działań toksycznych metotreksatu podczas jednoczesnego stosowania produktu Metotab z innymi przeciwreumatycznymi produktami leczniczymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna).

Sulfasalazyna

Leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność metotreksatu, ale też nasilać działania niepożądane spowodowane hamowaniem syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę, jednak takie niekorzystne skutki obserwowano tylko w rzadkich, indywidualnych przypadkach w trakcie wielu badań.

Merkaptopuryna

Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być dostosowanie dawki.

Inhibitory pompy protonowej

Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej, takich jak omeprazol lub pantoprazol, może prowadzić do wystąpienia interakcji: opisywano, że jednoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do opóźnienia wydalania metotreksatu przez nerki. W jednym przypadku jednoczesne stosowanie z pantoprazolem powodowało hamowanie wydalania przez nerki metabolitu 7-hydroksymetotreksatu czemu towarzyszyły bóle mięśni i dreszcze.

7

Teofilina

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas jednoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny.

Napoje zawierające kofeinę i teofilinę

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje zawierające kofeinę, czarna herbata).

3. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kobiety w wieku rozrodczym - antykoncepcja u kobiet

Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej

6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należy przed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanych

z metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiednie działania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testów ciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji).

Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że metotreksat ma działanie genotoksyczne, a więc nie można całkowicie wykluczyć genotoksycznego działania na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowania ryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek.

W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerki stosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcy od zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasie przyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciu miesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwego wpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza

w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3). Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu, poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowego układu nerwowego lub kończyn).

U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciąży powoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostu płodu i wad wrodzonych.

• Poronienia samoistne notowano u 42,5 % kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5 %, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

• Poważne wady wrodzone występowały u 6,6 % żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu z około 4 % żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkach powyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wad wrodzonych.

Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przed zapłodnieniem.

Karmienie piersią

Metotreksat przenika do mleka ludzkiego w stężeniach, które stwarzają zagrożenie dla niemowlęcia. W związku z tym, metotreksat jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3).

Karmienie piersią należy przerwać przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano,

że u ludzi metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

4. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia mogą wystąpić objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy. Produkt Metotab wywiera nieistotny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

5. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą: supresja szpiku kostnego, toksyczność płucna, wątrobowa, nerkowa, neurotoksyczność, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe, wstrząs anafilaktyczny i zespół Stevensa-Johnsona.

Do najczęściej (bardzo często) obserwowanych działań niepożądanych metotreksatu należą zaburzenia żołądka i jelit, np. zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, zmniejszenie łaknienia i nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, np. podwyższona aktywność ALT, AST, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. Inne często występujące działania niepożądane to leukopenia, niedokrwistość, trombopenia, ból głowy, zmęczenie, senność, zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych lub płuc często z towarzyszącą eozynofilią, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka, osutka, rumień i świąd.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane wymienione są poniżej zgodnie z częstością występowania:

Bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze

Niezbyt często: Zapalenie gardła.

Rzadko: Zakażenie (w tym reaktywacja utajonego zakażenia przewlekłego), posocznica, zapalenie

spojówek.

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, niestrawność, nudności, utrata łaknienia, ból brzucha. Często: Owrzodzenia jamy ustnej, biegunka.

Niezbyt często: owrzodzenia i krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jelit, wymioty, zapalenie trzustki.

Rzadko: Zaburzenia wchłaniania, zapalenie dziąseł.

Bardzo rzadko: Krwawe wymioty, obfite krwawienia, toksyczne rozszerzenie okrężnicy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: Wysypka, rumień, świąd.

Niezbyt często: Fotouczulenie, wypadanie włosów, powiększenie guzków reumatycznych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń, opryszczkowate wykwity skórne, pokrzywka. Rzadko: Przebarwienia skóry, wybroczyny, trądzik, podskórne wylewy krwi, alergiczne zapalenie naczyń.

Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka (zespół Lyella), przebarwienia paznokci, ostra zanokcica, czyraczność, teleangiektazje.

Częstość nieznana: Łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry).

