CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Kostarox, 30 mg, tabletki powlekane Kostarox, 60 mg, tabletki powlekane Kostarox, 90 mg, tabletki powlekane Kostarox, 120 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Kostarox, 30 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 30 mg etorykoksybu (Etoricoxibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 0,53 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Kostarox, 60 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 60 mg etorykoksybu (Etoricoxibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 1,06 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Kostarox, 90 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 90 mg etorykoksybu (Etoricoxibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 1,60 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej).

Kostarox, 120 mg

Każda tabletka powlekana zawiera 120 mg etorykoksybu (Etoricoxibum).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu

Każda tabletka powlekana zawiera 2,13 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana. Kostarox, 30 mg

Niebieskozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 5,0 mm.

Kostarox, 60 mg

Ciemnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 6,5 mm.

Kostarox, 90 mg

Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 7,5 mm.

Kostarox, 120 mg

Jasnozielone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o średnicy 8,5 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w objawowym leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz leczeniu bólu

i objawów stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej.

Produkt leczniczy Kostarox jest wskazany do stosowania u dorosłych i młodzieży w wieku 16 lat i starszej w krótkotrwałym leczeniu bólu o umiarkowanym nasileniu, związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym.

Decyzję o przepisaniu wybiórczego inhibitora COX-2 należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń u pacjenta (patrz punkty 4.3 i 4.4).

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Produkt leczniczy należy stosować możliwie jak najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, gdyż ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane ze stosowaniem etorykoksybu może zwiększać się wraz z wielkością dawki i długością leczenia. Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

Choroba zwyrodnieniowa stawów

Zalecana dawka wynosi 30 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 60 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę.

W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa.

Zalecana dawka wynosi 60 mg raz na dobę. U niektórych pacjentów z niedostatecznym złagodzeniem objawów zwiększenie dawki do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność. Po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta, właściwe może być zmniejszenie dawki do 60 mg raz na dobę.

W przypadku braku zwiększenia korzyści terapeutycznych, należy rozważyć inne sposoby leczenia.

Ostre zespoły bólowe

W ostrych zespołach bólowych etorykoksyb należy stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych.

Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej

Zalecana dawka wynosi 120 mg raz na dobę. Podczas badań klinicznych u pacjentów z dną moczanową o ostrym przebiegu etorykoksyb podawano przez 8 dni.

Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym

Zalecana dawka wynosi 90 mg raz na dobę, maksymalnie do 3 dni. U niektórych pacjentów może być konieczne zastosowanie innej analgezji pooperacyjnej oprócz produktu leczniczego Kostarox podczas trzydniowej terapii.

Stosowanie większych dawek niż zalecane w poszczególnych wskazaniach nie wykazało większej

skuteczności lub nie było zbadane. Dlatego:

Dawka zalecana w ChZS nie powinna być większa niż 60 mg na dobę.

Dawka zalecana w RZS i zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa nie powinna być większa niż 90 mg na dobę.

Dawka zalecana w dnie moczanowej o ostrym przebiegu nie powinna być większa niż 120 mg na dobę, a leczenie tą dawką może trwać maksymalnie 8 dni.

Dawka w leczeniu ostrego bólu po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym nie powinna być większa niż 90 mg na dobę, a leczenie taką dawką może trwać maksymalnie 3 dni.

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku modyfikacja dawki nie jest konieczna. Tak jak w przypadku innych produktów leczniczych, u osób w podeszłym wieku należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niezależnie od wskazania, u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Childa-Pugha) nie należy stosować dawki większej niż 60 mg raz na dobę. U pacjentów

z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Childa-Pugha), niezależnie od wskazania, nie należy stosować dawki większej niż 30 mg raz na dobę.

Zaleca się ostrożność ze względu na ograniczoną liczbę danych klinicznych, zwłaszcza u pacjentów

z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie uzyskano doświadczenia klinicznego

u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg skali Childa-Pugha), dlatego stosowanie etoykoksybu u tych pacjentów jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥30 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Stosowanie etorykoksybu u pacjentów z klirensem kreatyniny <30 ml/min jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dzieci i młodzież

Stosowanie etorykoksybu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Sposób podawania

Kostarox podaje się doustnie. Produkt leczniczy można przyjmować niezależnie od posiłków. Działanie może rozpocząć się szybciej, jeśli Kostarox przyjmuje się na czczo. Należy to uwzględnić, jeśli konieczne jest uzyskanie szybkiego działania przeciwbólowego.

3. Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną

  w punkcie 6.1.

• Czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy lub krwawienie z przewodu pokarmowego.

• Pacjenci, u których podanie kwasu acetylosalicylowego lub innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ), w tym inhibitorów cyklooksygenazy 2 (COX-2), wywołało skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywkę lub reakcje typu alergicznego.

• Ciąża i karmienie piersią (patrz punkty 4.6 i 5.3).

• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie albuminy w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów wg skali Childa-Pugha).

• Szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min.

• Dzieci i młodzież w wieku poniżej 16 lat.

• Zapalenie błony śluzowej jelit.

• Zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV wg NYHA).

• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, u których ciśnienie krwi jest stale zwiększone ponad

  140/90 mmHg i nie jest odpowiednio kontrolowane.

• Rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Wpływ na przewód pokarmowy

U pacjentów leczonych etorykoksybem obserwowano powikłania w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego (perforacje, owrzodzenie lub krwawienia [POK]), a niektóre z nich prowadziły do zgonu.

Zaleca się ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko powikłań

w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego związanych ze stosowaniem NLPZ: osób

w podeszłym wieku, pacjentów przyjmujących jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy

albo pacjentów z chorobą w obrębie przewodu pokarmowego, taką jak owrzodzenie i krwawienie

w wywiadzie.

Podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu i kwasu acetylosalicylowego (nawet małych dawek) istnieje zwiększone ryzyko dalszych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (owrzodzenie lub inne powikłania żołądkowo-jelitowe). W długotrwałych badaniach klinicznych nie wykazano istotnej różnicy w odniesieniu do bezpieczeństwa wobec układu pokarmowego między wybiórczymi inhibitorami COX-2 z kwasem acetylosalicylowym a NLPZ z kwasem acetylosalicylowym (patrz punkt 5.1).

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Z danych klinicznych wynika, że w porównaniu z placebo i niektórymi NLPZ, stosowanie leków z grupy wybiórczych inhibitorów COX-2 może być związane z ryzykiem zdarzeń zakrzepowych

(zwłaszcza zawału mięśnia sercowego i udaru). Ponieważ ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych podczas stosowania etorykoksybu może zwiększać się wraz ze zwiększeniem dawki i czasem trwania leczenia, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę dobową przez możliwie najkrótszy czas.

