CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Darunavir Stada, 600 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg darunawiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 2,592 mg żółcieni pomarańczowej (E 110).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Pomarańczowe, owalne tabletki powlekane z wytłoczonym symbolem „600” na jednej stronie i gładkie na drugiej stronie, o wymiarach ok. 20,1 mm x 10,1 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Darunavir Stada stosowany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu pacjentów zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) (patrz punkt 4.2).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 600 mg, tabletki może być stosowany w celu zapewnienia odpowiednich schematów dawkowania (patrz punkt 4.2):

• W leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dorosłych pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, w tym leczonych wcześniej intensywnie lekami przeciwretrowirusowymi.

• W leczeniu zakażenia wirusem HIV-1 u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 3 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg.

  Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem Darunavir Stada w połączeniu

  z rytonawirem w małej dawce, należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane

  w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do stosowania produktu Darunavir Stada powinny dostarczyć wyniki badań genotypowych i fenotypowych (jeśli są dostępne) oraz dotychczasowy przebieg leczenia (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjentów należy poinformować, że po rozpoczęciu leczenia produktem

Darunavir Stada nie wolno zmieniać dawkowania, sposobu podawania ani przerywać leczenia bez zalecenia lekarza prowadzącego.

Dawkowanie

Produkt Darunavir Stada należy zawsze podawać doustnie w połączeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku, oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi.

Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia produktem Darunavir Stada należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego zawierającego rytonawir.

Produkt leczniczy Darunavir Stada nie jest odpowiedni do stosowania zgodnie ze wszystkimi opisanymi poniżej schematami dawkowania. W przypadku tych schematów dawkowania należy zastosować inne produkty lecznicze zawierające darunawir.

Dorośli pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę podczas posiłku. W celu podania dawki 600 mg dwa razy na dobę, można zastosować produkt Darunavir Stada w tabletkach o mocy 600 mg.

Stosowanie tabletek o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki jest właściwe tylko w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące lub trudności z połknięciem tabletek o mocy 300 mg lub 600 mg.

Dorośli pacjenci, u których nie stosowano dotychczas leczenia przeciwretrowirusowego Zalecenia dotyczące dawkowania produktu u pacjentów, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego Darunavir Stada tabletki o mocy 400 mg i 800 mg.

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kilogramów), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego W poniższej tabeli podano ustalane w przeliczeniu na masę ciała dawki darunawiru

i rytonawiru u dzieci i młodzieży.

Zalecana dawka darunawiru w tabletkach i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowegoa
Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę podczas posiłku)
 15 kg do < 30 kg	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę
 30 kg do < 40 kg	675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę
 40 kg	800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę

a rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

Stosowanie u dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat i o masie ciała co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu Darunavir Stada dwa razy na dobę razem z rytonawirem podczas posiłku.

Schemat przyjmowania darunawiru raz na dobę z rytonawirem podczas posiłku można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir i u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x106/l.

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Poniższa tabela przedstawia dawkowanie darunawiru i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależności od masy ciała. Zalecana dawka produktu Darunavir Stada z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę).

Zalecana dawka darunawiru w tabletkach i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat), u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowea
Masa ciała (kg)	Dawka (raz na dobę podczas posiłku)	Dawka (dwa razy na dobę podczas posiłku)
≥ 15 kg < 30 kg	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę	375 mg darunawiru z 50 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 30 kg < 40 kg	675 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę	450 mg darunawiru z 60 mg rytonawiru dwa razy na dobę
≥ 40 kg	800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę

a rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml

W populacji dzieci i młodzieży poddawanej wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu zaleca się ocenę genotypu wirusa HIV. Jednak gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV,

u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej leczenia inhibitorem proteazy wirusa HIV, zaleca się stosowanie schematu darunawir z rytonawirem raz na dobę, a u dzieci

i młodzieży, u których stosowano wcześniej leczenie inhibitorem proteazy HIV, zaleca się zastosowanie schematu darunawir z rytonawirem dwa razy na dobę.

Stosowanie tabletek o mocy wyłącznie 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki darunawiru jest właściwe tylko w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na określone substancje barwiące.

Pominięcie dawki

Jeśli od pominięcia dawki darunawiru i (lub) rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności jak najszybszego przyjęcia przepisanej dawki darunawiru z rytonawirem, podczas posiłku. Jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, tylko kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu.

Podstawą powyższych zaleceń jest 15-godzinny okres półtrwania darunawiru w obecności rytonawiru i zalecany odstęp między kolejnymi dawkami wynoszący około 12 godzin.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt Darunavir Stada należy stosować z ostrożnością u pacjentów w tej grupie wiekowej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali

Childa-Pugha) czy umiarkowanym (klasa B wg skali Childa-Pugha), jednak należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Darunavir Stada u tych pacjentów.

Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir oraz pogarszać jego profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu

Darunavir Stada nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

Nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie należy stosować darunawiru z rytonawirem u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów z tej populacji (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się stosowania darunawiru z rytonawirem u dzieci w wieku poniżej 3 lat

ze względów bezpieczeństwa (patrz punkty 4.4 oraz 5.3).

Schemat dawkowania darunawiru i rytonawiru w zależności od masy ciała podano w tabelach powyżej.

Ciąża i połóg

Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru z rytonawirem w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem (patrz punkty 4.4, 4.6 i 5.2).

Sposób podawania

Należy zalecić pacjentom, aby przyjmowali produkt Darunavir Stada z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od zakończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie ze złożonym produktem leczniczym zawierającym lopinawir z rytonawirem (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie z roślinnymi produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens zależny w dużym stopniu od izoenzymu CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu powoduje ciężkie i (lub) zagrażające życiu zdarzenia. Do tych substancji czynnych należą między innymi:

• alfuzosyna

• amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, ranolazyna

• astemizol, terfenadyna

• kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)

• pochodne alkaloidów sporyszu (np.: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina)

• elbaswir/grazoprewir

• cyzapryd

• lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5)

• triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawanego pozajelitowo midazolamu przedstawiono w punkcie 4.5)

• syldenafil – gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil

• symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5)

• dabigatran, tikagrelor (patrz punkt 4.5)

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi.

Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirologicznej należy wykonać badania oporności.

Darunawir musi być zawsze stosowany doustnie z rytonawirem w małej dawce, który poprawia jego właściwości farmakokinetyczne, oraz w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.2). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia darunawirem należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego rytonawiru.

Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru. Nie zaleca się zmiany dawki rytonawiru.

Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną 1-. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Z tego względu nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych silnie związanych z kwaśną glikoproteiną 1- (patrz punkt 4.5).

Dawkowanie raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Nie należy stosować darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem lub rytonawirem w małej dawce raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, z obecnością jednej lub więcej mutacji (DRV-RAM) związanych z opornością na darunawir lub u których wiremia HIV-1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml a liczba limfocytów CD4+ < 100 komórek x 106/l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych połączeń ze zoptymalizowanym leczeniem podstawowym (ang. Optimised Background Regimen, OBR) niż ≥ 2 NRTI. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z podtypami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1).

Dzieci i młodzież

Nie zaleca się stosowania darunawiru u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała mniejszej niż 15 kg (patrz punkty 4.2 i 5.3).

Ciąża

W czasie ciąży darunawir z rytonawirem należy stosować jedynie wtedy, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem.

Należy zachować ostrożność u kobiet w ciąży przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą zmniejszać ekspozycję na darunawir (patrz punkty 4.5 i 5.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Ponieważ dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące stosowania darunawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, należy zachować ostrożność podczas leczenia

darunawirem pacjentów w podeszłym wieku, co wiąże się ze zwiększoną częstością występowania u nich niewydolności wątroby i chorób współistniejących lub stosowania innych rodzajów leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Ciężkie reakcje skórne

W trakcie programu badań klinicznych dotyczącego darunawiru z rytonawirem (N=3 063) u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększona aktywność transaminaz. Rzadko (<0,1%) obserwowano wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) i zespół Stevensa-Johnsona a po wprowadzeniu darunawiru do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej. Należy natychmiast przerwać stosowanie darunawiru w przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię.

Wysypka występowała częściej u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni, otrzymujących schematy zawierające darunawir z rytonawirem + raltegrawir, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru (patrz punkt 4.8).

Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy.

Hepatotoksyczność

Opisywano przypadki polekowego zapalenia wątroby (np. ostrego zapalenia wątroby, cytolitycznego zapalenia wątroby) podczas stosowania darunawiru. W trakcie programu badań klinicznych dotyczącego darunawiru z rytonawirem (N=3 063) zapalenie wątroby wystąpiło u 0,5% pacjentów stosujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe darunawirem z rytonawirem. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, w tym ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony tego narządu. W przypadku jednoczesnego stosowania leczenia przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B lub C należy zapoznać się z odpowiednią informacją na temat stosowanych produktów leczniczych.

Przed rozpoczęciem leczenia darunawirem z rytonawirem należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne. Należy również monitorować pacjentów w trakcie tego leczenia. Należy rozważyć zwiększenie częstości monitorowania AspAT/AlAT, szczególnie w ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia darunawirem z rytonawirem, u pacjentów

ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem lub marskością wątroby bądź też u pacjentów z zwiększeniem aktywności aminotransferaz przed leczeniem.

W przypadku wystąpienia nowych objawów lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących darunawir z rytonawirem należy niezwłocznie rozważyć wstrzymanie lub zakończenie leczenia.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania darunawiru u pacjentów

z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby, w związku z czym podawanie darunawiru pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani zmiana dawkowania darunawiru z rytonawirem. Ponieważ darunawir i rytonawir są w znacznym stopniu związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie z organizmu w istotnej ilości w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Z tego względu u tych pacjentów nie wymaga się zachowania szczególnych środków ostrożności czy zmiany dawkowania (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Pacjenci z hemofilią

Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może dojść do zwiększenia masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo powiązane

z opanowaniem choroby oraz stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach wykazano, że zmiany były spowodowane przez leczenie, natomiast w przypadku zwiększenia masy ciała nie istnieją istotne dowody potwierdzające jego związek

z jakimkolwiek szczególnym leczeniem. Monitorowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi opiera się na powszechnie obowiązujących wytycznych dotyczących leczenia zakażeń wirusem HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Martwica kości

Chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (m.in. związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją,

zwiększonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez wirusa HIV i (lub) długotrwale narażonych na działanie leków stosowanych w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, żeby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Zespół zapalny reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, która spowoduje ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Reakcje tego typu są zazwyczaj obserwowane w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Przykłady takiej reakcji to cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (poprzednia nazwa:

Pneumocystis carinii). Wszelkie objawy stanu zapalnego powinny zostać poddane ocenie i w razie potrzeby należy wdrożyć odpowiednie leczenie. Dodatkowo w badaniach klinicznych oceniających darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca.

