Spis treści:
- NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
- SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
- POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
- SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
- WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
- DANE FARMACEUTYCZNE
- PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
- NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
- DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
- DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO
NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO
SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA
SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE
Wskazania do stosowania
Dawkowanie i sposób podawania
Przeciwwskazania
Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza.
Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania
Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn
Działania niepożądane
Przedawkowanie
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE
Właściwości farmakodynamiczne
ml/min/1,73m2) lub stopnia 3. (GFR 30- 59 ml/min/1,73m2). Średnie zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi wynosiło 14,9 mmHg u wszystkich pacjentów (względem wartości początkowej
133,5 mmHg), 18,4 mmHg u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (względem wartości początkowej 131,9 mmHg) i 11,5 mmHg u pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (względem wartości początkowej 135,1 mmHg). Procent pacjentów, którzy uzyskali ustabilizowane ciśnienie krwi (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi < 95. percentyla) był nieznacznie wyższy
w grupie pacjentów ze współistniejącą przewlekłą chorobą nerek (79,5%) w porównaniu z grupą pacjentów bez przewlekłej choroby nerek (72,2%).
pacjentów nie wykazano odpowiedzi na podaną dawkę leku, ale w drugim z udziałem 75 pacjentów wyższe dawki walsartanu prowadziły do większego obniżenia ciśnienia tętniczego.
Właściwości farmakokinetyczne
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Valsartan Medical Valley, 80 mg, tabletki powlekane
Jedna tabletka powlekana zawiera 80 mg walsartanu (Valsartanum).
Substancje pomocnicze o znanym działaniu:
laktoza jednowodna 1,1 mg
Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.
Różowe, cylindryczne tabletki powlekane z linią podziału po jednej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.
Leczenie samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów oraz nadciśnienia u dzieci
i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat.
Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego
Leczenie dorosłych pacjentów z objawową niewydolnością serca, jeśli inhibitory ACE nie są tolerowane lub u pacjentów nietolerujących beta-adrenolityków, jako leczenie uzupełniające podawanie inhibitorów ACE, jeśli nie można zastosować antagonistów receptora mineralokortykoidowego (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1).
w ciągu 4 tygodni. W przypadku niektórych pacjentów, u których nie uzyska się odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego, dawkę można zwiększyć do 160 mg, a maksymalnie do 320 mg.
Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego
a maksymalną dawkę docelową 160 mg dwa razy na dobę w ciągu 3 miesięcy, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Jeśli wystąpi objawowe niedociśnienie tętnicze lub zaburzenie czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki.
Walsartan może być stosowany u pacjentów przyjmujących inne leki stosowane w leczeniu zawału mięśnia sercowego, takie jak leki trombolityczne, kwas acetylosalicylowy, leki blokujące receptory β-adrenergiczne, statyny i leki moczopędne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami ACE (patrz punkty 4.4 i 5.1).
Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Valsartan Medical Valley to 40 mg dwa razy na dobę. Zwiększanie dawki kolejno do 80 mg i 160 mg podawanych dwa razy na dobę należy przeprowadzić w odstępach co najmniej dwutygodniowych, do uzyskania największej dawki tolerowanej przez pacjenta. W przypadku jednoczesnego stosowania leku moczopędnego należy rozważyć zmniejszenie jego dawki. Maksymalna dawka dobowa zastosowana w badaniach klinicznych wynosiła 320 mg walsartanu w dawkach podzielonych.
Walsartan może być stosowany jednocześnie z innymi lekami podawanymi w niewydolności serca.
Jednakże, nie zaleca się trójskładnikowego leczenia skojarzonego inhibitorem ACE, walsartanem
i beta-adrenolitykiem lub lekiem moczopędnym oszczędzającym potas (patrz punkty 4.4 i 5.1). Ocena pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze uwzględniać ocenę czynności nerek. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji
Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.
Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min
(patrz punkty 4.4 i 5.2).
z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby bez cholestazy nie należy stosować dawek większych niż 80 mg walsartanu na dobę.
Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży
W przypadku dzieci i młodzieży, które nie mogą połykać tabletek, zaleca się stosowanie roztworu doustnego walsartanu. Ekspozycja ustrojowa i maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7-krotnie i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek.
Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat
Masa ciała | Maksymalna dawka oceniana w badaniach klinicznych |
≥18 kg do <35 kg | 80 mg |
≥35 kg do <80 kg | 160 mg |
≥80 kg do ≤160 kg | 320 mg |
5.1 oraz 5.2. Jednak nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania walsartanu u dzieci w wieku poniżej 1 Rrtoku żzycia.
Zmiana leczenia z roztworu doustnego na tabletki
W przypadku, gdy zmiana leczenia walsartanem w postaci roztworu doustnego na leczenie
z uwzględnieniem możliwości stosowania zbyt małej dawki. Dawkę należy dostosować w zależności od uzyskanego działania przeciwnadciśnieniowego oraz tolerancji produktu.
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności nerek
Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby
zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa niż 80 mg.
Niewydolność serca i stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży
Pacjenci z niedoborem sodu i (lub) odwodnieni
rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Valsartan Medical Valley należy wyrównać niedobór sodu i (lub) objętość krwi krążącej, np. zmniejszając dawkę leku moczopędnego.
Krótkotrwałe podawanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley 12 pacjentom
z nadciśnieniem naczyniowo – nerkowym, wtórnym do jednostronnego zwężenia tętnicy nerkowej nie wywołało istotnych zmian hemodynamicznych w nerkach ani nie wpłynęło na stężenie kreatyniny
w surowicy lub azotu mocznikowego (BUN) we krwi. Jednakże, ponieważ inne leki działające na układ renina-angiotensyna mogą powodować zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, dlatego podczas leczenia walsartanem zaleca się regularną kontrolę czynności nerek.
Dotychczas brak jest doświadczeń w zakresie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Valsartan Medical Valley u pacjentów, którym niedawno przeszczepiono nerkę.
Produktu leczniczego Valsartan Medical Valley nie należy stosować u pacjentów z pierwotnym
hiperaldosteronizmem, z powodu zahamowania aktywności układu renina-angiotensyna u tych osób.
Zwężenie zastawki aorty i zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia przerostowa ze zwężeniem
drogi odpływu z lewej komory
Ponieważ jak dotąd brak doświadczeń odnośnie bezpieczeństwa stosowania walsartanu
u pacjentów z klirensem kreatyniny <10 ml/min i pacjentów poddawanych dializoterapii, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt Valsartan Medical Valley w tej grupie. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dorosłych pacjentów z klirensem kreatyniny >10 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2).
Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas ciąży. Jeśli dalsze leczenie AIIRA nie jest konieczne, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania
w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6).
Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego
Nie wykazano żadnych dodatkowych korzyści klinicznych w przypadku skojarzenia kaptoprylu
z walsartanem, natomiast zwiększyło się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, w porównaniu do monoterapii poszczególnymi substancjami (patrz punkty 4.2 i 5.1). Dlatego nie zaleca się leczenia skojarzonego walsartanem i inhibitorem ACE.
ze względu na utrzymujące się objawowe niedociśnienie tętnicze nie jest zwykle konieczne, pod warunkiem przestrzegania zaleceń odnośnie dawkowania (patrz punkt 4.2).
punkt 4.2).
Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie
Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)
Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).
Nie badano stosowania walsartanu u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny <30 ml/min oraz poddawanych dializoterapii, dlatego u tych pacjentów nie zaleca się stosowania produktu Valsartan Medical Valley. Nie ma konieczności dostosowania dawki u dzieci i młodzieży z klirensem kreatyniny większym niż 30 ml/min (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy podczas leczenia walsartanem. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, gdy walsartan jest stosowany podczas występowania innych zaburzeń (gorączka, odwodnienie), które mogą wpływać na czynności nerek.