Należy okresowo weryfikować potrzebę dalszego stosowania produktu leczniczego łagodzącego objawy oraz uzyskaną odpowiedź na leczenie, zwłaszcza u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8 i 5.1).

U pacjentów ze znaczącym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących układu krążenia (np. z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, cukrzycą, palących tytoń), należy stosować etorykoksybem jedynie po dokładnym rozważeniu celowości takiego leczenia (patrz punkt 5.1).

Wybiorcze inhibitory COX-2 nie zastępują kwasu acetylosalicylowego w zapobieganiu zakrzepowo- zatorowym chorobom układu sercowo-naczyniowego ze względu na brak działania przeciwpłytkowego. Dlatego nie należy przerywać leczenia przeciwpłytkowego (patrz punkty

4.5 i 5.1).

Wpływ na nerki

Prostaglandyny powstające w nerkach mogą pełnić rolę wyrównawczą w utrzymywaniu przepływu nerkowego. Dlatego w warunkach zaburzonego przepływu nerkowego stosowanie etorykoksybu może powodować zmniejszenie wytwarzania prostaglandyn, a wtórnie – zmniejszenie przepływu krwi przez nerki i zaburzenia czynności nerek. Największe ryzyko takiego działania dotyczy pacjentów

z istniejącymi znaczącymi zaburzeniami czynności nerek, niewyrównaną niewydolnością serca lub marskością wątroby. Należy rozważyć kontrolowanie czynności nerek u tych pacjentów.

Zatrzymanie płynów w organizmie, obrzęki i nadciśnienie tętnicze

Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych hamujących wytwarzanie prostaglandyn,

u pacjentów przyjmujących etorykoksyb obserwowano zatrzymanie płynów, obrzęki i nadciśnienie tętnicze. Stosowanie wszystkich niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym etorykoksybu, może być związane z wystąpieniem lub nawrotem zastoinowej niewydolności serca. Informacje dotyczące zależnej od dawki odpowiedzi na etorykoksyb znajduje się w punkcie 5.1.

Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością serca, zaburzeniami czynności lewej komory serca lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie oraz u pacjentów z obrzękami

z jakiejkolwiek innej przyczyny. W razie pogorszenia stanu tych pacjentów, należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, włącznie z odstawieniem etorykoksybu.

Stosowanie etorykoksybu, zwłaszcza w dużych dawkach, może wiązać się z częstszym występowaniem ciężkiego nadciśnienia tętniczego w porównaniu z innymi NLPZ i wybiórczymi inhibitorami COX-2. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem należy skontrolować nadciśnienie tętnicze (patrz punkt 4.3) i zwrócić szczególną uwagę na konieczność kontrolowania ciśnienia tętniczego podczas leczenia etorykoksybem. Ciśnienie tętnicze krwi należy kontrolować w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie okresowo. Jeśli ciśnienie tętnicze zwiększy się znacząco, należy rozważyć inną metodę leczenia.

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych u około 1% pacjentów leczonych do jednego roku etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg na dobę zgłaszano zwiększenie (około trzy lub więcej razy przekraczające górną granicę normy) aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i (lub) aminotransferazy asparaginianowej (AspAT).

Należy kontrolować stan każdego pacjenta, u którego wystąpiły podmiotowe i (lub) przedmiotowe objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby lub u którego uzyskano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Jeśli wystąpią objawy niewydolności wątroby lub zostanie stwierdzone utrzymywanie się nieprawidłowych wyników (ponad trzykrotne przekroczenie górnej granicy normy), stosowanie etorykoksybu należy przerwać.

Ogólne

Jeżeli podczas leczenia nastąpi pogorszenie czynności opisanych powyżej układów/narządów, należy podjąć właściwe postępowanie lecznicze i rozważyć przerwanie stosowania etorykoksybu. Należy zapewnić odpowiednią opiekę medyczną podczas stosowania etorykoksybu u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca.

Należy zachować ostrożność rozpoczynając stosowanie etorykoksybu u pacjentów odwodnionych. Wskazane jest nawodnienie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia etorykoksybem.

Po wprowadzeniu do obrotu bardzo rzadko zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (również przypadki zakończone zgonem), w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa- Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, związanych ze stosowaniem NLPZ i niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko tych działań jest największe na początku terapii, a większość powikłań odnotowano w pierwszym miesiącu leczenia. U pacjentów otrzymujących etorykoksyb odnotowano poważne reakcje nadwrażliwości,

takie jak anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Stosowanie niektórych wybiórczych inhibitorów COX-2 było związane ze zwiększonym ryzykiem reakcji skórnych u pacjentów

z uczuleniem na leki w wywiadzie. W razie wystąpienia pierwszych objawów wysypki skórnej, zmian na błonach śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości należy przerwać stosowanie etorykoksybu.

Etorykoksyb może maskować gorączkę i inne objawy stanu zapalnego.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania etorykoksybu z warfaryną lub innymi doustnymi

lekami przeciwzakrzepowymi (patrz punkt 4.5).

Stosowanie etorykoksybu, tak jak i innych produktów leczniczych hamujących aktywność

cyklooksygenazy/syntezę prostaglandyn, nie jest zalecane u kobiet planujących ciążę (patrz punkty

4.6, 5.1 i 5.3).

Tabletki powlekane produktu leczniczego Kostarox zawierają laktozę i sód. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w tabletce powlekanej, to znaczy

produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Interakcje farmakodynamiczne

Doustne leki przeciwzakrzepowe

Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg na dobę osobom przyjmującym długotrwale warfarynę powodowało zwiększenie o około 13% wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (ang. International Normalized Ratio, INR). Dlatego należy kontrolować czas protrombinowy/INR u pacjentów otrzymujących leki o działaniu przeciwzakrzepowym, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia etorykoksybem lub po zmianie jego dawki (patrz punkt 4.4).

Leki moczopędne, inhibitory ACE i antagoniści receptora angiotensyny II

NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych. U niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II i produktów leczniczych hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenia czynności nerek, włącznie z możliwością wystąpienia ostrej niewydolności nerek, zwykle odwracalnej. Takie interakcje należy brać pod uwagę u pacjentów przyjmujących etorykoksyb jednocześnie z inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II. Dlatego kombinację leków należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni. Należy też rozważyć kontrolowanie czynności nerek po rozpoczęciu skojarzonego leczenia oraz okresowo później.

Kwas acetylosalicylowy

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników stwierdzono, że w stanie równowagi stacjonarnej etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie wywierał wpływu na przeciwpłytkowe działanie kwasu acetylosalicylowego (81 mg raz na dobę). Etorykoksyb można podawać jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego stosowanymi w profilaktyce sercowo-naczyniowej. Jednak jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego w małych dawkach i etorykoksybu może zwiększyć częstość owrzodzenia przewodu pokarmowego lub innych zaburzeń w porównaniu

ze stosowaniem samego etorykoksybu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowanie etorykoksybu

z kwasem acetylosalicylowym w większych dawkach niż stosowane w profilaktyce chorób układu krążenia lub z innymi lekami z grupy NLPZ (patrz punkt 5.1 i 4.4).