W reaktywacji immunologicznej obserwowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

Interakcje z produktami leczniczymi

Przeprowadzono szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych niż zalecane. Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

Pełne informacje na temat interakcji z innymi lekami podano w punkcie 4.5.

Skojarzenie efawirenzu ze wzmocnionym darunawirem raz na dobę może skutkować suboptymalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu w połączeniu z darunawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.5).

Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp; patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produkt leczniczy Darunavir Stada, 600 mg, tabletki zawiera żółcień pomarańczową (E110), która może powodować reakcje alergiczne.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir wzmocniony rytonawirem

Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A, izoenzymu CYP2D6 i P-gp. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP3A i (lub) CYP2D6 lub transportowanymi przez P-gp może spowodować zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane.

Darunawiru z rytonawirem w małej dawce nie wolno łączyć z produktami leczniczymi, których klirens jest w dużym stopniu zależny od izoenzymu CYP3A i w przypadku których zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny) (patrz punkt 4.3).

Po podaniu doustnym darunawiru w pojedynczej dawce 600 mg razem z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę rytonawir wzmocnił ogólne działanie farmakokinetyczne polegające na około 14-krotnym zwiększeniu ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir.

Z tego względu darunawir należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z podawanym w małej dawce rytonawirem, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Badanie kliniczne z zastosowaniem mieszaniny produktów leczniczych, które są metabolizowane przez cytochromy CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, wykazało zwiększenie aktywności izoenzymów CYP2C9 i CYP2C19 i zahamowanie aktywności izoenzymu

CYP2D6 w obecności darunawiru z rytonawirem, co można przypisać obecności małej dawki rytonawiru. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez izoenzym CYP2D6 (takimi jak: flekainid, propafenon, metoprolol) może powodować zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, co może z kolei powodować nasilenie i przedłużenie ich działania terapeutycznego i działań niepożądanych. Skojarzone podanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które są głównie metabolizowane przez izoenzym CYP2C9 (takimi jak: warfaryna) i izoenzym CYP2C19 (takimi jak metadon) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Chociaż wpływ na izoenzym CYP2C8 badano jedynie in vitro, skojarzone podawanie darunawiru i rytonawiru oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP2C8 (takich jak: paklitaksel, rozyglitazon, repaglinid) może powodować zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na te produkty lecznicze, co może osłabić lub skrócić ich działanie terapeutyczne.

Rytonawir hamuje białka transportowe glikoproteinę-P, OATP1B1 oraz OATP1B3, i jednoczesne podawanie z substratami tych transporterów może skutkować zwiększeniem stężeń tych substancji w osoczu (np. eteksylat dabigatranu, digoksyna, statyny i bozentan; patrz tabela interakcji poniżej).

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir z rytonawirem

Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących izoenzym CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu (np.: ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP3A,

może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu (np.: indynawir, azolowe leki przeciwgrzybicze, jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami są opisane w poniższej tabeli.

Tabela interakcji

Interakcje między darunawirem z rytonawirem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz innymi niż przeciwretrowirusowe wymienione w tabeli poniżej (NU - nie ustalono). Kierunek strzałki w odniesieniu do każdego parametru farmakokinetycznego opiera się na 90% przedziale ufności stosunku średnich geometrycznych, mieszczącego się w zakresie (↔), poniżej (↓) lub powyżej (↑) zakresu 80-125%.

Kilka badań interakcji (oznaczonych w poniższej tabeli symbolem #) przeprowadzono w odniesieniu do dawek darunawiru mniejszych niż zalecane lub podawanych według innego schematu dawkowania (patrz punkt 4.2). Z tego powodu wpływ na podawane jednocześnie produkty lecznicze może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa.

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Produkty lecznicze według grup terapeutycznych	Interakcja Średnia geometryczna zmiany (%)	Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE PRZECIWKO WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	AUC dolutegrawiru ↓ 22% C24h dolutegrawiru 38% Cmax dolutegrawiru ↓ 11% parametry darunawiru ↔* * Z zastosowaniem porównań z wcześniejszymi danymi farmakokinetycznymi z innych badań klinicznych	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z dolutegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują na to, że raltegrawir może w umiarkowanym stopniu zmniejszać stężenie darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się być klinicznie istotny. Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z raltegrawirem nie wymaga dostosowania dawki.
NRTI (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna 400 mg raz na dobę	AUC dydanozyny ↓ 9% Cmin dydanozyny NU Cmax dydanozyny ↓ 16% AUC darunawiru ↔ Cmin darunawiru ↔ Cmax darunawiru ↔	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z dydanozyną nie wymaga dostosowania dawki. Dydanozynę podaje się na czczo, dlatego powinna być przyjmowana 1 godzinę przed przyjęciem lub 2 godziny po przyjęciu, podczas posiłku, darunawiru z rytonawirem.
Tenofowiru dyzoproksyl 245 mg raz na dobę	AUC tenofowiru ↑ 22% Cmin tenofowiru ↑ 37% Cmax tenofowiru ↑ 24% #AUC darunawiru ↑ 21% #Cmin darunawiru ↑ 24% #Cmax darunawiru ↑ 16% (↑ tenofowiru na skutek transportu przez MDR-1 w kanalikach nerkowych)	Jeśli darunawir stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce podaje się łącznie z tenofowiu dyzoproksylem, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów ze współistniejącą chorobą ogólnoustrojową lub chorobą nerek, czy też jeśli pacjenci przyjmują leki o działaniu nefrotoksycznym.
Emtrycytabina + tenofowiru alafenamid	Tenofowiru alafenamid ↔ Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z tenofowiru alafenamidem to 200 mg z 10 mg raz na dobę podczas stosowania z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.

Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna	Nie badano. Biorąc pod uwagę różne drogi eliminacji innych leków z grupy NRTI – zydowudyny, emtrycytabiny, stawudyny, lamiwudyny – które są przede wszystkim wydalane przez nerki, oraz abakawiru, w którego metabolizmie nie bierze udział izoenzym CYP450, nie powinny występować interakcje pomiędzy darunawirem podawanym w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru a innymi lekami z grupy NRTI.	Darunawir podawany w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
NNRTI (nienukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz 600 mg raz na dobę	AUC efawirenzu ↑ 21% Cmin efawirenzu ↑ 17% Cmax efawirenzu ↑ 15% #AUC darunawiru ↓ 13% #Cmin darunawiru ↓ 31% #Cmax darunawiru ↓ 15% (↑ efawirenzu na skutek hamowania izoenzymu CYP3A) (↓ darunawiru na skutek indukowania izoenzymu CYP3A)	Może być wskazane monitorowanie kliniczne pacjentów ze względu na toksyczny wpływ efawirenzu na ośrodkowy układ nerwowy, związany ze zwiększoną ekspozycją na efawirenz w trakcie skojarzonego podawania z tym lekiem darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Połączenie efawirenzu ze schematem darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę może skutkować suboptymalnym Cmin darunawiru. Jeśli zaistnieje potrzeba zastosowania efawirenzu z połączeniem darunawir z rytonawirem, należy zastosować schemat darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).
Etrawiryna 100 mg dwa razy na dobę	AUC etrawiryny ↓ 37% Cmin etrawiryny ↓ 49% Cmax etrawiryny ↓ 32% AUC darunawiru ↑ 15% Cmin darunawiru ↔ Cmax darunawiru ↔	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i etrawiryną w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie wymaga dostosowania dawki.

Newirapina 200 mg dwa razy na dobę	AUC newirapiny ↑ 27% Cmin newirapiny ↑ 47% Cmax newirapiny ↑ 18% #wartości stężenia darunawiru były zgodne z danymi historycznymi (↑ newirapiny na skutek hamowania izoenzymu CYP3A)	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z newirapiną nie wymaga dostosowania dawki.
Rylpiwiryna 150 mg raz na dobę	AUC rylpiwiryny ↑ 130% Cmin rylpiwiryny ↑ 178% Cmax rylpiwiryny ↑ 79% AUC darunawiru ↔ Cmin darunawiru ↓ 11% Cmax darunawiru ↔	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z rylpiwiryną nie wymaga dostosowania dawki.
Inhibitory proteazy wirusa HIV (PI) bez skojarzonego podawania małych dawek rytonawiru †
Atazanawir 300 mg raz na dobę	AUC atazanawiru ↔ Cmin atazanawiru ↑ 52% Cmax atazanawiru ↓ 11% #AUC darunawiru ↔ #Cmin darunawiru ↔ #Cmax darunawiru ↔ Atazanawir: porównanie schematu atazanawir z rytonawirem w dawce 300 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę w połączeniu z darunawirem z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w połączeniu z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę.	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z atazanawirem nie wymaga dostosowania dawki.

Indynawir 800 mg dwa razy na dobę	AUC indynawiru ↑ 23% Cmin indynawiru ↑ 125% Cmax indynawiru ↔ #AUC darunawiru ↑ 24% #Cmin darunawiru ↑ 44% #Cmax darunawiru ↑ 11% Indynawir: porównanie schematu indynawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem 800 mg indynawiru z 400 mg darunawiru i ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z indynawirem w dawce 800 mg dwa razy na dobę.	Jeśli darunawir w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru podaje się jednocześnie z indynawirem, w przypadku pojawienia się objawów nietolerancji może być konieczna zmiana dawki indynawiru z 800 mg dwa razy na dobę na 600 mg dwa razy na dobę.
Sakwinawir 1 000 mg dwa razy na dobę	#AUC darunawiru ↓ 26% #Cmin darunawiru ↓ 42% #Cmax darunawiru ↓ 17% AUC sakwinawiru ↓ 6% Cmin sakwinawiru ↓ 18% Cmax sakwinawiru ↓ 6% Sakwinawir: porównanie schematu sakwinawiru z rytonawirem w dawce 1000 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem 1000 mg sakwinawiru z 400 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę. Darunawir: porównanie schematu darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę ze schematem darunawiru z rytonawirem w dawce 400 mg ze 100 mg w połączeniu z sakwinawirem w dawce 1000 mg dwa razy na dobę.	Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z sakwinawirem.