Podobnie jak u dorosłych pacjentów, produkt leczniczy Valsartan Medical Valley jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, żółciową marskością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3 i 5.2). Doświadczenie kliniczne z podawaniem produktu leczniczego Valsartan Medical Valley dzieciom i młodzieży
z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczone. U tych pacjentów dawka walsartanu nie może być większa 80 mg.
Substancje pomocnicze:
Valsartan Medical Valley zawiera 9,25 mg sorbitolu w każdej tabletce.
Valsartan Medical Valley zawiera sód. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA) za pomocą AIIRA, inhibitora ACE
Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).
Jednoczesne stosowanie, które nie jest zalecane
Jednoczesne stosowanie, wymagające zachowania ostrożności
Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy w dawce >3 g/dobę i nieselektywne NLPZ
W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z NLPZ może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto, jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i NLPZ może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i zwiększenia stężenia potasu w surowicy krwi. Dlatego zaleca się kontrolę czynności nerek na początku leczenia, jak również odpowiednie nawodnienie pacjenta.
Dane z badań in vitro wskazują, że walsartan jest substratem wątrobowego transportera wychwytu OATP1B1/OATP1B3 oraz wątrobowego transportera wyrzutu MRP2. Kliniczne znaczenie tej obserwacji jest nieznane. Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów transportera wychwytu
(np. ryfampicyna, cyklosporyna) lub transportera wyrzutu (np. rytonawir) może zwiększyć ogólnoustrojowe narażenie na walsartan. Należy zachować ostrożność rozpoczynając lub kończąc jednoczesne stosowanie tych leków.
W badaniach interakcji lekowych walsartanu nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji
walsartanu z żadną z następujących substancji: cymetydyna, warfaryna, furosemid, digoksyna, atenolol, indometacyna, hydrochlorotiazyd, amlodypina i glibenklamid.
U dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym, u których często współistnieją zaburzenia czynności nerek, zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania walsartanu i innych substancji hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, mogących zwiększać stężenie potasu w surowicy. Należy ściśle kontrolować czynności nerek oraz stężenie potasu w surowicy.
Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie pierwszego
trymestru ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie AIIRA jest przeciwwskazane w trakcie drugiego
i trzeciego trymestru ciąży (patrz punkty 4.3 i 4.4).
w trakcie ciąży. W przypadku stwierdzenia ciąży leczenie AIIRA należy natychmiast przerwać
i, jeśli to właściwe, rozpocząć alternatywne leczenie.
Stwierdzono, że przyjmowanie AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) oraz noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia) – patrz również punkt 5.3.
W razie narażenia na AIIRA począwszy od drugiego trymestru ciąży, zaleca się kontrolne badania ultrasonograficzne czynności nerek i rozwoju czaszki płodu.
Walsartan nie wpływał niekorzystnie na sprawność reprodukcyjną samców i samic szczura po podaniu doustnym dawek do 200 mg/kg mc./dobę. Dawka ta stanowi 6-krotność maksymalnej dawki zalecanej do stosowania u ludzi, w przeliczeniu na mg/m2 pc. (obliczenia zakładają podanie doustne dawki
320 mg na dobę pacjentowi o masie ciała 60 kg).
W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów z nadciśnieniem
tętniczym ogólna częstość występowania działań niepożądanych w grupie leczonej walsartanem była porównywalna z częstością występującą w grupie otrzymującej placebo i odpowiadała właściwościom farmakologicznym walsartanu.
– Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
Nieznana | Zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie wartości hematokrytu, neutropenia, małopłytkowość |
Zaburzenia układu immunologicznego | |
Nieznana | Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
Nieznana | Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia |
Zaburzenia ucha i błędnika | |
Niezbyt często | Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego |
Zaburzenia naczyniowe | |
Nieznana | Zapalenie naczyń |
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
Niezbyt często | Kaszel |
Zaburzenia żołądka i jelit | |
Niezbyt często | Ból brzucha |
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
Nieznana | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy |
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
Nieznana | Obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd |
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej | |
Nieznana | Ból mięśni |
Zaburzenia nerek i dróg moczowych |
Nieznana | Niewydolność i zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
Niezbyt często | Uczucie zmęczenia |
Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu oceniano w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych każde z następującym okresem przedłużania lub badaniem)
i jednym badaniu otwartym. W badaniach tych brało udział 711 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat z przewlekłą chorobą nerek (ang. chronic kidney disease, CKD) lub bez. Wśród tych pacjentów 560 otrzymywało walsartan. Za wyjątkiem pojedynczych przypadków zaburzeń żołądkowo - jelitowych (takich jak ból brzucha, nudności, wymioty) oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono istotnych różnic w odniesieniu do rodzaju, częstości i nasilenia działań niepożądanych pomiędzy profilem bezpieczeństwa w populacji pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 mniej niż
18 lat, a wcześniej zgłaszanym profilem bezpieczeństwa u pacjentów dorosłych.
Przeprowadzono analizę zbiorczą 560 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w wieku 6- 17 lat) otrzymujących walsartan w monoterapii [n=483] lub skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe zawierające walsartan [n=77]. Wśród tych 560 pacjentów, u 85 (15,2%) występowała przewlekła choroba nerek (wyjściowe GFR < 90 ml/min/1,73m2). Ogółem, 45 (8,0%) pacjentów przerwało badanie ze względu na wystąpienie zdarzeń niepożądanych. Łącznie u 111 (19,8%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane. Najczęstsze z nich to: ból głowy (5,4%), zawroty głowy (2,3%) i hiperkaliemia (2,3%). U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, najczęstszymi działaniami niepożądanymi były hiperkaliemia (12,9%), ból głowy (7,1%), wzrost stężenia kreatyniny we krwi (5,9%) i niedociśnienie (4,7%). U pacjentów bez przewlekłej choroby nerek, najczęstszymi działaniami niepożądanymi był ból głowy (5,1%) i zawroty głowy (2,7%). Działania niepożądane były obserwowane częściej u pacjentów otrzymujących walsartan w skojarzeniu z innym lekiem przeciwnadciśnieniowym, niż otrzymujących walsartan w monoterapii.
90 dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 6 lat stwierdzono dwa zgony oraz pojedyncze przypadki znacznego zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych. Zdarzenia te wystąpiły w populacji pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi. Nie ustalono związku przyczynowego ze stosowaniem walsartanu. W pozostałych dwóch badaniach, w których randomizacji poddano
202 dzieci w wieku od 1 roku do poniżej 6 lat, nie odnotowano znacznego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych ani zgonów podczas leczenia walsartanem.
<90 ml/min). W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby dwóch (1%) pacjentów przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego. Z kolei w okresie leczenia prowadzonym metodą próby otwartej lub w trakcie badania przedłużającego czterech pacjentów (2,1%) przerwało leczenie z powodu wystąpienia zdarzenia niepożądanego. W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby u 13 (7,0%) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno niepożądane działanie leku. Do najczęściej
W okresie leczenia metodą próby otwartej u 5,4% (10/186) pacjentów wystąpiło co najmniej jedno niepożądane działanie leku. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym leku był spadek apetytu, który zgłosiło dwoje (1,1%) pacjentów. W okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby i próby otwartej stwierdzono hiperkaliemię u jednego pacjenta w każdym z nich. Nie stwierdzono
niedociśnienia ani zawrotów głowy w okresie leczenia prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby
i próby otwartej.