Cyklosporyna i takrolimus

Nie badano interakcji tych leków z etorykoksybem, ale jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z lekami z grupy NLPZ może zwiększać nefrotoksyczne działanie cyklosporyny lub takrolimusu. Należy kontrolować czynność nerek podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem.

Interakcje farmakokinetyczne

Wpływ etorykoksybu na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych

Lit

Leki z grupy NLPZ zmniejszają wydalanie litu przez nerki, zwiększając w ten sposób jego stężenie w osoczu. Jeśli to konieczne, należy uważnie kontrolować stężenie litu we krwi i dostosować jego dawkę zarówno podczas skojarzonego stosowania, jak i po odstawieniu NLPZ.

Metotreksat

Przeprowadzono dwa badania, w których oceniano działanie etorykoksybu podawanego przez 7 dni w dawce 60 mg, 90 mg lub 120 mg raz na dobę pacjentom z reumatoidalnym zapaleniem stawów, przyjmujących metotreksat raz na tydzień w dawkach od 7,5 mg do 20 mg. Etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg nie wpływał na stężenie metotreksatu w osoczu ani na klirens nerkowy metotreksatu. W jednym badaniu etorykoksyb w dawce 120 mg nie wpływał na stężenie, a w drugim badaniu zwiększał stężenie metotreksatu w osoczu o 28% i zmniejszał klirens nerkowy metotreksatu o 13%. Pacjentów przyjmujących jednocześnie etorykoksyb i metotreksat należy obserwować ze względu na działanie toksyczne metotreksatu.

Doustne środki antykoncepcyjne

Etorykoksyb w dawce 60 mg podawany jednocześnie z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE) i 0,5 do 1 mg noretyndronu przez 21 dni zwiększał o 37% wartość AUC0-24h EE w stanie stacjonarnym. Etorykoksyb w dawce 120 mg podawany z tym samym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (jednocześnie lub w odstępie

12 godzin) zwiększał AUC0-24h EE w stanie stacjonarnym o 50% do 60%. Podczas wyboru doustnego środka antykoncepcyjnego do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy brać pod uwagę zwiększenie stężenia EE. Zwiększenie stężenia EE może zwiększyć częstość działań niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych (tj. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka).

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)

Podawanie etorykoksybu w dawce 120 mg przez 28 dni podczas hormonalnej terapii zastępczej zawierającej sprzężone estrogeny (w dawce 0,625 mg), zwiększyło średnią wartość AUC0-24h w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu (41%), ekwiliny (76%) i 17-β-estradiolu (22%).

Nie badano wpływu etorykoksybu w zalecanych dawkach 30 mg, 60 mg i 90 mg podczas długotrwałej terapii. Wpływ etorykoksybu w dawce 120 mg na ekspozycję (AUC0-24h) na te estrogenowe składowe sprzężonych estrogenów stanowił mniej niż połowę wpływu obserwowanego podczas stosowania sprzężonych estrogenów w monoterapii, a dawkę zwiększono z 0,625 do 1,25 mg. Znaczenie kliniczne tych danych nie jest znane, a stosowanie większych dawek sprzężonych estrogenów jednocześnie

z etorykoksybem nie zostało zbadane. Podczas wyboru pomenopauzalnej hormonalnej terapii zastępczej do stosowania jednocześnie z etorykoksybem należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów, gdyż mogłoby się ono wiązać ze zwiększeniem ryzyka działań niepożądanych HTZ.

Prednizon lub prednizolon

W badaniach interakcji etorykoksyb nie wpływał znacząco klinicznie na farmakokinetykę prednizonu lub prednizolonu.

Digoksyna

Etorykoksyb podawany przez 10 dni w dawce 120 mg raz na dobę zdrowym ochotnikom nie zmieniał wartości AUC0-24h digoksyny w stanie stacjonarnym i nie wpływał na jej wydalanie nerkowe.

Stwierdzono zwiększenie wartości Cmax digoksyny (o około 33%). U większości pacjentów zmiana ta nie miała na ogół istotnego znaczenia klinicznego, jednak pacjentów ze zwiększonym ryzykiem działania toksycznego digoksyny należy obserwować podczas jednoczesnego stosowania digoksyny i etorykoksybu.

Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem sulfotransferaz

Etorykoksyb jest inhibitorem aktywności ludzkiej sulfotransferazy, zwłaszcza SULT1E1. Wykazano, że etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Wprawdzie istnieje obecnie mało danych dotyczących działania sulfotransferaz i trwają badania nad znaczeniem klinicznym tych enzymów dla metabolizmu wielu leków, ale zalecane jest zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania etorykoksybu z innymi substancjami czynnymi

, które są metabolizowane głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl).

Wpływ etorykoksybu na produkty lecznicze metabolizowane z udziałem izoenzymów CYP

Badania in vitro wykazały, że etorykoksyb nie powinien hamować izoenzymów cytochromu P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników etorykoksyb w dawce 120 mg raz na dobę nie zmieniał aktywności wątrobowego izoenzymu CYP3A4, ocenionej na podstawie testu oddechowego po podaniu erytromycyny.

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę etorykoksybu

W głównym szlaku metabolicznym etorykoksybu biorą udział enzymy układu CYP. Wydaje się, że w metabolizmie etorykoksybu in vivo uczestniczy izoenzym CYP3A4. Badania in vitro wskazują, że CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19 również mogą katalizować procesy głównego szlaku metabolicznego etorykoksybu, ale ich udział ilościowy nie został określony w badaniach in vivo.

Ketokonazol

Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4, podawany przez 11 dni zdrowym ochotnikom w dawce 400 mg raz na dobę, nie wpływał istotnie klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu po podaniu pojedynczej dawki 60 mg (zwiększenie AUC o 43%).

Worykonazol i mikonazol

Jednoczesne podawanie silnych inhibitorow CYP3A4, worykonazolu (doustnie) lub mikonazolu (miejscowego żelu doustnego) i etorykoksybu powoduje niewielki wzrost ekspozycji na etorykoksyb, ale dostępne dane naukowe nie wskazują, aby to działanie miało znaczenie kliniczne.