Inhibitory proteazy (PI) wirusa HIV w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru†
Lopinawir + rytonawir 400 mg + 100 mg dwa razy na dobę Lopinawir+rytonawir 533 mg + 133,3 mg dwa razy na dobę	AUC lopinawiru ↑ 9% Cmin lopinawiru ↑ 23% Cmax lopinawiru ↓ 2% AUC darunawiru ↓ 38%‡ Cmin darunawiru ↓ 51%‡ Cmax darunawiru ↓ 21%‡ AUC lopinawiru ↔ Cmin lopinawiru ↑ 13% Cmax lopinawiru ↑ 11% AUC darunawiru ↓ 41% Cmin darunawiru ↓ 55% Cmax darunawiru ↓ 21% ‡ na podstawie wartości nieujednoliconych względem dawek	Ze względu na zmniejszenie ekspozycji (AUC) na darunawir o 40% ustalenie odpowiednich dawek tego skojarzenia było niemożliwe. W związku z tym jednoczesne stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce z produktem złożonym zawierającym lopinawir+rytonawir jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok 150 mg dwa razy na dobę	AUC marawiroku ↑ 305% Cmin marawiroku NU Cmax marawiroku ↑ 129% stężenia darunawiru, rytonawiru były zgodne z historycznymi wynikami.	Dawka marawiroku powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę podczas podawania z darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że darunawir będzie zwiększał stężenie alfuzosyny w osoczu. (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce i alfuzosyny jest przeciwwskazane. (patrz punkt 4.3).
LEKI ZNIECZULAJĄCE
Alfentanyl	Nie badano. Alfentanyl jest metabolizowany przy udziale izoenzymu CYP3A i dlatego może być hamowany przez darunawir podawany w połączeniu z rytonawirem w małej dawce.	Jednoczesne stosowanie z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu oraz obserwacji pod kątem ryzyka wystąpienia przedłużającej się lub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid Flekainid Lidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna Propafenon Amiodaron	Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) CYP2D6)	Należy zachować ostrożność i w razie możliwości monitorować stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, chinidyny lub

Beprydyl Dronedaron Chinidyna Ranolazyna		ranolazyny z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna 0,4 mg w pojedynczej dawce	AUC digoksyny ↑ 61% Cmin digoksyny NU Cmax digoksyny ↑ 29% (↑ digoksyny prawdopodobnie na skutek hamowania aktywności glikoproteiny P)	Digoksyna ma wąski indeks terapeutyczny i dlatego zaleca się, aby w początkowym okresie przepisywać ją w jak najmniejszej dawce pacjentom stosującym leczenie z zastosowaniem darunawiru z rytonawirem. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, przy jednoczesnej ocenie ogólnego stanu klinicznego pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę	AUC klarytromycyny ↑ 57% Cmin klarytromycyny ↑ 174% Cmax klarytromycyny ↑ 26% #AUC darunawiru ↓ 13% #Cmin darunawiru ↑ 1% #Cmax darunawiru ↓ 17% Stężenia 14-OH-klarytromycyny były niewykrywalne, gdy była stosowana w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem. (↑ klarytromycyny na skutek hamowania CYP3A i prawdopodobnie glikoproteiny P)	Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynę z darunawirem w połączeniu z rytonawirem w małej dawce. W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z charakterystyką produktu leczniczego dotyczącą klarytromycyny w celu ustalenia zalecanej dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Edoksaban Rywaroksaban	Nie badano. Jednoczesne podawanie darunawiru z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może powodować zwiększenie stężenia leków przeciwzakrzepowych co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawień (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) glikoproteiny P).	Nie zaleca się stosowania darunawiru w połączeniu z rytonawirem w małej dawce i tymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Dabigatran Tikagrelor	Nie badano. Jednoczesne podawanie ze wzmocnionym darunawirem może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na dabigatran lub tikagrelor.	Jednoczesne podawanie wzmocnionego darunawiru z dabigatranem lub tikagrelorem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie lub indukcja CYP (np. prasugrel).
Warfaryna	Nie badano. Skojarzone podawanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce może wpływać na stężenie warfaryny.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas stosowania warfaryny z darunawirem podawanym w połączeniu z rytonawirem w małej dawce.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Fenobarbital Fenytoina	Nie badano. Fenobarbital i fenytoina mogą zmniejszać stężenie darunawiru i jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu. (indukcja enzymów CYP450)	Darunawiru z małymi dawkami rytonawiru nie należy stosować jednocześnie z tymi lekami.
Karbamazepina 200 mg dwa razy na dobę	AUC karbamazepiny ↑ 45% Cmin karbamazepiny ↑ 54% Cmax karbamazepiny ↑ 43% AUC darunawiru ↔ Cmin darunawiru ↓ 15% Cmax darunawiru ↔	Nie zaleca się zmiany dawki darunawiru i rytonawiru. Jeśli istnieje konieczność skojarzonego przyjmowania darunawiru i rytonawiru z karbamazepiną, pacjentów należy monitorować celem wykrycia możliwych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem karbamazepiny. Należy monitorować stężenie karbamazepiny i dostosować jej dawki do uzyskania zamierzonego efektu. Na podstawie badań ustalono, że może być konieczne zmniejszenie dawki karbamazepiny o 25% – 50% w przypadku jej skojarzonego stosowania z darunawirem i rytonawirem.
Klonazepam	Nie badano. Skojarzone podawanie wzmocnionego darunawiru z klonazepamem może zwiększać stężenie	Zaleca się obserwację kliniczną, podczas skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem w

	klonazepamu (hamowanie CYP3A).	małych dawkach i klonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Paroksetyna 20 mg raz na dobę Sertralina 50 mg raz na dobę Amitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon	AUC paroksetyny ↓ 39% Cmin paroksetyny ↓ 37% Cmax paroksetyny ↓ 36% #AUC darunawiru ↔ #Cmin darunawiru ↔ #Cmax darunawiru ↔ AUC sertraliny ↓ 49% Cmin sertraliny ↓ 49% Cmax sertraliny ↓ 44% #AUC darunawiru ↔ #Cmin darunawiru ↑ 6% #Cmax darunawiru ↔ Jednoczesne podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce i tych leków przeciwdepresyjnych może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych. [hamowanie izoenzymów CYP2D6 i (lub) CYP3A]	Jeśli leki przeciwdepresyjne podaje się w połączeniu z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się dobierane dawki leku przeciwdepresyjnego w oparciu o kliniczną ocenę działania przeciwdepresyjnego. Ponadto u pacjentów przyjmujących stałą dawkę tych leków przeciwdepresyjnych, którzy rozpoczynają leczenie darunawirem w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, należy obserwować reakcję na leczenie przeciwdepresyjne. W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru zaleca się obserwację kliniczną i może być konieczna zmiana dawkowania leku przeciwdepresyjnego.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Worykonazol	Nie badano. Rytonawir może powodować zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu. (indukcja enzymów CYP450)	Worykonazolu nie należy stosować w połączeniu z darunawirem podawanym z rytonawirem w małej dawce, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione na podstawie oceny stosunku korzyści do ryzyka.
Flukonazol Izawukonazol Itrakonazol Posakonazol Klotrymazol	Nie badano. Darunawir może powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a posakonazol, izawukonazol, itrakonazol lub flukonazol może zwiększać stężenie darunawiru. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) P-gp) Nie badano. Skojarzone stosowanie klotrymazolu podawanego układowo i	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne. Jeśli wymagane jest stosowanie skojarzone, dobowa dawka itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg.

	Darunawiru z rytonawirem w małych dawkach może spowodować zwiększenie stężenia darunawiru i (lub) klotrymazolu w osoczu. darunawir AUC24h ↑ 33% (na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej)
LEKI STOSOWANE W LECZENIU DNY MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie badano. Skojarzone podawanie kolchicyny i darunawiru z małą dawką rytonawiru może zwiększyć ekspozycję na kolchicynę. [hamowanie CYP3A i (lub) P-gp]	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie darunawiru skojarzonego z małą dawką rytonawiru. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek podawanie kolchicyny w połączeniu z darunawirem z małymi dawkami rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter z lumefantryną 80 mg z 480 mg, 6 dawek w godzinie: 0, 8, 24, 36, 48 i 60	AUC artemeteru ↓ 16% Cmin artemeteru ↔ Cmax artemeteru ↓ 18% AUC dihydroartemizyniny ↓ 18% Cmin dihydroartemizyniny ↔ Cmax dihydroartemizyniny ↓ 18% AUC lumefantryny ↑ 175% Cmin lumefantryny ↑ 126% Cmax lumefantryny ↑ 65% AUC darunawiru ↔ Cmin darunawiru ↓ 13% Cmax darunawiru ↔	Skojarzone podawanie darunawiru i artemeteru z lumefantryną nie wymaga dostosowania dawki; jednakże z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.
LEKI STOSOWANE W LECZENIU ZAKAŻENIA PRĄTKAMI
Ryfampicyna Ryfapentyna	Nie badano. Ryfapentyna i ryfampicyna są silnymi induktorami CYP3A i wykazano, że powodują znaczny spadek stężenia inhibitorów proteazy, co może skutkować powstaniem oporności oraz brakiem skuteczności prowadzonego leczenia	Nie zaleca się skojarzonego stosowania ryfapentyny i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. Stosowanie ryfampicyny w połączeniu z darunawirem z jednoczesną małą dawką rytonawiru jest

	przeciwwirusowego (indukcja enzymów CYP450). W czasie prób zniwelowania obniżonej ekspozycji poprzez zwiększenie dawki inhibitorów proteazy stosowanych w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru obserwowano wysoką częstość występowania reakcji ze strony wątroby podczas stosowania ryfampicyny.	przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna 150 mg co drugą dobę	AUC** ryfabutyny ↑ 55% Cmin** ryfabutyny ↑ NU Cmax** ryfabutyny ↔ AUC darunawiru ↑ 53% Cmin darunawiru ↑ 68% Cmax darunawiru ↑ 39% **suma aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) W badaniu dotyczącym interakcji wykazano porównywalną dobową ekspozycję ogólną na ryfabutynę w przypadku leczenia samą ryfabutyną w dawce 300 mg raz na dobę oraz w przypadku stosowania jej w dawce 150 mg co drugą dobę w skojarzeniu z darunawirem i rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę), z około 10-krotnym zwiększeniem ekspozycji dobowej na aktywny metabolit 25 -O-deacetyloryfabutynę . Co więcej, AUC sumy aktywnych cząsteczek ryfabutyny (lek macierzysty + metabolit 25-O-deacetylowy) wzrosło 1,6-krotnie, podczas gdy Cmax było porównywalne. Brakuje danych z porównania z dawką	U pacjentów przyjmujących skojarzone leczenie uzasadnione jest zmniejszenie dawkowania jednocześnie stosowanej ryfabutyny o 75% w stosunku do zwykle stosowanej dawki 300 mg na dobę (tj. podawanie jej w dawce 150 mg co drugą dobę) i zintensyfikowanie monitorowania działań niepożądanych ryfabutyny podawanej z darunawirem i rytonawirem. W przypadkach potencjalnego zagrożenia bezpieczeństwa należy rozważyć dalsze wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami ryfabutyny i (lub) monitorowanie stężenia ryfabutyny. Należy przestrzegać obowiązujących oficjalnych zaleceń dotyczących leczenia gruźlicy u nosicieli wirusa HIV. Na podstawie profilu bezpieczeństwa darunawiru i rytonawiru stwierdzono, że zwiększenie ekspozycji na darunawir w obecności ryfabutyny nie uzasadnia dostosowania dawkowania skojarzenia darunawir i rytonawir. Dane pochodzące z modeli farmakokinetycznych wskazują na to, że zmniejszenie dawki o 75% powinno również obowiązywać u pacjentów