z chorobą podstawową pacjenta. Działania niepożądane, które wystąpiły u dorosłych pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i (lub) z niewydolnością serca, są wymienione poniżej:
– Stan po zawale mięśnia sercowego i (lub) niewydolność serca (badane wyłącznie u dorosłych
pacjentów)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego | |
Nieznana | Małopłytkowość |
Zaburzenia układu immunologicznego | |
Nieznana | Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza |
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania | |
Niezbyt często | Hiperkaliemia |
Nieznana | Zwiększenie stężenia potasu w surowicy, hiponatremia |
Zaburzenia układu nerwowego | |
Często | Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zawroty głowy związane z pozycją ciała |
Niezbyt często | Omdlenie, ból głowy |
Zaburzenia ucha i błędnika | |
Niezbyt często | Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego |
Zaburzenia serca | |
Niezbyt często | Niewydolność serca |
Zaburzenia naczyniowe | |
Często | Niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne |
Nieznana | Zapalenie naczyń |
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia | |
Niezbyt często | Kaszel |
Zaburzenia żołądka i jelit | |
Niezbyt często | Nudności, biegunka |
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych | |
Nieznana | Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych |
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej | |
Niezbyt często | Obrzęk naczynioruchowy |
Nieznana | Pęcherzowe zapalenie skóry, wysypka, świąd |
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej |
Nieznana | Ból mięśni |
Zaburzenia nerek i dróg moczowych | |
Często | Niewydolność i zaburzenia czynności nerek |
Niezbyt często | Ostra niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy |
Nieznana | Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi |
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania | |
Niezbyt często | Osłabienie, uczucie zmęczenia |
Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych
Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C; 02-222 Warszawa; Tel.: +48 22 49 21 301; Faks: +48 22 49 21 309; Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Postępowanie po przedawkowaniu zależy od czasu przyjęcia produktu leczniczego i rodzaju oraz ciężkości objawów; najistotniejsze jest ustabilizowanie krążenia.
W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach
i skorygować objętość krwi krążącej.
Zastosowanie hemodializy w celu usunięcia walsartanu z krążenia jest mało skuteczne.
Grupa farmakoterapeutyczna: Antagoniści receptorów angiotensyny II, preparaty proste, kod ATC: C09CA03
Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II). Działa wybiórczo na podtyp receptora AT1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu po zablokowaniu receptora AT1 przez walsartan może stymulować odblokowany receptor AT2, który wydaje się działać antagonistycznie w stosunku do działania receptora AT1. Walsartan nie wykazuje nawet częściowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1 i ma dużo większe (około 20 000 razy) powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Nie stwierdzono, aby walsartan wiązał się lub blokował inne receptory hormonów lub kanały jonowe, o których wiadomo, że są istotne w regulacji sercowo-naczyniowej.
Walsartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, nazywanej również kininazą II),
która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Z uwagi na brak wpływu na ACE i brak nasilania działania bradykininy lub substancji P, prawdopodobieństwo wystąpienia kaszlu podczas stosowania antagonistów receptora angiotensyny II jest niewielkie.
W badaniach klinicznych, w których walsartan był porównywany z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie mniejsza (P<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów, którzy otrzymywali inhibitor ACE (odpowiednio 2,6% i 7,9%).
W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w trakcie leczenia inhibitorami ACE
w wywiadzie, u 19,5% osób otrzymujących walsartan i 19,0% przyjmujących tiazydowe leki moczopędne wystąpił kaszel, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorami ACE (P<0,05).
Podwójna blokada układu renina- angiotensyna-aldosteron (RAA)
W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (ONTARGET
(ang. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)
i VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes)) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.
Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo- naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową.
Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wyniki
Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.
i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo- naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.
Podawanie produktu leczniczego Valsartan Medical Valley pacjentom z nadciśnieniem tętniczym powoduje zmniejszenie ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna.
Nagłe przerwanie leczenia produktem leczniczym Valsartan Medical Valley nie było związane z występowaniem tzw. nadciśnienia z “odbicia” ani z niepożądanymi działaniami klinicznymi. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2 oraz mikroalbuminurią wykazano, że walsartan zmniejsza wydalanie albumin w moczu. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniono zmniejszanie wydalania albumin w moczu (UAE) podczas
leczenia walsartanem (80-160 mg na dobę) w porównaniu do leczenia amlodypiną (5-10 mg na dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym oraz z zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi <120 µmol/l). Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p<0,001) o 42% (–24,2 µg/min; 95% przedział ufności: –40,4 do –19,1)
u pacjentów leczonych walsartanem i o około 3% (–1,7 µg/min; 95% przedział ufności: –5,6 do 14,9) u pacjentów leczonych amlodypiną, pomimo podobnych wskaźników zmniejszenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.