Ryfampicyna

Jednoczesne stosowanie etorykoksybu i ryfampicyny, silnego induktora enzymów układu CYP, powodowało zmniejszenie o 65% stężenia etorykoksybu w osoczu. Interakcja ta może prowadzić do nawrotu objawów choroby, gdy oba produkty lecznicze stosowane są jednocześnie. Mimo że informacja ta może sugerować zwiększenie dawki, to nie zaleca się zwiększenia dawki etorykoksybu, gdyż nie badano połączenia ryfampicyny z etorykoksybem w dawkach większych od zalecanych

w poszczególnych wskazaniach (patrz punkt 4.2).

Leki zobojętniające

Leki zobojętniające nie wpływają znacząco klinicznie na farmakokinetykę etorykoksybu.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania etorykoksybu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ etorykoksybu na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Potencjalne ryzyko dla kobiet w ciąży nie jest znane. Etorykoksyb, tak jak inne substancje czynne hamujące syntezę prostaglandyn, może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. Stosowanie etorykoksybu

w czasie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas

leczenia, stosowanie etorykosybu trzeba przerwać.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy etorykoksyb przenika do mleka kobiecego. Etorykoksyb przenika do mleka karmiących szczurów. Kobiety stosujące etorykoksyb nie mogą karmić piersią (patrz punkty 4.3 i 5.3).

Płodność

Nie zaleca się stosowania etorykoksybu, podobnie jak innych produktów leczniczych hamujących COX-2, u kobiet planujących ciążę.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Pacjenci, u których podczas leczenia etorykoksybem wystąpią zawroty głowy lub senność, nie

powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

W badaniach klinicznych bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu oceniano u 9295 osób, w tym u 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez jeden rok lub dłużej).

W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych u pacjentów z ChZS i u pacjentów z RZS leczonych etorykoksybem przez jeden rok lub dłużej był zbliżony.

W badaniu klinicznym dotyczącym ostrego zapalenia stawów w przebiegu dny moczanowej pacjenci byli leczeni etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę przez osiem dni. Profil działań niepożądanych w tym badaniu był zasadniczo zbliżony do obserwowanego w badaniu dotyczącym ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

W programie dotyczącym bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego analizowano wyniki z trzech badań z grupą kontrolną przyjmującą aktywny komparator: 17 412 pacjentów z ChZS lub

RZS leczonych było etorykoksybem (60 mg lub 90 mg) przez średnio około 18 miesięcy. Dane z tego

programu dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w punkcie 5.1.

W badaniach klinicznych dotyczących leczenia ostrego bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, do których włączono 614 pacjentów przyjmujących etorykoksyb (w dawce 90 mg lub 120 mg), profil działań niepożądanych był w zasadzie zbliżony do obserwowanego w badaniach dotyczących łącznie leczenia ChZS, RZS i przewlekłego bólu okolicy lędźwiowo-krzyżowej.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Niżej wymienione działania niepożądane występowały częściej niż po podaniu placebo w badaniach klinicznych u pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa leczonych etorykoksybem w dawce 30 mg, 60 mg lub 90 mg aż do zalecanej dawki przez okres do 12 tygodni, w ramach badania programu MEDAL przez okres do 3,5 roku, w krótkotrwałych badaniach ostrego bólu przez okres do 7 dni lub w okresie po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu (patrz Tabela 1).

Tabela 1

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Częstość*
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie wyrostka zębodołowego	Często
	zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych	Niezbyt często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość (głównie związana z krwawieniem z przewodu pokarmowego), leukopenia, małopłytkowość	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego	nadwrażliwość‡ ß	Niezbyt często
	obrzęk naczynioruchowy/reakcje anafilaktyczne /rzekomoanafilaktyczne, w tym wstrząs‡	Rzadko
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	obrzęki/zatrzymywanie płynów	Często
	zwiększenie lub zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne	lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy‡	Niezbyt często
	splątanie‡, niepokój (głównie ruchowy)‡	Rzadko
Zaburzenia układu	zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból	Często

nerwowego	głowy
	zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje/niedoczulica, senność	Niezbyt często
Zaburzenia oka	niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek	Niezbyt często
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego	Niezbyt często
Zaburzenia serca	kołatanie serca, zaburzenia rytmu serca‡	Często
	migotanie przedsionków, tachykardia‡, zastoinowa niewydolność serca, niespecyficzne zmiany w EKG, dławica piersiowa‡, zawał mięśnia sercowego§	Niezbyt często
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze	Często
	zaczerwienienie skóry, incydent naczyniowo- mózgowy§, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy‡, zapalenie naczyń‡	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	skurcz oskrzeli‡	Często
	kaszel, duszność, krwawienie z nosa	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha	Bardzo często
	zaparcie, wzdęcia, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga/ refluks, biegunka, niestrawność/dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie błony śluzowej przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej	Często
	wzdęcie brzucha, zmiany częstości wypróżnień, suchość w jamie ustnej, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, wrzody trawienne, w tym perforacja przewodu pokarmowego i krwawienie, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki‡	Niezbyt często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT	Często
	zapalenie wątroby‡	Rzadko
	niewydolność wątroby‡, żółtaczka‡	Rzadko†
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wybroczyny	Często
	obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień‡, pokrzywka‡	Niezbyt często
	zespół Stevensa-Johnsona‡, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka‡, wykwity polekowe‡	Rzadko†
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	kurcze/skurcze mięśni, ból mięśni i kości/sztywność	Niezbyt często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek‡ (patrz punkt 4.4)	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	astenia/zmęczenie, choroba grypopodobna	Często
	ból w klatce piersiowej	Niezbyt często
Badania diagnostyczne	zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego	Niezbyt często
	zmniejszenie stężenia sodu we krwi	Rzadko
* Kategoria częstości: zdefiniowana dla każdego rodzaju działania niepożądanego na podstawie częstości podanej zgłaszanej w bazie danych z badań klinicznych: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000).

‡ To działanie niepożądane zidentyfikowano po wprowadzeniu etorykoksybu do obrotu. Jego częstość oszacowano na podstawie największej częstości obserwowanej w danych ze wszystkich badań klinicznych zestawionych według wskazania i zarejestrowanej dawki.

† Kategorię częstości „Rzadko” zdefiniowano zgodnie z wytycznymi dotyczącymi tekstu Charakterystyki produktu leczniczego (ChPL) (popr. 2 z września 2009 r.) w oparciu o szacunkową wartość górnej granicy 95-procentowego przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, mając na uwadze liczbę pacjentów leczonych etorykoksybem w analizie danych z badań fazy III zestawionych wg dawki i wskazania (n=15470).

β Do reakcji nadwrażliwości zalicza się „uczulenie”, „uczulenie na lek”, „nadwrażliwość na lek”,

„nadwrażliwość”, „nadwrażliwość niesklasyfikowaną gdzie indziej”, „reakcję nadwrażliwości” oraz „uczulenie nieswoiste”.