Zaburzenia ogólne

Rzadko: Gorączka, pogorszenie gojenia się ran. Częstość nieznana: Osłabienie, obrzęk.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Niezbyt często: Ujawnienie się cukrzycy.

Zaburzenia psychiczne

Niezbyt często: Depresja, splątanie. Rzadko: Wahania nastroju.

Zaburzenia układu nerwowego

Często: Bóle głowy, zmęczenie, senność.

Niezbyt często: Zawroty głowy, zaburzenia poznawcze.

Bardzo rzadko: Ból, osłabienie mięśni, parestezje lub niedoczulica, zmiany odczuwania smaku (smak metaliczny), drgawki, objawy oponowe, ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowych, porażenie.

Częstość nieznana: Encefalopatia/leukoencefalopatia.

Zaburzenia oka

Rzadko: Zaburzenia widzenia.

Bardzo rzadko: Upośledzenie wzroku, retinopatia.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo często: Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność ALT,

AST, fosfatazy zasadowej i bilirubiny).

Niezbyt często: Marskość wątroby, zanik wątroby, włóknienie i zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy.

Rzadko: Ostre zapalenie wątroby. Bardzo rzadko: Niewydolność wątroby.

Zaburzenia serca

Rzadko: Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca.

Zaburzenia naczyniowe

Rzadko: Hipotonia, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Często: Zapalenie płuc, zapalenie śródmiąższowe pęcherzyków płucnych lub płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Objawy wskazujące na potencjalnie ciężkie uszkodzenie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc) to: suchy kaszel bez odkrztuszania wydzieliny, duszność i gorączka. Rzadko: Włóknienie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, wysięk opłucnowy.

Częstość nieznana: Krwawienie z nosa, krwawienie pęcherzykowe.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Często: Leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość.

10

Niezbyt często: Pancytopenia.

Bardzo rzadko: Agranulocytoza, znaczne zahamowania czynności szpiku kostnego, zaburzenia

limfoproliferacyjne (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Częstość nieznana: Eozynofilia.

Zaburzenia układu immunologicznego

Rzadko: Reakcje uczuleniowe, wstrząs anafilaktyczny, hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pęcherza moczowego, zaburzenia czynności nerek, zaburzenia mikcji.

Rzadko: Niewydolność nerek, skąpomocz, bezmocz, zaburzenia elektrolitowe.

Częstość nieznana: Białkomocz.

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często: Zapalenie i owrzodzenie pochwy.

Bardzo rzadko: Utrata popędu płciowego, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia

oogenezy, zaburzenia spermatogenezy, niepłodność, zaburzenia miesiączkowania, upławy.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często: Bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza. Rzadko: Złamania przeciążeniowe.

Częstość nieznana: Martwica kości szczęki (w przebiegu zaburzeń limfoproliferacyjnych)

Nowotwory łagodne i złośliwe (w tym torbiele i polipy)

Bardzo rzadko: Chłoniaki (patrz poniżej „Opis wybranych działań niepożądanych”). Opis wybranych działań niepożądanych

Występowanie i stopień nasilenia działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości

podawania. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet po zastosowaniu mniejszych dawek, niezmiernie istotne jest, aby lekarz regularnie i w krótkich odstępach czasu kontrolował stan pacjenta.

Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczenia metotreksatem.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49-21-301, Faks: +48 22 49-21- 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

6. Przedawkowanie

1. Objawy przedawkowania

   Działanie toksyczne metotreksatu dotyczy głównie układu krwiotwórczego.

   Notowano przypadki przedawkowania, w tym śmiertelne, w wyniku omyłkowego przyjmowania doustnie metotreksatu codziennie zamiast raz na tydzień. W tych przypadkach często zgłaszanymi objawami były reakcje hematologiczne i żołądkowo-jelitowe.

   11

2. Metody leczenia w przypadku przedawkowania

Swoistą odtrutką jest folinian wapnia, który neutralizuje toksyczne działania niepożądane

metotreksatu.