W badaniu DROP (Valsartan Reduction of Proteinuria) dokonano dalszej oceny skuteczności walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze =150/88 mmHg), cukrzycą typu 2, albuminurią (średnia = 102 µg/min; 20-700 µg/min) i zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 µmol/l). Pacjentów
losowo przydzielono do jednej z 3 grup przyjmujących różne dawki walsartanu (160, 320 i 640 mg na dobę) i obserwowano przez 30 tygodni. Celem badania było ustalenie optymalnej dawki walsartanu w zakresie zmniejszania UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2. Po
3 tygodniach nastąpiło znamienne zmniejszenie procentowe UAE o 36% w stosunku do wartości wyjściowych w grupie leczonej walsartanem w dawce 160 mg (95% przedział ufności: 22% do 47%) i o 44% w grupie leczonej walsartanem w dawce 320 mg (95% przedział ufności: 31% do 54%).
Stwierdzono, że dawka 160-320 mg walsartanu powodowała klinicznie istotne zmniejszenie UAE
u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.
Stan po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego
Badanie VALIANT (ang. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, przeprowadzonym z udziałem 14 703 pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz
z objawami przedmiotowymi, objawami podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznym zastoinowej niewydolności serca i (lub) potwierdzeniem zaburzeń czynności skurczowej lewej komory (objawiającej się frakcją wyrzutową serca ≤40% w wentrykulografii radioizotopowej lub
Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.
U pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego profil bezpieczeństwa walsartanu odpowiadał przebiegowi klinicznemu. W zakresie czynności nerek zaobserwowano podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone walsartanem i kaptoprylem oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Leczenie przerwano z powodu różnego typu zaburzeń czynności nerek u 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, u 1,3% pacjentów leczonych walsartanem i kaptoprylem oraz
u 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. W ramach oceny pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego należy przeprowadzić ocenę czynności nerek.
i kaptoprylem, wyłącznie z walsartanem lub wyłącznie z kaptoprylem. Niezależnie od zastosowanego leku, śmiertelność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych β-adrenolitykami, co potwierdza znane korzyści ze stosowania leków blokujących receptory β-adrenergiczne w tej populacji pacjentów.
Podstawowe leczenie składało się z inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i leków blokujących receptory β -adrenergiczne (36%). Średni okres obserwacji wyniósł prawie dwa lata. Średnia dobowa dawka produktu walsartanu w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg.
W badaniu oceniono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (czas przeżycia) oraz złożony punkt końcowy - śmiertelność i chorobowość z powodu niewydolności serca (czas do pierwszego incydentu chorobowego) zdefiniowany jako zgon, nagły zgon
z niewydolnością serca (odpowiednio 13,9% i 18,5%). U pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone trzema lekami: inhibitorem ACE, lekiem blokującym receptory β -adrenergiczne i walsartanem obserwowano wyniki wskazujące nadrzędność placebo (złożony punkt końcowy śmiertelności i chorobowości wynosił 21,9% w grupie otrzymującej placebo i 25,4% w grupie leczonej walsartanem).
i podmiotowych niewydolności serca, w tym duszności, zmęczenia, obrzęków i szmerów oddechowych, w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo. Jakość życia pacjentów leczonych walsartanem była lepsza, co wykazała zmiana punktacji w skali Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life w punkcie końcowym w odniesieniu do stanu początkowego, w porównaniu z placebo. U pacjentów leczonych walsartanem znacząco zwiększyła się frakcja wyrzutowa oraz znacząco zmalała średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) w punkcie końcowym
w stosunku do stanu początkowego, w porównaniu z placebo.
Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku 6 lat i starszych
W badaniu klinicznym z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat
z nadciśnieniem tętniczym, pacjenci o masie ciała <35 kg otrzymywali tabletki walsartanu o mocy 10, 40 lub 80 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże), a pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymywali tabletki walsartanu o mocy 20, 80 lub 160 mg na dobę (dawki małe, średnie i duże). Pod koniec
2-tygodniowego okresu leczenia walsartan spowodował zmniejszenie zarówno skurczowego, jak
i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w sposób zależny od dawki. Podsumowując, trzy wielkości dawek walsartanu (małe, średnie i duże) spowodowały istotne zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych, odpowiednio o 8, 10 i 12 mmHg. Pacjentów ponownie zrandomizowano do grupy kontynuującej leczenie tą samą dawką walsartanu lub do grupy placebo.
U pacjentów kontynuujących leczenie średnimi lub dużymi dawkami walsartanu, wartości skurczowego ciśnienia tętniczego mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku były o 4 i 7 mmHg mniejsze od wartości uzyskanych w grupie placebo. U pacjentów leczonych małymi dawkami walsartanu skurczowe ciśnienie tętnicze mierzone podczas najmniejszego stężenia leku było podobne do obserwowanego w grupie placebo. Ogólnie, walsartan wykazywał zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe we wszystkich podgrupach zróżnicowanych demograficznie.
≥18 kg a <35 kg otrzymywały 80 mg walsartanu lub 10 mg enalaprylu; dzieci o masie ciała od ≥35 kg do <80 kg otrzymywały 160 mg walsartanu lub 20 mg enalaprylu, a dzieciom o masie ciała ≥80 kg podawano 320 mg walsartanu lub 40 mg enalaprylu. Zmniejszenie skurczowego ciśnienia tętniczego było porównywalne u pacjentów leczonych walsartanem jak i enalaprylem (odpowiednio 15 mmHg
i 14 mmHg) (wartość p <0,0001 w badaniu równoważności). Podobne wyniki uzyskano dla rozkurczowego ciśnienia tętniczego, ze zmniejszeniem o 9,1 mmHg w grupie walsartanu i 8,5 mmHg w grupie enalaprylu.
≥ 95. percentyla względem wieku, płci i wzrostu) otrzymywali walsartan przez 18 miesięcy w celu oceny bezpieczeństwa i tolerancji leku. Spośród 150 pacjentów biorących udział w tym badaniu, 41 otrzymywało jednocześnie inny lek przeciwnadciśnieniowy. Pacjenci otrzymywali dawki
w zależności od kategorii wagowej dla dawek początkowych i podtrzymujących. Pacjenci ważący
> 18 do < 35 kg, ≥ 35 do < 80 kg i ≥ 80 do < 160 kg otrzymywali odpowiednio 40 mg, 80 mg
i 160 mg. Po tygodniu dawki zwiększono odpowiednio do 80 mg, 160 mg i 320 mg. U połowy pacjentów włączonych do badania (50,0%, n=75) występowała przewlekła choroba nerek, w tym u 29,3% (44) pacjentów występowała przewlekła choroba nerek stopnia 2. (GFR 60 –
Trzecie badanie było 6-tygodniowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w celu oceny odpowiedzi na dawkę walsartanu u 126 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 roku do 5 lat, z PChN lub bez PChN, które losowo przydzielono do grupy otrzymującej 0,25 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. badanego leku. W punkcie końcowym spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem
w dawce 4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. wynosił odpowiednio 8,5/6,8 mmHg i 4,1/0,3 mmHg; (p=0,0157/p<0,0001). Również w podgrupie z PChN zaobserwowano spadek średniego skurczowego ciśnienia krwi/średniego rozkurczowego ciśnienia krwi podczas leczenia walsartanem w dawce
4,0 mg/kg mc. i 0,25 mg/kg mc. (odpowiednio 9,2/6,5 mmHg i 1,2/+1,3 mmHg).
Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań dotyczących
walsartanu we wszystkich podgrupach pacjentów pediatrycznych z niewydolnością serca oraz
z niewydolnością serca po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego. Patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania leku u dzieci i młodzieży.