§ Na podstawie analizy danych z długotrwałych badań klinicznych kontrolowanych placebo i z aktywną kontrolą stwierdzono, że stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem włącznie. Istniejące dane (zdarzenia niezbyt częste) wskazują, że zwiększenie bezwzględnego ryzyka takich incydentów powyżej 1% rocznie jest mało prawdopodobne.

Podczas stosowania leków z grupy NLPZ odnotowano następujące działania niepożądane, których nie można wykluczyć podczas stosowania etorykoksybu: uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,

Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

W badaniach klinicznych podawanie pojedynczych dawek etorykoksybu do 500 mg i dawek wielokrotnych do 150 mg na dobę przez 21 dni nie powodowało istotnych objawów toksyczności. Istnieją doniesienia o ostrym przedawkowaniu etorykoksybu, ale w większości wypadków nie zgłaszano działań niepożądanych. Najczęściej obserwowane działania niepożądane odpowiadały profilowi bezpieczeństwa etorykoksybu (tzn. zdarzenia żołądkowo-jelitowe i zdarzenia dotyczące serca i nerek).

W razie przedawkowania uzasadnione jest wdrożenie standardowych metod podtrzymujących, np. usunięcie niewchłoniętego leku z przewodu pokarmowego, kliniczna obserwacja pacjenta oraz, jeśli jest to konieczne, zastosowanie leczenia wspomagającego.

Etorykoksyb nie jest usuwany podczas hemodializy, nie wiadomo, czy jest możliwe usunięcie

etorykoksybu metodą dializy otrzewnowej.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby. Kod ATC: M01AH05

Mechanizm działania

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych inhibitorem

cyklooksygenazy-2 (COX-2).

W badaniach z zakresu farmakologii klinicznej etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powodował zależne od dawki hamowanie aktywności COX-2 bez hamowania COX-1. Etorykoksyb nie hamował syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływał na czynność płytek krwi.

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. Zidentyfikowano jej dwa izoenzymy: COX-1 i COX-2. Wykazano, że COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki powodujące stan zapalny i jest odpowiedzialny za syntezę prostanoidowych mediatorów powstania bólu, stanu zapalnego i gorączki. COX-2 uczestniczy także w procesie owulacji, zagnieżdżania się komórki jajowej, zamknięcia przewodu tętniczego u płodu oraz regulacji czynności nerek i czynności ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu się wrzodów. COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, lecz nie ustalono związku z procesem gojenia się tych wrzodów u ludzi.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (ChZS) etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu oraz oceny statusu choroby przez pacjenta. Korzystny wynik działania obserwowano już w drugiej dobie leczenia i utrzymywał się on do

52 tygodni. Badania z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg raz na dobę wykazały większą skuteczność niż placebo w okresie leczenia przez 12 tygodni (przy zastosowaniu oceny podobnej, jak w wyżej opisanych badaniach). W zakresie badanych dawek etorykoksyb w dawce 60 mg zapewniał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg w odniesieniu do wszystkich 3 pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Nie badano stosowania etorykoksybu

w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) etorykoksyb w dawkach 60 mg i 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu, stanu zapalnego i mobilności.

W badaniach oceniających dawki 60 mg i 90 mg korzystne działanie utrzymywało się podczas

12-tygodniowego okresu leczenia. W badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką

90 mg, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg jeden raz na dobę, jak i 90 mg jeden raz na dobę był bardziej skuteczny niż placebo. Dawka 90 mg była bardziej skuteczna niż dawka 60 mg w całkowitej ocenie bólu przez pacjentów (na wizualnej skali analogowej 0-100 mm), ze średnią poprawą

o -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).

U pacjentów, u których występują okresy zaostrzenia stanu zapalnego stawów w przebiegu dny moczanowej etorykoksyb podawany w dawce 120 mg raz na dobę przez 8 dni łagodził umiarkowany i ciężki bol stawów oraz stan zapalny porównywalnie do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy raz na dobę. Zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.

U pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę powodował znamienną poprawę w zmniejszaniu bólu kręgosłupa, stanu zapalnego, zesztywnienia oraz poprawę czynnościową. Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu

zaobserwowano już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia i utrzymywała się ona przez cały

52-tygodniowy czas leczenia. W drugim badaniu oceniającym dawkę 60 mg w porównaniu z dawką 90 mg wykazano, że skuteczność etorykoksybu w dawce 60 mg na dobę i 90 mg na dobę jest podobna do skuteczności naproksenu w dawce dobowej 1000 mg. Wśród pacjentów, u których nie uzyskano właściwego działania dawki 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę spowodowało poprawę wskaźnika nasilenia bólu kręgosłupa (na wizualnej skali analogowej

0-100 mm) w porównaniu z ciągłym stosowaniem dawki 60 mg na dobę, ze średnią poprawą

o -2,70 mm (95% CI: -4,88 mm, -0,52 mm).

W badaniu klinicznym oceniającym pooperacyjny ból związany ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym, etorykoksyb w dawce 90 mg podawano do 3 dni raz na dobę. W podgrupie pacjentów z umiarkowanym bólem w chwili rozpoczęcia badania działanie przeciwbólowe etorykoksybu

w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 vs. 16,39; P=0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu z kodeiną w dawce 600 mg+60 mg (11,00; P<0,001) i placebo (6,84; P<0,001) wg pomiaru zmniejszenia bólu w pierwszych 6 godzinach (TOPAR6). Odsetek pacjentów, którzy zgłosili przyjęcie leku doraźnego w ciągu pierwszych

24 godzin dawkowania w grupie przyjmującej etorykoksyb 90 mg, ibuprofen 600 mg co 6 godzin, paracetamol z kodeiną 600 mg+60 mg co 6 godzin oraz placebo, wynosił odpowiednio 40,8%, 25,5%, 46,7% oraz 76,2%. W tym badaniu mediana czasu do wystąpienia działania etorykoksybu w dawce 90 mg (zauważalne złagodzenie bólu) wynosiła 28 minut od przyjęcia.

Bezpieczeństwo stosowania

Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku

w zapaleniu stawów (MEDAL)

Program MEDAL był prospektywnym programem analizy wyników dotyczących bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego na podstawie danych zebranych z trzech randomizowanych badań

z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych aktywnym komparatorem (MEDAL, EDGE II oraz EDGE).

MEDAL było badaniem dotyczącym wyników uzyskanych dla układu sercowo-naczyniowego pod względem występowania punktu końcowego, przeprowadzonym z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5700 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 60 mg (ChZS) lub 90 mg (ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres średnio 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu tym rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.