	referencyjną 150 mg raz na dobę. (Ryfabutyna jest induktorem oraz substratem izoenzymu CYP3A.) Zaobserwowano zwiększenie ekspozycji ogólnej na darunawir podczas skojarzonego stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i z ryfabutyną (w dawce 150 mg co drugą dobę).	otrzymujących ryfabutynę w dawkach innych niż 300 mg na dobę.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna Ewerolimus	Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia leków przeciwnowotworowych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Może dojść do zwiększenia stężenia tych produktów leczniczych podczas ich jednoczesnego podawania z darunawirem w połączeniu z małą dawką rytonawiru, co może prowadzić do nasilenia zdarzeń niepożądanych towarzyszących zazwyczaj ich stosowaniu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania jednego z tych leków przeciwnowotworowych z darunawirem podawanym z małymi dawkami rytonawiru. Nie zaleca się skojarzonego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Kwetiapina	Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Jednoczesne podawanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, gdyż może to spowodować nasilenie działań toksycznych kwetiapiny. Zwiększenie stężeń kwetiapiny może prowadzić do śpiączki.

Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna Lurazydon Pimozyd Sertindol	Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A, CYP2D6 i (lub) P-gp)	Może być konieczne zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas ich jednoczesnego stosowania z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru. Jednoczesne stosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru i z lurazydonem, pimozydem lub sertindolem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Tymolol	Nie badano. Darunawir powinien powodować zwiększenie stężenia tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznych w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP2D6)	W razie stosowania tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych w skojarzeniu z darunawirem zaleca się obserwację kliniczną. Należy rozważyć zastosowanie zmniejszonej dawki antagonisty receptorów beta-adrenergicznych.
ANTAGONIŚCI WAPNIA
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Nie badano. Darunawir podawany z małą dawką rytonawiru powinien powodować zwiększenie stężenia antagonistów wapnia w osoczu. (hamowanie izoenzymu CYP3A i (lub) CYP2D6)	Zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych, jeśli te leki są przyjmowane jednocześnie z darunawirem podawanym z małą dawką rytonawiru.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Flutykazon: w badaniu klinicznym, w którym podawano kapsułki rytonawiru w dawce 100 mg dwa razy na dobę z donosowym propionianem flutykazonu w dawce 50 g (4 razy na dobę) przez 7 dni zdrowym osobom, stężenie propionianu flutykazonu w osoczu uległo istotnemu zwiększeniu, podczas gdy stężenie naturalnego kortyzolu uległo zmniejszeniu o około 86% (90% CI 82-89%). Flutykazon podany wziewnie powinien zadziałać jeszcze silniej.	Jednoczesne stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i kortykosteroidów metabolizowanych przy udziale CYP3A (np. propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów wziewnych lub donosowych) może zwiększać ryzyko układowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushing’a i zahamowania czynności nadnerczy. Jednoczesne podawanie z kortykosteroidami metabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że

	Zaobserwowano, że kortykosteroidy stosowane ogólnie u pacjentów przyjmujących jednocześnie rytonawir oraz flutykazon donosowo lub wziewnie wywołują zespół Cushinga i działają hamująco na nadnercza. Nieznany jest wpływ wysokiej ekspozycji ogólnej flutykazonu na stężenie rytonawiru w osoczu. Inne kortykosteroidy: nie badano interakcji. Stężenie tych produktów leczniczych w osoczu może się zwiększyć przy jednoczesnym podawaniu z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru, co może zmniejszyć stężenie kortyzolu w surowicy.	możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów. Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np. beklometazonu podawanego wziewnie lub donosowo, szczególnie przy długotrwałej terapii.
Deksametazon (ogólnie)	Nie badano. Deksametazon może powodować zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu. (indukcja CYP3A)	Podczas skojarzonego stosowania deksametazonu podawanego ogólnie z darunawirem w połączeniu z rytonawirem w małej dawce zaleca się zachowanie ostrożności.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINY
Bozentan	Nie badano. Skojarzone stosowanie bozentanu z darunawirem podawanym z rytonawirem w małej dawce może spowodować zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Bozentan może zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) jego wzmacniacza farmakokinetycznego w osoczu. (indukcja CYP3A)	Należy monitorować tolerancję pacjenta na bozentan podawany w połączeniu z darunawirem stosowanym z rytonawirem w małych dawkach.

LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir z grazoprewirem	Darunawir z rytonawirem w małych dawkach może zwiększać ekspozycję na grazoprewir. (hamowanie CYP3A i OATP1B)	Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małych dawkach i elbaswiru z grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę	AUC boceprewiru ↓ 32% Cmin boceprewiru ↓ 35% Cmax boceprewiru ↓ 25% AUC darunawiru ↓ 44% Cmin darunawiru ↓ 59% Cmax darunawiru ↓ 36%	Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z boceprewirem.
Glekaprewir/pibrentaswi r	Na podstawie teoretycznych rozważań wzmocniony darunawir może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir. (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania wzmocnionego darunawiru z glekaprewirem/pibrentaswirem .
Symeprewir	AUC symeprewiru ↑ 159% Cmin symeprewiru ↑ 358% Cmax symeprewiru ↑ 79% AUC darunawiru ↑ 18% Cmin darunawiru ↑ 31% Cmax darunawiru  W tym badaniu interakcji dawka symeprewiru stosowanego jednocześnie z darunawirem i rytonawirem wynosiła 50 mg, wobec 150 mg w grupie stosującej monoterapię symeprewirem.	Nie zaleca się skojarzonego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z symeprewirem.
ROŚLINNE PRODUKTY LECZNICZE
Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)	Nie badano. Ziele dziurawca może zmniejszać stężenie darunawiru lub rytonawiru w osoczu. (indukcja CYP450)	Nie wolno przyjmować darunawiru podawanego z rytonawirem w małej dawce jednocześnie z produktami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy przerwać jego stosowanie i w razie możliwości sprawdzić poziom wiremii. Podczas odstawiania dziurawca może dojść do

		zwiększenia ekspozycji na darunawir (jak również na rytonawir). Indukujący wpływ dziurawca może utrzymywać się przez okres co najmniej 2 tygodni od jego odstawienia.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Lowastatyna Symwastatyna	Nie badano. Powinno dojść do znacznego zwiększenia stężenia lowastatyny i symwastatyny w osoczu w przypadku ich podawania jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Zwiększone stężenie lowastatyny i symwastatyny w osoczu może powodować miopatię, w tym rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. W związku z tym jednoczesne stosowanie darunawiru w połączeniu z rytonawirem w małej dawce z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC atorwastatyny ↑ 3-4 krotnie Cmin atorwastatyny ↑ ≈5,5-10 krotnie Cmax atorwastatyny ↑ ≈dwukrotnie #darunawir z rytonawirem	Gdy wymagane jest skojarzone podawanie atorwastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki atorwastatyny 10 mg raz na dobę. Stopniowe zwiększanie dawki może być dostosowane do odpowiedzi klinicznej.
Prawastatyna 40 mg w pojedynczej dawce	AUC prawastatyny ↑ 81%¶ Cmin prawastatyny NU Cmax prawastatyny ↑ 63% ¶ w ograniczonej podgrupie uczestników badania obserwowano nawet 5- krotne zwiększenie	Gdy wymagane jest skojarzone podawanie prawastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki prawastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa.
Rozuwastatyna 10 mg raz na dobę	AUC rozuwastyny ↑ 48%║ Cmax rozuwastyny ↑ 144%║ ║ na podstawie opublikowanych danych z darunawirem i rytonawirem	Gdy wymagane jest skojarzone podawanie rozuwastatyny z darunawirem i rytonawirem w małej dawce, zaleca się rozpoczęcie leczenia od możliwie najmniejszej dawki rozuwastatyny i stopniowe dostosowywanie dawki, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, z jednoczesnym monitorowaniem bezpieczeństwa.
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY

Lomitapid	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany wzmocniony darunawir będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid. (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Ranitydyna 150 mg dwa razy na dobę	#AUC darunawiru ↔ #Cmin darunawiru ↔ #Cmax darunawiru ↔	Skojarzone podawanie darunawiru z małymi dawkami rytonawiru i z antagonistami receptora H2 nie wymaga dostosowania dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus Ewerolimus	Nie badano. Podczas jednoczesnego podawania darunawiru z małymi dawkami rytonawiru dojdzie do zwiększenia ekspozycji na te leki immunosupresyjne. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie jednocześnie stosowanego leku immunosupresyjnego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru.
WZIEWNE LEKI BETA-AGONISTYCZNE
Salmeterol	Nie badano. Skojarzone stosowanie salmeterolu z darunawirem podawanym z rytonawirem w małej dawce może spowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu.	Nie zaleca się skojarzonego stosowania salmeterolu i darunawiru z małymi dawkami rytonawiru. To połączenie może skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia sercowo- naczyniowych zdarzeń niepożądanych powodowanych przez salmeterol, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatania serca i tachykardii zatokowej.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Metadon dawkowanie indywidualne, w zakresie od 55 mg do 150 mg raz na dobę	AUC R(-) metadonu ↓ 16% Cmin R(-) metadonu ↓ 15% Cmax R(-) metadonu ↓ 24%	W przypadku jednoczesnego stosowania darunawiru i rytonawiru z metadonem nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu. W przypadku długotrwałego podawania może być jednak konieczne zwiększenie dawki metadonu z powodu indukcji metabolizmu przez rytonawir. W związku z tym zaleca się obserwację kliniczną, aby w razie konieczności dostosować

		leczenie podtrzymujące do stanu zdrowia pacjenta.
Buprenorfina z naloksonem 8 mg z 2 mg–16 mg z 4 mg raz na dobę	AUC buprenorfiny ↓ 11% Cmin buprenorfiny ↔ Cmax buprenorfiny ↓ 8% AUC norbuprenorfiny ↑ 46% Cmin norbuprenorfiny ↑ 71% Cmax norbuprenorfiny ↑ 36% AUC naloksonu ↔ Cmin naloksonu NU Cmax naloksonu ↔	Nie określono znaczenia klinicznego zwiększenia parametrów farmakokinetycznych norbuprenorfiny. Może nie być konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny podczas jej jednoczesnego stosowania z darunawirem i rytonawirem, zaleca się jednak staranne monitorowanie pod kątem objawów zatrucia opioidami.
Fentanyl Oksykodon Tramadol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że wzmocniony darunawir może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu. [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy wzmocniony darunawir jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGENY
Drospirenon Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg raz na dobę) Etynyloestradiol Noretyndron 35 g/l mg raz na dobę	Nie badano z darunawirem i rytonawirem. AUC etynyloestradiolu ↓ 44%β Cmin etynyloestradiolu ↓ 62%β Cmax etynyloestradiolu ↓ 32%β AUC noretyndronu ↓ 14%β Cmin noretyndronu ↓ 30%β Cmax noretyndronu ↔β β z darunawirem i rytonawirem	Podczas jednoczesnego stosowania darunawiru z produktem zawierającym drospirenon zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii. W przypadku stosowania środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen jednocześnie z darunawirem i rytonawirem w małej dawce zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych. Pacjentki stosujące hormonalną terapię zastępczą należy kontrolować czy nie występują objawy niedoboru estrogenów.
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
W leczeniu zaburzeń erekcji Awanafil Syldenafil Tadalafil Wardenafil	W badaniu dotyczącym interakcji# zaobserwowano, że ekspozycja ogólnoustrojowa na syldenafil była porównywalna w	Skojarzone leczenie awanafilem i darunawirem z małą dawką rytonawiru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Konieczne jest zachowanie ostrożności

	przypadku przyjmowania pojedynczej dawki 100 mg samego syldenafilu i 25 mg syldenafilu podawanego jednocześnie z darunawirem i małymi dawkami rytonawiru.	podczas jednoczesnego podawania innych inhibitorów PDE-5, stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji, z darunawirem skojarzonym z rytonawirem w małej dawce. W przypadku istnienia wskazań do stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem zalecane jest, aby jednorazowa dawka syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin, wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny lub tadalafilu 10 mg na 72 godziny.
W leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego Syldenafil Tadalafil	Nie badano. Jednoczesne podawanie syldenafilu lub tadalafilu, stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce może spowodować zwiększenie stężenia syldenafilu lub tadalafilu. (hamowanie izoenzymu CYP3A)	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, podawanego jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z syldenafilem (m in. zaburzeń widzenia, niedociśnienia, przedłużonej erekcji i omdlenia). Z tego względu jednoczesne podawanie syldenafilu, stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, z darunawirem i rytonawirem w małej dawce jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania tadalafilu, stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, z darunawirem i rytonawirem w małej dawce.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol 20 mg raz na dobę	#AUC darunawiru ↔ #Cmin darunawiru ↔ #Cmax darunawiru ↔	Jednoczesne podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga dostosowania dawki.

LEKI USPOKAJAJĄCE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (pozajelitowo) Zolpidem Midazolam (doustnie) Triazolam	Nie badano. Leki uspokajające/nasenne są intensywnie metabolizowane przez izoenzym CYP3A. Ich jednoczesne podawanie z darunawirem i rytonawirem może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych leków. Podawanie pozajelitowej postaci midazolamu jednocześnie z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce może prowadzić do znacznego zwiększenia stężenia tej benzodiazepiny. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania pozajelitowej postaci midazolamu z innymi inhibitorami proteazy wskazują na możliwość 3-4 krotnego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu.	W razie stosowania tych leków uspokajających lub nasennych jednocześnie z darunawirem zaleca się obserwację kliniczną i należy rozważyć zmniejszenie ich dawek. Jeśli darunawir z rytonawirem w małej dawce jest przyjmowany z midazolamem podawanym pozajelitowo, powinno to odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, które zapewniają monitorowanie kliniczne i odpowiednią opiekę medyczną w przypadku zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie w przypadku, gdy podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu. Stosowanie darunawiru z rytonawirem w małej dawce, jednocześnie z triazolamem lub podawanym doustnie midazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

# Badania przeprowadzano z zastosowaniem mniejszej niż zalecana dawki darunawiru lub z innym schematem dawkowania (patrz punkt 4.2 Dawkowanie).

† Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania darunawiru z rytonawirem w dawce 100 mg i z pozostałymi lekami z grupy PI HIV (np.: (fos)amprenawirem, nelfinawirem i typranawirem) u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi terapia podwójna z zastosowaniem inhibitorów proteazy zasadniczo nie jest zalecana.

# Badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru w dawce 300 mg raz na dobę.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Według ogólnej zasady, decydując się na stosowanie leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia wirusem HIV u kobiet w ciąży, a tym samym w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko, należy wziąć pod uwagę

zarówno dane pochodzące z badań na zwierzętach, jak i dane z doświadczeń klinicznych u kobiet w ciąży.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań dotyczących przebiegu ciąży po stosowaniu darunawiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu czy rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Darunawir w połączeniu z rytonawirem w małej dawce należy stosować podczas ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem.

Karmienie piersią

Nie wiadomo czy darunawir przenika do mleka kobiecego. W badaniach na szczurach wykazano, że darunawir przenika do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia wirusa HIV, jak i możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować matki, aby w żadnym wypadku nie karmiły piersią podczas stosowania darunawiru.

Płodność

Nie są dostępne dane dotyczące wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania darunawiru szczurom nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność (patrz punkt 5.3).

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Darunawir w połączeniu z rytonawirem nie ma wpływu lub wywiera nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas leczenia darunawirem w połączeniu z małymi dawkami rytonawiru zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W trakcie programu badań klinicznych obejmujących grupę 2613 leczonych wcześniej pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie darunawirem z rytonawirem w dawce 600 mg ze

100 mg dwa razy na dobę, u 51,3% z nich wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane. Całkowity średni czas trwania leczenia u tych pacjentów wyniósł 95,3 tygodnia.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w badaniach klinicznych i spontanicznie są: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty.

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi są: ostra niewydolność nerek,

zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka.

W analizie obejmującej 96 tygodni profil bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem stosowanych w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę u wcześniej nieleczonych pacjentów był podobny do stwierdzonego u osób stosujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych i które miały łagodne nasilenie.

W analizie obejmującej 192 tygodnie leczenia osób wcześniej nieleczonych, u których średni czas leczenia darunawirem z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę wynosił 162,5 tygodnia, nie stwierdzono nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często

(≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych darunawiru z rytonawirem oraz zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
niezbyt często	Zakażenie wirusem opryszczki (Herpes simplex)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
niezbyt często	małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia
rzadko	zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, nadwrażliwość (na lek)
Zaburzenia endokrynologiczne
niezbyt często	niedoczynność tarczycy, zwiększone stężenie tyreotropiny we krwi
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, hiperlipidemia
niezbyt często	dna moczanowa, jadłowstręt, zmniejszone łaknienie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, hiperglikemia, insulinoopomość, zmniejszone stężenie HDL, zwiększone łaknienie, polidypsja, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi
Zaburzenia psychiczne
często	bezsenność
niezbyt często	depresja, dezorientacja, niepokój, zaburzenia snu, sny patologiczne, koszmary nocne, zmniejszony popęd płciowy
rzadko	stan splątania, zmiany nastroju, niepokój ruchowy
Zaburzenia układu nerwowego
często	ból głowy, neuropatie obwodowe, zawroty głowy

niezbyt często	ospałość, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, zaburzenia koncentracji, zaburzenia pamięci, senność
rzadko	omdlenia, drgawki, brak odczuwania smaku, zaburzenia rytmu faz snu
Zaburzenia oka
niezbyt często	przekrwienie spojówek, suchość oka
rzadko	zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika
niezbyt często	zawroty głowy
Zaburzenia serca
niezbyt często	zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG, częstoskurcz
rzadko	ostry zawał mięśnia sercowego, bradykardia zatokowa, kołatania serca
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
niezbyt często	duszność, kaszel, krwawienie z nosa, podrażnienie gardła
rzadko	wyciek wodnisty z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	biegunka
często	wymioty, nudności, ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy we krwi, objawy dyspeptyczne, rozdęcie brzucha, wzdęcia z oddawanie gazów
niezbyt często	zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, aftowe zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, odruchy wymiotne (bez wymiotów), suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcia, zwiększona aktywność lipazy we krwi, odbijanie, zaburzenia czucia w jamie ustnej
rzadko	Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wymioty krwawe, zapalenie czerwieni wargowej, suchość warg, język obłożony
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej

niezbyt często	zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, stłuszczenie wątroby, powiększenie wątroby, zwiększenie aktywności transaminaz, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często	wysypka (w tym grudkowa, grudkowo- plamista, plamista, rumieniowa i świądowa), świąd
niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy, wysypka uogólniona, alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, wyprysk, rumień, nadmierne pocenie się, nocne poty, łysienie, trądzik, suchość skóry, pigmentacja paznokci
rzadko	zespół DRESS, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zapalenie skóry, łojotokowe zapalenie skóry, patologiczne zmiany skórne, skóra pergaminowa
częstość nieznana	martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ostra uogólniona osutka krostkowa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często	bóle mięśni, martwica kości, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, osteoporoza, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi
rzadko	sztywność mięśniowo-szkieletowa, zapalenie stawów, sztywność stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, kamica nerkowa, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, białkomocz, obecność bilirubiny w moczu, dyzuria, nykturia, częstomocz
rzadko	zmniejszony klirens nerkowy kreatyniny
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	zaburzenia erekcji, ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	osłabienie, zmęczenie
niezbyt często	gorączka, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie, odczucie gorąca, drażliwość, ból
rzadko	dreszcze, zaburzenia czucia, suchość skóry

Opis wybranych działań niepożądanych

Wysypka

W badaniach klinicznych wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane; często pojawiała się w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępowała wraz z podawaniem kolejnych dawek leku. W przypadku ciężkiej reakcji skórnej należy zapoznać się z ostrzeżeniem w punkcie 4.4.