Ekspozycja ustrojowa i maksymalne stężenie walsartanu w osoczu są około 1,7- i 2,2-krotnie wyższe w przypadku roztworu w porównaniu do tabletek. Pokarm zmniejsza narażenie (mierzone jako AUC) na walsartan o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%, chociaż od około
8. godziny po podaniu dawki stężenia walsartanu w osoczu są podobne w grupie przyjmującej lek
z posiłkiem i w grupie przyjmującej lek na czczo. Zmniejszenie AUC nie jest jednak związane
z klinicznie znamiennym osłabieniem działania terapeutycznego, dlatego walsartan można podawać podczas posiłku lub niezależnie od posiłków.
Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje na brak rozległej dystrybucji walsartanu w tkankach. Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza (94–97%), głównie z albuminami.
z osocza wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy około 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.
Pacjenci z niewydolnością serca
Przeciętny czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia oraz okres półtrwania w fazie eliminacji
walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca i zdrowych ochotników są podobne. Wartości AUC
i Cmax walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie dawkowania (40 mg do 160 mg walsartanu dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi ok. 1,7. Pozorny klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi ok. 4,5 l/h. Wiek nie wpływa na obserwowany klirens u pacjentów z niewydolnością serca.
Zgodnie z przewidywaniami w odniesieniu do substancji, której klirens nerkowy wynosi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie zaobserwowano korelacji między czynnością nerek
i ogólnoustrojowym narażeniem na walsartan. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >10 ml/min). Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących bezpiecznego stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny
<10 ml/min i pacjentów poddawanych dializoterapii, dlatego walsartan należy stosować ostrożnie
w tych grupach pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Należy ściśle kontrolować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.
U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę), podawane w trakcie ostatnich dni ciąży i laktacji prowadziły do mniejszego wskaźnika przeżywalności, mniejszego przyrostu masy ciała i opóźnienia rozwoju (oddzielnie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym) u potomstwa (patrz punkt 4.6). Dawki stosowane u szczurów (600 mg/kg mc./dobę) są około 18-krotnie większe
od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg).
W nieklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) powodowały u szczurów zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Dawki stosowane u szczurów (200 do
600 mg/kg mc./dobę) są około 6-krotnie i 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki
u ludzi w przeliczeniu na mg/m2 pc. (w obliczeniach przyjęto doustną dawkę 320 mg/dobę i pacjenta
o masie ciała 60 kg).
u ludzi, a niekiedy może wydłużyć się do 44 tygodni od poczęcia. W badaniu z walsartanem na młodych osobnikach szczury otrzymywały dawki maksymalnie do 70 dnia po urodzeniu i nie można wykluczyć wpływu leczenia walsartanem na dojrzewanie nerek (4-6 tygodni po urodzeniu).
Czynnościowe dojrzewanie nerek jest procesem zachodzącym w pierwszym roku życia człowieka.
Z tego względu nie można wykluczyć, że dane te mają znaczenie kliniczne dla dzieci w wieku
<1 roku, natomiast dane przedkliniczne nie wskazują na zagrożenie bezpieczeństwa w przypadku dzieci w wieku powyżej 1 roku.
DANE FARMACEUTYCZNE
Wykaz substancji pomocniczych
Niezgodności farmaceutyczne
Okres ważności
Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania
Rodzaj i zawartość opakowania
Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego
PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA
NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU
DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO
DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU
Celuloza mikrokrystaliczna (E 460) Krzemionka koloidalna bezwodna (E 551) Sorbitol (E 420)
Magnezu węglan (E 504) Skrobia żelowana, kukurydziana Powidon K-25 (E 1201)
Krospowidon typu A (E 1202)
Laktoza jednowodna Hypromeloza (E 464) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 4000
Żelaza tlenek czerwony (E 172)
Blister PVC/PE/PVDC/Aluminium w tekturowym pudełku. Zawartość opakowania: 7, 14, 28, 56, 98, 280 tabletek powlekanych
Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
do stosowania
Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie
z lokalnymi przepisami.
DOPUSZCZENIE DO OBROTU
Medical Valley Invest AB Brädgårdsvägen 28
Szwecja
OBROTU/ DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA
Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 23.06.2016
Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 08.04.2020