Badania EDGE i EDGE II porównywały tolerancję przez przewód pokarmowy etorykoksybu

w porównaniu z diklofenakiem. Do badania EDGE włączono 7111 pacjentów z ChZS leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę (dawka 1,5-krotnie większa od dawki zalecanej w ChZS) lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca). Do badania EDGE II włączono 4086 pacjentów z RZS leczonych albo etorykoksybem w dawce 90 mg na dobę lub diklofenakiem w dawce 150 mg na dobę przez średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

W łącznym programie MEDAL, 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS leczono przez średnio 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca), przy czym u około 12 800

pacjentów leczenie trwało dłużej niż 24 miesiące. U pacjentów włączonych do programu zakres czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego przed rozpoczęciem badania był szeroki. Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w ciągu poprzednich 6 miesięcy wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz kwasu acetylosalicylowego w małej dawce.

Bezpieczeństwo całkowite:

Nie stwierdzono znaczącej różnicy między etorykoksybem i diklofenakiem w zakresie częstości zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Działania niepożądane dotyczące serca i nerek

obserwowano częściej podczas stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a efekt ten był zależny od dawki (patrz niżej odpowiednie wyniki). Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego

i wątroby obserwowano znacznie częściej podczas stosowania diklofenaku niż etorykoksybu. Częstość działań niepożądanych w badaniach EDGE i EDGE II oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub prowadzących do przerwania leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

Dane dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego:

Odsetek potwierdzonych ciężkich zakrzepowych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) była porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem, a dane podsumowano w tabeli niżej. Nie stwierdzono znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup obejmujących kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo- naczyniowego. Rozpatrywane oddzielnie ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.

Tabela 2: Częstość potwierdzonych zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (łączne dane z programu MEDAL)
-	Etorykoksyb (N=16 819) 25 836 pacjentolat	Diklofenak (N=16 483) 24766 pacjentolat	Porównanie miedzy leczonymi grupami
-	Częstość† (95% CI)	Częstość † (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)
Potwierdzone ciężkie zakrzepowe sercowo-naczyniowe działania niepożądane
Zgodne z protokołem	1,24 (1,11, 1,38)	1,30 (1,17, 1,45)	0,95 (0,81, 1,11)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem (ITT)	1,25 (1.14, 1,36)	1,19 (1,08, 1,30)	1,05 (0,93, 1,19)
Potwierdzone zdarzenia sercowe
Zgodne z protokołem	0,71 (0,61, 0,82)	0,78 (0,68, 0,90)	0,90 (0,74, 1,10)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem (ITT)	0,69 (0,61, 0,78)	0,70 (0,62, 0,79)	0,99 (0,84, 1,17)
Potwierdzone zdarzenia naczyniowo-mózgowe
Zgodne z protokołem	0,34 (0,28, 0,42)	0,32 (0,25, 0,40)	1,08 (0,80, 1,46)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem (ITT)	0,33 (0,28, 0,39)	0,29 (0,24, 0,35)	1,12 (0,87, 1,44)
Potwierdzone zdarzenia dotyczące naczyń obwodowych
Zgodne z protokołem	0,20 (0,15, 0,27)	0,22 (0,17, 0,29)	0,92 (0,63, 1,35)
Zgodne z zaplanowanym leczeniem (ITT)	0,24 (0,20, 0,30)	0,23 (0,18, 0,28)	1,08 (0,81, 1.44)
† Liczba zdarzeń na 100 pacjentolat; CI=przedział ufności N=całkowita liczba pacjentów włączonych do populacji zgodnej z protokołem Zgodne z protokołem: wszystkie zdarzenia w trakcie badania lub w ciągu 14 dni od jego przerwania (z wyłączeniem: pacjentów, którzy w tym czasie przyjęli <75% badanego leku lub przyjmowali przez >10% czasu inny niż badany NLPZ). Zgodne z zaplanowanym leczeniem: wszystkie potwierdzone zdarzenia, które wystąpiły przed zakończeniem badania (włącznie z pacjentami, którzy mogli być narażeni na leczenie nieobjęte badaniem po przerwaniu stosowania leku badanego). Całkowita liczba pacjentów podlegających randomizacji, n=17412 w grupie etorykoksybu i 17289 w grupie diklofenaku.

Śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych i śmiertelność całkowita w grupie leczonej etorykoksybem i w grupie leczonej diklofenakiem były zbliżone.

Zdarzenia dotyczące serca i nerek

Około 50% pacjentów włączonych do badania MEDAL miało w wywiadzie nadciśnienie tętnicze przed rozpoczęciem badania. W badaniu tym częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z nadciśnieniem tętniczym była znacząco większa u pacjentów leczonych etorykoksybem niż u pacjentów otrzymujących diklofenak. Częstość działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (przerwanie leczenia i ciężkie

zdarzenia) była zbliżona w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 60 mg i w grupie otrzymującej diklofenak w dawce 150 mg, lecz większa w grupie otrzymującej etorykoksyb w dawce 90 mg niż

w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg (różnica istotna statystycznie dla etorykoksybu

w dawce 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg dla grupy z ChZS w badaniu MEDAL). Częstość potwierdzonych działań niepożądanych związanych z zastoinową niewydolnością serca (zdarzeń, które były ciężkie i wymagały hospitalizacji lub wizyty w oddziale ratunkowym szpitala) była nieznacznie większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki. Częstość przypadków przerwania leczenia

z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z obrzękami była większa w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie leczonej diklofenakiem w dawce 150 mg, i zależała od dawki (różnica statystycznie istotna dla etorykoksybu w dawce 90 mg, lecz nieistotna statystycznie dla etorykoksybu w dawce 60 mg).

Wyniki dotyczące serca i nerek w badaniach EDGE i EDGE II odpowiadały opisanym wynikom uzyskanym w badaniu MEDAL.

W indywidualnych programach badawczych MEDAL dotyczących etorykoksybu (w dawce 60 mg lub 90 mg) całkowita częstość przypadków przerwania leczenia w każdej leczonej grupie wynosiła do 2,6% z powodu nadciśnienia tętniczego, do 1,9% z powodu obrzęku oraz do 1,1% z powodu zastoinowej niewydolności serca, przy czym większy odsetek przypadków przerwania leczenia dotyczył pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 90 mg niż etorykoksybem w dawce 60 mg.

Wyniki oceny tolerancji przez układ pokarmowy uzyskane w programie MEDAL:

W każdym z trzech badań składających się na program MEDAL istotnie mniejszą częstość przypadków przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego (tj. niestrawność, ból brzucha, owrzodzenie) obserwowano w grupie leczonej etorykoksybem w porównaniu z grupą leczoną diklofenakiem.

Częstości przerwania leczenia z powodu wystąpienia klinicznych działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego na sto pacjentolat w ciągu całego okresu badania były następujące: 3,23 dla etorykoksybu oraz 4,96 dla diklofenaku w badaniu MEDAL; 9,12 dla etorykoksybu i 12,28 dla diklofenaku w badaniu EDGE i 3,71 dla etorykoksybu oraz 4,81 dla diklofenaku w badaniu EDGE II.