W programie badań klinicznych oceniającym stosowanie raltegrawiru u wcześniej leczonych pacjentów wysypka, bez względu na jej przyczynę, była obserwowana częściej podczas stosowania schematów zawierających darunawir z rytonawirem i raltegrawirem w porównaniu ze schematami zawierającymi darunawir z rytonawirem bez raltegrawiru czy raltegrawir bez darunawiru z rytonawirem. Wysypka, która w opinii badacza była związana z lekiem, występowała z podobną częstością. Częstość występowania wysypki skorygowana pod względem ekspozycji (wszystkie przyczyny) wynosiła odpowiednio 10,9, 4,2 i 3,8 na 100 pacjento-lat (PYR), a w przypadku wysypki związanej ze stosowaniem leku wynosiła odpowiednio 2,4, 1,1 i 2,3 na 100 pacjento-lat. Wysypki stwierdzane podczas badań klinicznych miały nasilenie łagodne lub umiarkowane i nie prowadziły do przerwania leczenia (patrz punkt 4.4).

Parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Podczas stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, odnotowywano zwiększenie aktywności CPK, mialgię, zapalenie mięśni i rzadko rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych.

Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem wirusem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w skojarzonym leczeniu przeciwretrowirusowym (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych wirusem HIV, z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zaobserwowano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Krwawienia u pacjentów z hemofilią

Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów z hemofilią otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4).

Dzieci i młodzież

Ocena profilu bezpieczeństwa stosowania darunawiru u dzieci i młodzieży została wykonana na podstawie analizy danych dotyczących bezpieczeństwa z trzech badań fazy II, obejmujących okres 48 tygodni. Badano następujące populacje pacjentów (patrz punkt 5.1):

• 80 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg, zakażonych wirusem HIV-1 i stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe,

  którym podawano darunawir w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

• 21 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, o masie ciała od 10 kg do < 20 kg (16 uczestników z masą ciała od 15 do < 20 kg), zakażonych wirusem HIV-1, stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, które otrzymywały darunawir w postaci zawiesiny doustnej w połączeniu z małą dawką rytonawiru dwa razy na dobę oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

• 12 dzieci w wieku od 12 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych wirusem HIV-1, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, które otrzymywały darunawir raz na dobę w postaci tabletek w połączeniu z małą dawką rytonawiru oraz innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1).

Ogólnie profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był podobny do obserwowanego u pacjentów dorosłych.

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C

U 236 spośród wcześniej leczonych 1968 pacjentów otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych - zarówno wyjściowo, jak i w trakcie leczenia niż pacjenci bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel: + 48 22 49 21 301

Fax: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania darunawiru podawanego w połączeniu z małą dawką rytonawiru u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w połączeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych.

Nie istnieje swoista odtrutka zalecana do stosowania w przypadku przedawkowania produktu Darunavir Stada. Postępowanie w przypadku przedawkowania darunawiru polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania podstawowych parametrów życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory proteazy, kod ATC: J05AE10.

Mechanizm działania

Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 (KD = 4,5 x 10-12M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w wirusie HIV

kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając

w ten sposób powstawaniu dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko szczepom laboratoryjnym i izolatom klinicznym wirusa HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro

zakażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz ludzkich monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (od 0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi izolatów wirusa

HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i pierwotnych izolatów grupy O, z medianą wartości EC50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM.

Te wartości EC50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego od 87 μΜ do > 100 μΜ.

Oporność

Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego była oddalona w czasie (> 3 lata). Wyizolowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy wyizolowane w tych warunkach

i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 substytucji aminokwasowych w genie proteazy. Zmniejszonej wrażliwości

na darunawir nowych wirusów powstających w badaniu dotyczącym selekcji nie da się wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy.

Na podstawie danych z badań klinicznych obejmujących pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe (badanie TITAN i zbiorcza analiza badań POWER 1, 2 i 3 oraz badań DUET 1 i 2) stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi wirusologicznej na darunawir

w połączeniu z rytonawirem w małej dawce, gdy w momencie rozpoczynania badania stwierdzano obecność 3 lub więcej mutacji wiążących się z wytworzeniem oporności

(ang. Resistance-Associated Mutations - RAM) na darunawir (VIII, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) lub gdy takie mutacje rozwijały się podczas terapii.

Zwiększenie wyjściowego parametru krotności zmian (FC - ang. Fold Change) EC50 darunawiru wiązało się ze zmniejszeniem odpowiedzi wirusologicznej. Określono dolny

i górny margines kliniczny wynoszący odpowiednio 10 i 40. Izolaty z wyjściowym FC ≤ 10 są wrażliwe; izolaty z FC > 10 do 40 wykazują zmniejszoną wrażliwość; izolaty z FC > 40 są oporne (patrz: Wyniki badań klinicznych).

Wirusy wyizolowane od pacjentów stosujących schemat darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę, u których doszło do niepowodzenia wirologicznego

z odbicia, wyjściowo wrażliwe na typranawir, w większości przypadków pozostawały wrażliwe na typranawir po leczeniu.

Najrzadziej rozwój opornych wirusów HIV obserwuje się u pacjentów niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, leczonych po raz pierwszy darunawirem w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań ARTEMIS, ODIN i TITAN.

	ARTEMIS tydzień 192	ODIN tydzień 48		TITAN tydzień 48
	800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę N=343	800 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru raz na dobę N=294	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=296	600 mg darunawiru ze 100 mg rytonawiru dwa razy na dobę N=298
Całkowita liczba niepowodzeń wirologicznycha, n (%)	55 (16,0%)	65 (22,1 %)	54 (18,2 %)	31 (10,4 %)
Nawroty	39 (11,4 %)	11 (3,7 %)	11 (3,7 %)	16 (5,4 %)
Nieosiągnięta supresja	16 (4,7 %)	54 (18,4 %)	43 (14,5 %)	15 (5,0 %)
Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym (ze wskazaniem odpowiednich genotypów wyjściowych/końcowych), u których rozwinęły się mutacjeb w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) mutacje PI	0/43	1/60	0/42	6/28
Mutacje RAM dla PI	4/43	7/60	4/42	10/28
Liczba badanych z niepowodzeniem wirologicznym (ze wskazaniem odpowiednich fenotypów wyjściowych/końcowych), u których doszło do utraty wrażliwości na PI w punkcie końcowym badania w stosunku do stanu wyjściowego, n/N
PI
darunawir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenawir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanawir	0/39	2/56	0/40	0/22
indynawir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinawir	0/39	1/58	0/40	0/23
sakwinawir	0/39	0/56	0/40	0/22
typranawir	0/39	0/58	0/41	1/25

a zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych) w oparciu o HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, z wyjątkiem badania TITAN (HIV-1 RNA < 400 kopii/ml)

b listy IAS-USA

Oporność krzyżowa

FC darunawiru był mniejszy niż 10 w przypadku 90% z 3309 izolatów wykazujących oporność kliniczną na amprenawir, atazanawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir i (lub) typranawir, co wskazuje na to, że wirusy oporne na większość inhibitorów proteazy pozostają wrażliwe na darunawir.

Wśród niepowodzeń wirologicznych badania ARTEMIS nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy.

Wyniki badań klinicznych

Dorośli pacjenci

Wyniki badań klinicznych obejmujących dorosłych pacjentów, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego Darunavir Stada 400 mg i 800 mg tabletki.

Skuteczność darunawiru w dawce 600 mg dwa razy na dobę w połączeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę u pacjentów stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Dowody skuteczności leczenia darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu są oparte na analizie 96 tygodni badania fazy III TITAN obejmującego pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu,

ale nieotrzymujących lopinawiru, na analizie 48 tygodni badania fazy III ODIN obejmującego pacjentów poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu bez mutacji DRV- RAM i na analizach danych z 96 tygodni badań fazy IIb POWER 1 i 2 obejmujących pacjentów poddawanych wcześniejszej leczeniu przeciwretrowirusowemu z wysokim poziomem oporności na PI (inhibitory proteazy).

Badanie TITAN jest randomizowanym, kontrolowanym, otwartym badaniem fazy III porównującym darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z lopinawirem i rytonawirem (w dawce 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, poddawanych

wcześniejszemu leczeniu przeciwretrowirusowemu, nieotrzymujących wcześniej lopinawiru. W obu badanych grupach stosowano optymalny schemat leczenia podstawowego (Optimised Background Regimen, OBR) składający się z co najmniej 2 leków przeciwwirusowych (nukleoz(t)ydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NRTI z nienukleoz(t)ydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy NNRTI lub bez).

Tabela poniżej pokazuje dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania

TITAN.

TITAN
Wyniki	Darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę + OBR N=298	Lopinawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobę + OBR N=297	Różnica pomiędzy schematami leczenia (95% CI różnicy)
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)b
mediana zmiany liczby limfocytów CD4+ w stosunku do stanu wyjściowego (x 106/l)c	88	81

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w %

c NC=F

Wykazano skuteczność nie gorszą od komparatora (co najmniej równoważną, non inferiority) mierzoną odpowiedzią wirologiczną na leczenie skojarzeniem darunawir z rytonawirem, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym RNA HIV-1 < 400 i < 50 kopii/ml (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) zarówno w odniesieniu do populacji ITT (Intent-To-Treat), jak i OP (On Protocol). Te wyniki zostały potwierdzone w analizie danych z 96 tygodni leczenia w badaniu TITAN u 60,4% pacjentów w grupie darunawiru z rytonawirem z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po 96 tygodniach w porównaniu z 55,2% w grupie lopinawiru z rytonawiru [różnica: 5,2%, 95% CI (-2,8; 13,1)].

Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem fazy III porównującym schemat darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę ze schematem darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę u stosujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe pacjentów z zakażeniem wirusem HIV-1, u których przesiewowe badanie genotypowe oporności nie wykazało obecności mutacji RAM dotyczących darunawiru (np. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V),

a przesiewowe miano HIV-1 RNA wynosiło > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności obejmuje 48 tygodni leczenia (patrz poniższa tabela). W obu badanych grupach stosowano optymalny schemat leczenia podstawowego (OBR) składający się z ≥ 2 leków z grupy NRTI.