W razie nieumyślnego przedawkowania, w ciągu godziny należy podać domięśniowo lub dożylnie dawkę folinianu wapnia równą lub większą od podanej dawki metotreksatu; leczenie takie należy kontynuować tak długo, aż stężenia metotreksatu w surowicy będą mniejsze niż 10-7 mol/l.

W razie znacznego przedawkowania może zachodzić konieczność nawodnienia pacjenta i alkalizacji moczu, aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Nie wykazano zwiększonego wydalania metotreksatu pod wpływem hemodializy lub dializy otrzewnowej. Opisano skuteczne usuwanie metotreksatu z organizmu za pomocą doraźnej, przerywanej hemodializy z zastosowaniem wysokoprzepływowego dializatora.

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AX03 Przeciwreumatyczny produkt leczniczy przeznaczony do leczenia przewlekłych, zapalnych chorób reumatycznych i postaci wielostawowych młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów.

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który należy do grupy leków cytotoksycznych określanych jako antymetabolity. Działa on poprzez kompetycyjne hamowanie aktywności enzymu reduktazy dihydrofolianowej, hamując tym samym syntezę DNA. Nie wyjaśniono dotychczas, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłego zapalenia wielostawowego związana jest z działaniem przeciwzapalnym czy immunosupresyjnym i w jakim stopniu zwiększenie przez metotreksat stężenia adenozyny w przestrzeni zewnątrzkomórkowej w miejscach objętych procesem zapalnym wpływa na efekt terapeutyczny.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność metotreksatu jest dobra (80-100%) w małych dawkach stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i łuszczycy. Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia metotreksatu w surowicy uzyskuje się po upływie 1-2 godzin. Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po dawkowaniu wielokrotnym.

Około 50% metotreksatu występuje w postaci związanej z białkami surowicy. W wyniku dystrybucji produktu leczniczego w tkankach ustrojowych, duże stężenia poliglutaminianów wykrywane są szczególnie w wątrobie, nerkach i śledzionie, gdzie mogą utrzymywać się przez kilka tygodni lub miesięcy. W przypadku stosowania małych dawek, metotreksat przenika do płynów ustrojowych

w minimalnych ilościach.

Średni, okres półtrwania końcowej fazy eliminacji wynosi 6-7 godzin i cechuje się znaczną zmiennością (3-17 godzin). Okres półtrwania może być wydłużony nawet 4-krotnie u pacjentów, u których występuje dodatkowa przestrzeń dystrybucji (wysięk opłucnowy, wodobrzusze).

Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest

7-hydroksymetotreksat.

Wydalanie, głównie w postaci niezmienionej, odbywa się drogą nerkową przez filtrację kłębuszkową i czynne wydzielanie w kanaliku bliższym nefronu. Około 5-20% metotreksatu i 1-5%

7-hydroksymetotreksatu wydala się z żółcią. Krążenie wątrobowo-jelitowe występuje w znacznym

stopniu.

12

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie jest znacznie opóźnione. Nie wiadomo, czy niewydolność wątroby wpływa na zmniejszenie wydalania.

Występuje bardzo znaczna zmienność między- i wewnątrzosobnicza, w szczególności po wielokrotnym dawkowaniu.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ metotreksatu na płodność, w tym toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu oraz występowanie wad wrodzonych. Metotreksat działa mutagennie w warunkach in vivo i in vitro. Ponieważ nie przeprowadzono konwencjonalnych badań dotyczących działania rakotwórczego, a badania toksyczności przewlekłej u gryzoni dają sprzeczne wyniki, metotreksat nie może być odpowiednio zaklasyfikowany pod względem potencjalnego działania rakotwórczego u ludzi.

2. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Laktoza jednowodna Skrobia żelowana Magnezu stearynian

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z HDPE lub PP, z wieczkiem z PP, zawierająca 10, 30, 50 lub 100 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Bez specjalnych wymagań.

3. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel

Niemcy

4. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

2,5 mg Pozwolenie nr: 21218

7,5 mg Pozwolenie nr: 21219

10 mg Pozwolenie nr: 21220

5. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 29.05.2013 r.

Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 23.04.2018 r.

6. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05/2022