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla układu pokarmowego uzyskane w Programie MEDAL: Wszystkie zdarzenia dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego określono jako perforacje, owrzodzenia i krwawienia. Do podzbioru wszystkich zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za powikłane należały perforacje, niedrożność i powikłane krwawienia; do podzbioru zdarzeń występujących w górnym odcinku przewodu pokarmowego uznanych za niepowikłane należały niepowikłane krwawienia i niepowikłane owrzodzenia. Częstość wszystkich zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego była istotnie mniejsza w grupie leczonej etorykoksybem niż w grupie przyjmującej diklofenak. Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem pod względem liczby zdarzeń powikłanych. W podzbiorze zdarzeń krwotocznych z górnego odcinka przewodu pokarmowego (łącznie powikłanych i niepowikłanych) nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą leczoną etorykoksybem a grupą przyjmującą diklofenak. U pacjentów przyjmujących jednocześnie kwas

acetylosalicylowy w małej dawce (około 33% pacjentów) korzyści w odniesieniu do górnego odcinka przewodu pokarmowego z przyjmowania etorykoksybu nie były statystycznie istotne w porównaniu z diklofenakiem.

Wskaźnik potwierdzonych powikłanych i niepowikłanych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacji, owrzodzeń i krwawień [POK]) na sto pacjentolat wyniósł 0,67 (95% CI 0,57; 0,77) w grupie etorykoksybu i 0,97 (95% CI 0,85; 1,10) w grupie diklofenaku, co daje ryzyko

względne 0,69 (95% CI 0,57; 0,83).

Oceniono wskaźnik potwierdzonych zdarzeń w górnym odcinku przewodu pokarmowego u osób

w podeszłym wieku i największą redukcję wskaźnika zdarzeń na sto pacjentolat stwierdzono u osób w wieku co najmniej 75 lat (1,35 [95% CI 0,94; 1,87] i 2,78 [95% CI 2,14; 3,56]) odpowiednio dla etorykoksybu i diklofenaku.

Nie stwierdzono istotnej różnicy wskaźnika potwierdzonych zdarzeń klinicznych w dolnym odcinku przewodu pokarmowego (perforacja, niedrożność lub krwotok w jelicie cienkim lub grubym [PNK]) między grupą leczoną etorykoksybem a grupą leczoną diklofenakiem.

Wyniki oceny bezpieczeństwa dla wątroby uzyskane w Programie MEDAL:

Stosowanie etorykoksybu wiązało się ze statystycznie istotnie mniejszą częstością przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby niż obserwowana podczas stosowania diklofenaku. Zestawienie danych z programu MEDAL wskazuje, że 0,3% pacjentów leczonych etorykoksybem i 2,7% pacjentów przyjmujących diklofenak przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wątrobą. Wskaźnik na sto pacjentolat wyniósł 0,22 w etorykoksybu i 1,84 w grupie diklofenaku (wartość p <0,001 dla etorykoksybu względem diklofenaku). Jednak większość występujących w programie MEDAL zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby nie uznano za ciężkie.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dla zakrzepowych zdarzeń sercowo- naczyniowych

W badaniach klinicznych (z wyjątkiem programu badań MEDAL) około 3100 pacjentów otrzymało etorykoksyb w dawce dobowej ≥60 mg przez 12 tygodni lub dłużej. Nie zaobserwowano zauważalnej różnicy w częstości potwierdzonych, ciężkich zakrzepowych działań niepożądanych w układzie sercowo-naczyniowym między pacjentami przyjmującymi etorykoksyb w dawce 60 mg lub większej, placebo lub NLPZ inne niż naproksen. Jednak częstość takich zdarzeń była większa u pacjentów przyjmujących etorykoksyb w porównaniu z pacjentami przyjmującymi naproksen w dawce 500 mg dwa razy na dobę. Różnica aktywności antyagregacyjnej między niektórymi NLPZ hamującymi COX-1 a wybiorczymi inhibitorami COX-2 może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z ryzykiem

wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Wybiorcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (z tego względu prawdopodobnie również śródbłonkowej), pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Znaczenie kliniczne uzyskanych obserwacji nie zostało określone.

Dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do przewodu pokarmowego W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z oceną endoskopową, łączna częstość wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była znamiennie mniejsza u pacjentów leczonych etorykoksybem w dawce 120 mg raz na dobę niż u pacjentów leczonych naproksenem w dawce

500 mg dwa razy na dobę, bądź ibuprofenem w dawce 800 mg trzy razy na dobę. Częstość wrzodów żołądka i (lub) dwunastnicy była większa w grupie etorykoksybu niż w grupie placebo.

Badanie czynności nerek u osób w podeszłym wieku

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano wpływ 15-dniowej terapii etorykoksybem (90 mg), celekoksybem (200 mg dwa razy na dobę), naproksenem (500 mg dwa razy na dobę) i placebo na nerkowe wydalanie sodu, ciśnienie tętnicze i inne parametry czynności nerek u osób w wieku od 60 do 85 lat stosujących dietę z zawartością sodu 200 mEq/dobę.

Etorykoksyb, celekoksyb i naproksen miały podobny wpływ na nerkowe wydalanie sodu w ciągu 2 tygodni leczenia. Wszystkie aktywne komparatory wykazały działanie zwiększające skurczowe ciśnienie tętnicze względem placebo, jednak stosowanie etorykoksybu wiązało się z istotnym

statystycznie zwiększeniem ciśnienia tętniczego w 14. dniu leczenia w porównaniu z celekoksybem

i naproksenem (średnia zmiana ciśnienia skurczowego wobec wartości początkowych: etorykoksyb 7,7 mmHg, celekoksyb 2,4 mmHg, naproksen 3,6 mmHg).

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Etorykoksyb jest dobrze wchłaniany po podaniu doustnym. Całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Po podawaniu w dawce 120 mg raz na dobę osobom dorosłym na czczo w celu uzyskania stanu stacjonarnego, maksymalne stężenie (średnia geometryczna

Cmax=3,6 µg/ml) w osoczu stwierdzono po upływie około 1 godziny (Tmax). Średnia geometryczna pola pod krzywą (AUC0-24h) wynosiła 37,8 µg h/ml. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową.

Podawanie produktu leczniczego z posiłkiem (bogatotłuszczowym) nie wpływało na wydłużenie czasu wchłaniania etorykoksybu w dawce 120 mg. Stopień wchłaniania był zmniejszony: wartość Cmax zmniejszała się o 36%, Tmax wydłużył o 2 godziny. Dane te nie mają znaczenia klinicznego. Podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków.

Dystrybucja

Etorykoksyb w zakresie stężeń od 0,05 μg/ml do 5 μg/ml wiąże się z białkami osocza w około 92%. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi u ludzi około 120 l.