ODIN
Wyniki	Darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę + OBR N=294	Darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę + OBR N=296	Różnica pomiędzy schematami leczenia (95% CI różnicy)
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
Z wyjściowym mianem RNA HIV-1 (liczba kopii/ml) < 100 000 ≥ 100 000	77,6% (198/255) 35,9% (14/39)	73,2% (194/265) 51,6% (16/31)	4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
Z wyjściową liczbą limfocytów CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100	75,1% (184/245) 57,1% (28/49)	72,5% (187/258) 60,5% (23/38)	2,6% (-5,1; 10,3) -3,4% (-24,5; 17,8)
Z kladem wirusa HIV-1 Typu B Typu AE Typu C Innec	70,4% (126/179) 90,5% (38/42) 72,7% (32/44) 55,2% (16/29)	64,3% (128/199) 91,2% (31/34) 78,8% (26/33) 83,3% (25/30)	6,1% (-3,4; 15,6) -0,7% (-14,0; 12,6) -6,1% (-2,6; 13,7) -28,2% (-51,0; -5,3)

średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do stanu wyjściowego (x 106/l)e

108

112

-5d (-25; 16)

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi w %

c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX

d Różnica średnich

e Przypisania zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF)

Po 48 tygodniach odpowiedź wirusologiczna zdefiniowana jako odsetek pacjentów z mianem osoczowym RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zastosowaniu leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę okazała się nie gorsza (na poziomie określonego z góry 12% marginesu co najmniej równoważności) niż w przypadku leczenia wg schematu darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę,

w odniesieniu do obu populacji: ITT i OP.

Nie należy stosować schematu darunawir z rytonawirem 800 mg ze 100 mg raz na dobę u pacjentów, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM) towarzyszącą oporności na darunawir lub z mianem HIV-1

RNA ≥100 000 kopii/ml czy liczbą limfocytów CD4+ < 100 komórek x 106/l (patrz punkty

4.2 i 4.4). Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące pacjentów z kladami wirusa HIV-1 innymi niż B.

Badania POWER 1 i POWER 2 są randomizowanymi badaniami kontrolowanymi porównującymi darunawir podawany w skojarzeniu z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) z grupą kontrolną otrzymującą wybrany przez badacza schemat

zawierający inhibitor(y) proteazy u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 po wcześniejszym niepowodzeniu więcej niż 1 schematu leczenia zawierającego inhibitor proteazy. W obu badaniach zastosowano OBR zawierające co najmniej dwa leki z grupy NRTI z enfuwirtydem (ENF) lub bez.

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analiz po 48 i 96 tygodniach badań POWER 1 i POWER 2.

Połączone dane z badań POWER 1 i POWER 2
	Tydzień 48			Tydzień 96
Wyniki	Darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę n=131	Grupa kontrol na n=124	Różnica pomiędzy schemata mi leczenia	Darunawir z rytonawirem 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę n=131	Grupa kontrol na n=124	Różnica pomiędzy schemata mi leczenia
RNA HIV	45,0%	11,3%	33,7%	38,9%	8,9%	30,1%
< 50	(59)	(14)	(23,4%;	(51)	(11)	(20,1;
kopii/mla			44,1%)c			40,0)c

Liczba	103	17	86	133	15	118
limfocytó			(57; 114)c			(83,9;
w CD4+						153,4)c
średnia
zmiana w
stosunku
do stanu
wyjściowe
go
(x 106/l)b

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Przypisania zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF)

c 95% przedziały ufności.

W analizach danych zebranych podczas 96 tygodni leczenia w badaniach POWER wykazano utrzymującą się skuteczność przeciwretrowirusową i korzystny efekt immunologiczny.

Spośród 59 pacjentów, którzy zareagowali całkowitą supresją wirusową (< 50 kopii/ml) po 48 tygodniach, 47 pacjentów (80% z osób reagujących na leczenie po 48 tygodniach) nadal korzystnie reagowało na leczenie po 96 tygodniach.

Genotyp i fenotyp wyjściowy a wyniki wirusologiczne

Wykazano, że wyjściowy genotyp i FC darunawiru (przesunięcie w zakresie wrażliwości na lek względem odnośnika) stanowi czynnik rokowniczy wyników wirusologicznych.

Odsetek (%) pacjentów z odpowiedzią (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po 24 tygodniach) na leczenie darunawirem w połączeniu z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę) według wyjściowego genotypua i wyjściowego FC darunawiru oraz stosowania

enfuwirtydu (ENF): Według analizy danych z badań POWER i DUET.

	Liczba mutacji na początku badaniaa				Wyjściowe FC darunawirub
Odpowiedź (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po 24 tygodniach ) %, n/N	Wszystki e zakresy	0-2	3	 4	Wszystki e zakresy	 10	10-40	> 40
Wszyscy pacjenci	45% 455/1 014	54% 359/66 0	39% 67/17 2	12% 20/17 1	45% 455/1 014	55% 364/65 9	29% 59/20 3	8% 9/11 8
Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ENF lub nie c	39% 290/741	50% 238/47 7	29% 35/12 0	7% 10/13 5	39% 290/741	51% 244/47 7	17% 25/14 7	5% 5/94
Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni ENFd	60% 165/273	66% 121/18 3	62% 32/52	28% 10/36	60% 165/273	66% 120/18 2	61% 34/56	17% 4/24

a Liczba mutacji z listy mutacji związanych ze zmniejszoną odpowiedzią na darunawir z rytonawirem (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V lub L89V)

b krotność EC50

c „Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni ENF lub nie” to pacjenci, którzy nie stosowali

ENF lub którzy stosowali ENF, jednak nie po raz pierwszy

d „Pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni ENF” to pacjenci, którzy stosowali ENF po raz pierwszy

Dzieci i młodzież

Wyniki badań klinicznych obejmujących dzieci i młodzież w wieku od 12 do 17 lat, u których nie stosowano wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, przedstawiono w charakterystyce produktu leczniczego Darunavir Stada 400 mg i 800 mg tabletki.

Dzieci i młodzież w wieku od 6 do < 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe

Badanie DELPHI jest otwartym badaniem fazy II oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru podawanego z małą dawką rytonawiru u 80 pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, w wieku od 6 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe. Stosowano u nich darunawir z rytonawirem dwa raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (zalecane dawkowania w przeliczeniu na masę ciała, patrz punkt 4.2). Odpowiedź wirusologiczną określano jako zmniejszenie miana HIV-1 RNA o co najmniej 1,0 log10 w stosunku do stanu wyjściowego.

W badaniu pacjentom, u których istniało ryzyko przerwania leczenia ze względu na nietolerancję doustnego roztworu rytonawiru (np. smak nie do zaakceptowania), umożliwiono przejście na stosowanie produktu w formie kapsułek. Spośród 44 pacjentów przyjmujących doustny roztwór rytonawiru, 27 zmieniło roztwór rytonawiru na kapsułki w dawce 100 mg, przekraczając zalecaną dawkę rytonawiru w przeliczeniu na masę ciała, bez obserwowalnych zmian profilu bezpieczeństwa.

DELPHI
Wyniki po 48 tygodniach	Darunawir z rytonawirem N=80
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	47,5 % (38)
średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do stanu wyjściowegob	147

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie, jest przypisana zmiana równa 0.

Zgodnie z algorytmem TLOVR – czasu do utraty odpowiedzi wirologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirologicznych – u 24 (30,0%) pacjentów odnotowano wirologiczne niepowodzenie leczenia, w tym u 17 (21,3%) pacjentów nastąpił nawrót choroby, a 7 (8,8%) pacjentów nie zareagowało na leczenie.

Dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, u których stosowano wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe W otwartym badaniu fazy II ARIEL oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz skuteczność stosowania darunawiru z rytonawirem dwa razy na dobę w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u 21 poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu dzieci zakażonych wirusem HIV-1, w wieku od 3 do < 6 lat,

o masie ciała od 10 kg do < 20 kg. U pacjentów stosowano schemat leczenia w dawkach podawanych dwa razy na dobę ustalonych w przeliczeniu na masę ciała: pacjenci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg otrzymywali darunawir z rytonawirem w dawce 25 mg z 3 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a pacjenci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg otrzymywali darunawir z rytonawirem w dawce 375 mg z 50 mg dwa razy na dobę. Po 48 tygodniach u 16 dzieci o masie ciała od 15 kg do < 20 kg oraz u 5 dzieci o masie ciała od 10 kg do < 15 kg oceniano odpowiedź wirologiczną określaną jako odsetek pacjentów z potwierdzonym mianem osoczowym HIV-1 RNA < 50 kopii/ml (zalecenia dotyczące dawkowania w przeliczeniu na masę ciała podano w punkcie 4.2).

ARIEL
Wyniki po 48 tygodniach	Darunawir z rytonawirem
	od 10 kg do < 15 kg N=5	od 15 kg do < 20 kg N=16
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	80,0% (4)	81,3% (13)
zmiana procentowa CD4+ w stosunku do stanu wyjściowegob	4	4
średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ w stosunku do stanu wyjściowegob	16	241

a Przypisania zgodne z algorytmem TLOVR

b NC=F

Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności nie można ustalić zaleceń dotyczących dawkowania produktu u dzieci o masie ciała mniejszej niż 15 kg.

Ciąża i połóg

Darunawir z rytonawirem (w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę lub 800 mg ze 100 mg raz na dobę) w połączeniu ze schematem podstawowym oceniano w badaniu klinicznym obejmującym 36 kobiety w ciąży (po 18 w każdej grupie), podczas drugiego i trzeciego trymestru i po porodzie. Odpowiedź wirusologiczna utrzymywała się w całym okresie badania w obu grupach. W grupie 31 kobiet stosujących leczenie przeciwretrowirusowe aż do porodu nie stwierdzono żadnego przypadku przeniesienia

zakażenia z matki na dziecko. Nie stwierdzono żadnych nowych, istotnych klinicznie, potencjalnych zagrożeń bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru z rytonawirem u dorosłych zakażonych wirusem HIV-1 (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2).

1. Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne darunawiru podawanego w skojarzeniu z rytonawirem oceniano u zdrowych dorosłych ochotników i u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Stwierdzono większą ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 niż u zdrowych ochotników. Tę zwiększoną ekspozycję na darunawir u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami można wyjaśnić większym stężeniem kwaśnej glikoproteiny α1 (ang. α1-acid glycoprotein, AAG) u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, co powoduje zwiększenie stopnia związania leku z AAG osocza i przez to prowadzi do jego większego stężenia w osoczu.

Darunawir jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A. Rytonawir hamuje izoenzym CYP3A, zwiększając przez to znacznie stężenie darunawiru w osoczu.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym darunawir jest szybko wchłaniany. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności małych dawek rytonawiru jest z reguły osiągane w ciągu 2,5 - 4,0 godzin.

Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Ogólny efekt wzmocnienia parametrów farmakokinetycznych darunawiru przez rytonawir przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji ogólnoustrojowej na darunawir po doustnym podaniu pojedynczej dawki 600 mg darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.4).

Po podaniu na czczo względna biodostępność darunawiru w obecności rytonawiru podawanego w małej dawce jest o 30% niższa w porównaniu z podaniem podczas posiłku. Z tego względu tabletki darunawiru powinny być przyjmowane z rytonawirem podczas posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.

Dystrybucja

Darunawir wiąże się z białkami osocza w około 95%. Wiąże się on w osoczu głównie z kwaśną glikoproteiną α1.

Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± SD) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę.

Metabolizm

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesach oksydacji. Lek jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobowy układ CYP, w tym prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. W badaniu z podaniem zdrowym ochotnikom darunawiru znakowanego izotopem węgla 14C w połączeniu z rytonawirem po podaniu jednorazowej dawki 400 mg ze 100 mg wykazano, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodzi z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność wobec szczepu dzikiego wirusa HIV co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir.

Eliminacja

Po podaniu dawki 400 mg ze 100 mg darunawiru znakowanego izotopem węgla 14C w skojarzeniu z rytonawirem, w moczu i w kale wykrywa się odpowiednio około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14C darunawiru. W niezmienionej postaci z moczem i z kałem jest wydalane odpowiednio 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin podczas stosowania w skojarzeniu z rytonawirem.

Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego pojedynczo (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru wynosi odpowiednio 32,8 l/godz. i 5,9 l/godz.

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 74 dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z ekspozycją obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem dwa razy na dobę w grupie 14 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat,

o masie ciała od 15 kg do < 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z dostępnością biologiczną obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę (patrz punkt 4.2).

Na podstawie danych farmakokinetycznych dotyczących darunawiru stosowanego

w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 12 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat,

o masie ciała co najmniej 40 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podawanie schematu darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę prowadzi do ekspozycji na darunawir porównywalnej z uzyskiwaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę. W związku z powyższym to samo dawkowanie raz na dobę może być stosowane u leczonych wcześniej młodocianych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, bez mutacji (DRV-RAM)* związanych z opornością na darunawir, mianem HIV-1 RNA < 100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 106/l (patrz punkt 4.2).

• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

  Na podstawie danych farmakokinetycznych uzyskanych podczas stosowania darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem raz na dobę w grupie 10 dzieci w wieku od 3 do < 6 lat, o masie ciała od 14 kg do < 20 kg, poddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu, wykazano, że podane dawki darunawiru z rytonawirem ustalone w przeliczeniu na masę ciała pacjenta wiążą się z ekspozycją na darunawir porównywalną z dostępnością biologiczną obserwowaną u dorosłych pacjentów otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce

  800 mg ze 100 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Ponadto modelowanie farmakokinetyczne i symulacja ekspozycji na darunawir u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do < 18 lat potwierdziły ekspozycje na darunawir zgodne ze stwierdzonymi w badaniach klinicznych i umożliwiły opracowanie schematów dawkowania darunawiru z rytonawirem raz na dobę w dawkach zależnych od masy ciała u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 15 kg, niepoddawanych wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu lub poddawanych wcześniej

  takiemu leczeniu, bez mutacji DRV-RAM*, z mianem osoczowym HIV-1 RNA <100 000 kopii/ml i liczbą limfocytów CD4+ ≥ 100 komórek x 106/l (patrz punkt 4.2).

• mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n=12, wiek  65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona ilość danych dotyczących stosowania leku u pacjentów w wieku ponad

65 lat.

Płeć

W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) wśród kobiet zakażonych wirusem HIV w porównaniu z mężczyznami. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego.

Zaburzenia czynności nerek

Wyniki badania bilansu masy ciała z zastosowaniem darunawiru znakowanego węglem 14C w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.

Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek,

w analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych wirusem HIV z umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, n=20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

Zaburzenia czynności wątroby

Darunawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek połączenia darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa C wg skali Childa-Pugha, n=8) i z umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha, n=8) zaburzeniami czynności wątroby były porównywalne z obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Childa-Pugha) oraz 100% (klasa B wg skali Childa-Pugha). Znaczenie kliniczne tych zwiększeń nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania darunawiru u tych pacjentów.

Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

Ciąża i połóg

Ekspozycja na całkowity darunawir i rytonawir podczas przyjmowania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę i darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego była ogólnie mniejsza w czasie ciąży niż podczas połogu. Jednakże parametry farmakokinetyczne niezwiązanego (tj. czynnego) darunawiru były w mniejszym stopniu zmniejszone w trakcie ciąży niż podczas połogu, z powodu zwiększenia wolnej frakcji darunawiru w trakcie ciąży w porównaniu z połogiem.

Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu
Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD)	Drugi trymestr ciąży (n=12)a	Trzeci trymestr ciąży (n=12)	Połóg (6-12 tygodni) (n=12)
Cmax, ng/ml	4668 ± 1097	5328 ± 1631	6659 ± 2364
AUC12h, ng.h/ml	39370 ± 9597	45880 ± 17360	56890 ± 26340
Cmin, ng/ml	1922 ± 825	2661 ± 1269	2851 ± 2216

a n=11 dla AUC12h

Wyniki analiz farmakokinetyki całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę w ramach schematu leczenia przeciwretrowirusowego podczas drugiego i trzeciego trymestru ciąży oraz w połogu
Farmakokinetyka całkowitego darunawiru (średnia ± SD)	Drugi trymestr ciąży (n=17)	Trzeci trymestr ciąży (n=15)	Połóg (6-12 tygodni) (n=16)
Cmax, ng/ml	4964 ± 1505	5132 ± 1198	7310 ± 1704
AUC24h, ng.h/ml	62289 ± 16234	61112 ± 13790	92116 ± 29241
Cmin, ng/ml	1248 ± 542	1075 ± 594	1473 ± 1141

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 600 mg ze 100 mg dwa razy na dobę podczas drugiego trymestru ciąży średnie wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 28%, 26% i 26% mniejsze w porównaniu z wartościami oznaczanymi u tych samych kobiet w trakcie połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży wartości Cmax, AUC12h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 18% i 16% mniejsze i 2% większe w porównaniu z połogiem.

U kobiet otrzymujących darunawir z rytonawirem w dawce 800 mg ze 100 mg raz na dobę podczas drugiego trymestru ciąży średnie wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 33%, 31% i 30% mniejsze w porównaniu z wartościami oznaczanymi u tych samych kobiet w trakcie połogu; podczas trzeciego trymestru ciąży wartości Cmax, AUC24h i Cmin całkowitego darunawiru były odpowiednio o 29%, 32% i 50% mniejsze w porównaniu z połogiem.

2. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach z maksymalną ekspozycją odpowiadającą ekspozycji klinicznej, z samym darunawirem na myszach, szczurach i psach oraz z darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem na szczurach i psach.

W badaniach toksyczności dawek wielokrotnych u myszy, szczurów i psów stwierdzono jedynie ograniczone skutki leczenia darunawirem. U gryzoni jako narządy docelowe działania leku wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia krwi, wątrobę i gruczoł tarczowy.

Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów krwinek czerwonych oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji.

Obserwowano zmiany w wątrobie (rozrost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (rozrost pęcherzyków tarczycy). U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego

zwiększenia zmian parametrów krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz do zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów)

w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych i nie zidentyfikowano narządów docelowych przy ekspozycji odpowiadającej ekspozycji klinicznej po stosowaniu zalecanych dawek.

W badaniu przeprowadzonym na szczurach dochodziło do zmniejszenia liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków, gdy obserwowano działanie toksyczne leku na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg mc. na dobę przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi. Podczas stosowania dawek do tego samego maksymalnego poziomu nie obserwowano działania teratogennego samego darunawiru u szczurów i królików oraz darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem u myszy.

Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed i pourodzeniowego szczurów darunawir stosowany sam i w połączeniu z rytonawirem powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed odsadzeniem od matki oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Podawanie darunawiru w połączeniu z rytonawirem powodowało zmniejszenie liczby potomstwa z reakcją na nagły dźwięk w 15 dniu karmienia oraz ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Wpływ ten może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki. Darunawir stosowany pojedynczo lub w skojarzeniu z rytonawirem nie powodował zaburzeń po odsadzeniu od matki. U niektórych osobników spośród młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Ekspozycja na lek w osoczu,

wątrobie i mózgu pomiędzy 5. a 11. dniem życia była znacznie wyższa niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg mc. Po 23. dniu życia ekspozycja była porównywalna z obserwowaną u dorosłych szczurów. Zwiększona ekspozycja wynikała prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg mc. (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia ani 500 mg/kg mc. (dawki wielokrotne) od 23. do 50. dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

Ze względu na niejednoznaczność danych opisujących tempo rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych darunawir w połączeniu z małą dawką rytonawiru nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano, podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg mc. u myszy oraz 50, 150 i

500 mg/kg mc. u szczurów. Zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy.

Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia zachorowalności na jakiekolwiek nowotwory łagodne lub złośliwe u myszy ani szczurów. Uważa się,

że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielkie znaczenie w przypadku ludzi. Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększoną eliminację hormonów tarczycy, co jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Podczas stosowania największych badanych dawek ekspozycje ogólnoustrojowe na darunawir (na podstawie pola pod krzywą przebiegu stężenia w czasie – AUC) były mniejsze od ekspozycji obserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej 0,4- i 0,7-krotnie (u myszy) oraz 0,7- i 1-krotnie (u szczurów).

Po podawaniu darunawiru przez 2 lata z ekspozycją równą lub niższą od uzyskiwanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca).

Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vitro i in vivo obejmujących również test rewersji mutacji u bakterii (test Amesa), badania aberracji chromosomalnych limfocytów ludzkich oraz test mikrojądrowy in vivo u myszy.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystaliczna (typ 102) Krospowidon (typ A)

Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian

Otoczka Opadry II Orange 85F530078 o składzie:

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350

Talk

Żółcień pomarańczowa (E 110)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Butelki:

Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania.

Blistry:

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Darunavir Stada, 600 mg:

Butelka z HDPE z zamknięciem z PP zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 60 tabletek, w tekturowym pudełku.

Blister Aluminium/PVC/PE/PVDC w tekturowym pudełku zawierającym po 30, 35, 70 lub 90 tabletek.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24108

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 06.07.2017

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05.04.2019