Etorykoksyb przenika przez łożysko u szczurów i u królików oraz przez barierę krew-mózg u szczurów.

Metabolizm

Etorykoksyb jest w znacznym stopniu metabolizowany. Mniej niż 1% dawki wykrywane jest w moczu

w postaci niezmienionej. Główny szlak metaboliczny z wytworzeniem pochodnej

6’-hydroksymetylowej katalizowany jest przez enzymy układu cytochromu P450. CYP3A4 bierze udział w metabolizmie etorykoksybu in vivo. Badania in vitro wykazują, że enzymy CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19 także katalizują główny szlak metaboliczny, ale ich udział ilościowy in vivo nie został zbadany.

U ludzi zidentyfikowano pięć metabolitów. Główny metabolit, kwas 6’-karboksylowy etorykoksybu, powstaje w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6’-hydroksymetylowej. Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub wykazują jedynie słabe działanie jako inhibitory COX-2. Żaden z tych metabolitów nie hamuje COX-1.

Eliminacja

Po dożylnym podaniu ochotnikom 25 mg znakowanego promieniotwórczo etorykoksybu, 70% radioaktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głownie w postaci metabolitów. Mniej niż 2% stanowiła postać niezmieniona.

Eliminacja etorykoksybu następuje prawie wyłącznie w wyniku przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stężenia etorykoksybu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 7 dni podawania raz na dobę dawki 120 mg, ze wskaźnikiem kumulacji wynoszącym około 2, co odpowiada okresowi półtrwania fazy kumulacji około 22 godzin. Klirens osoczowy dożylnej dawki 25 mg określono na około 50 ml/min.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) jest zbliżona do farmakokinetyki u

osób młodych.

Płeć

Farmakokinetyka etorykoksybu u mężczyzn i kobiet jest podobna.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg Childa-Pugha), otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę średnia wartość AUC była zwiększona o 16% w porównaniu z osobami zdrowymi otrzymującymi taką samą dawkę. Średnia wartość AUC

u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg Childa-Pugha) otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg co drugi dzień była zbliżona do średnich wartości u osób zdrowych otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę. Nie zbadano dawki 30 mg raz na dobę w tej populacji. Brak klinicznych lub farmakokinetycznych danych dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (≥10 punktów wg Childa-Pugha). (Patrz punkty 4.2 i 4.3)

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka pojedynczej dawki etorykoksybu 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na proces eliminacji (klirens kreatyniny podczas dializy wynosił około 50 ml/min). (Patrz punkty

4.3 i 4.4)

Dzieci i młodzież

Nie badano farmakokinetyki etorykoksybu u dzieci (<12 lat).

W badaniu dotyczącym farmakokinetyki (n=16) u młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) farmakokinetyka u osób o masie ciała 40-60 kg otrzymujących etorykoksyb w dawce 60 mg raz na dobę i u osób o masie ciała >60 kg, otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę, była zbliżona do farmakokinetyki u osób dorosłych otrzymujących etorykoksyb w dawce 90 mg raz na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności etorykoksybu u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2).

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach nieklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania etorykoksybu. Etorykoksyb nie wykazywał działania rakotwórczego u myszy. U szczurów otrzymujących etorykoksyb raz na dobę przez około 2 lat w dawkach ponaddwukrotnie większych od dobowej dawki stosowanej u ludzi

(90 mg), w oparciu o ekspozycję układową, obserwowano gruczolaki wątrobowokomórkowe i gruczolaki pęcherzykowe tarczycy. Uważa się, że stwierdzony u szczurów gruczolak

wątrobowokomórkowy oraz gruczolak pęcherzykowy tarczycy są następstwem swoistego dla tego

gatunku mechanizmu indukcji CYP w wątrobie. Etorykoksyb nie powoduje indukcji CYP3A w wątrobie u ludzi.

W badaniach na szczurach toksyczne działanie etorykoksybu na przewód pokarmowy zwiększało się wraz ze zwiększeniem dawki i czasu ekspozycji. W trwającym 14 tygodni badaniu toksyczności etorykoksyb powodował owrzodzenie przewodu pokarmowego przy ekspozycji większej niż obserwowana po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. W badaniach toksyczności trwających

53 i 106 tygodni owrzodzenia przewodu pokarmowego u szczurów obserwowano również przy ekspozycji porównywalnej do osiąganej po podaniu dawki terapeutycznej u ludzi. U psów stwierdzono nieprawidłowości dotyczące nerek i przewodu pokarmowego przy większych stężeniach etorykoksybu.

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów nie wykazano teratogennego działania etorykoksybu podawanego w dawkach 15 mg/kg mc./dobę (co stanowi około 1,5-krotnie większą dawkę od dawki dobowej stosowanej u ludzi [90 mg] w oparciu o narażenie układowe). U królików zwiększenie częstości związanych z leczeniem wad układu serowo-naczyniowego obserwowano przy poziomie narażenia mniejszym niż narażenie kliniczne podczas stosowania u ludzi dawki dobowej (90 mg). Obserwowano jednak występowanie deformacji zewnętrznych bądź w obrębie układu kostnego płodów niezwiązanych ze stosowanym leczeniem. U szczurów i królików występowało zwiększenie liczby wczesnych poronień przy narażeniu większym lub równym 1,5-krotnemu narażeniu u ludzi (patrz punkty 4.3 i 4.6).

Etorykoksyb przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji i osiąga w nim stężenie 2-krotnie większe niż w osoczu. Obserwowano zmniejszenie masy ciała młodych szczurów karmionych mlekiem samic otrzymujących etorykoksyb w okresie laktacji.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Wapnia wodorofosforan, bezwodny Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K29-32

Magnezu stearynian Kroskarmeloza sodowa

Otoczka Hypromeloza 15 cP Laktoza jednowodna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Triacetyna

Dodatkowo w tabletkach 30 mg, 60 mg, 120 mg:

Indygotyna, lak (E 132)

Żelaza tlenek żółty (E 172)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Bez specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane są pakowane w blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub pojemnik do tabletek z HDPE z zakrętką PP zawierającą środek pochłaniający wilgoć, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku.

Tabletki o mocy 30 mg

Blistry

Wielkości opakowań: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Butelki

Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych.

Tabletki o mocy 60 mg; 90 mg; 120 mg

Blistry i butelki

Wielkości opakowań: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego

do stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10

A-6250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Kostarox, 30 mg Pozwolenie nr 23499

Kostarox, 60 mg Pozwolenie nr 23500

Kostarox, 90 mg Pozwolenie nr 23501

Kostarox, 120 mg Pozwolenie nr 23502

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 20.10.2016 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

19.04.2022 r.