CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Zevtera, 500 mg, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 500 mg ceftobiprolu (w postaci 666,6 mg ceftobiprolu medokarylu sodowego). Po rekonstytucji 1 mL koncentratu zawiera 50 mg ceftobiprolu (w postaci 66,7 mg ceftobiprolu medokarylu sodowego).

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Jedna fiolka zawiera około 1,3 mmol (29 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji.

Biały, żółtawy lub lekko brązowy, krążek lub pokruszony krążek sprasowanego proszku lub proszek. Wartość pH roztworu po rekonstytucji wynosi od 4,5 do 5,5.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Zevtera jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń u noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci, młodzieży i dorosłych (patrz punkty 4.4 i 5.1):

• Szpitalne zapalenie płuc (ang. hospital-acquired pneumonia, HAP), z wyjątkiem respiratorowego zapalenia płuc (ang. ventilator-associated pneumonia, VAP)

• Pozaszpitalne zapalenie płuc (ang. community-acquired pneumonia, CAP)

Należy brać pod uwagę oficjalne zalecenia dotyczące odpowiedniego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Zalecany schemat leczenia u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1 Dawkowanie u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek

lub z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (tj. klirens kreatyniny [CLCR] ≥

50 mL/min)

Grupa wiekowa	Masa ciała [kg]	Dawka ceftobiprolu	Stężenie roztworu do infuzjia	Czas trwania infuzji/Częstość podawania
Dorośli	-	500 mg	2 mg/mL

Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat	≥ 50 kg	500 mg		Infuzja trwająca 2 godziny/co 8 godzin
	< 50 kg	10 mg/kg mc.
Niemowlęta w wieku ≥ 3 miesięcy i dzieci w wieku < 12 lat	≥ 33 kg	500 mg	4 mg/mL	Infuzja trwająca 2 godziny/co 8 godzin
	< 33 kg	15 mg/kg mc.
Noworodki urodzone w terminie i niemowlęta w wieku < 3 miesięcy	≥ 4 kg	15 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/co 12 godzin
	< 4 kg	10 mg/kg mc.

a Patrz punkt 6.6

U pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku ≥ 12 lat, stężenie ceftobiprolu w roztworze do infuzji wynosi 2 mg/mL. W celu ograniczenia objętości infuzji u dzieci w wieku < 12 lat, u tych pacjentów stężenie ceftobiprolu w roztworze do infuzji wynosi 4 mg/mL.

W przypadku CAP, zmianę leczenia na odpowiedni antybiotyk doustny można rozważyć po ukończeniu co najmniej 3 dni leczenia solą sodową medokarilu ceftobiprolu w infuzji dożylnej, zależnie od odpowiedzi klinicznej pacjenta.

Dzieci i młodzież

Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Zevtera u wcześniaków. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Zevtera u wcześniaków.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów w podeszłym wieku, z wyjątkiem pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz poniżej i punkt 5.2).

Zaburzenia czynności nerek i schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci wymagający dializy

W przypadku dorosłych oraz dzieci i młodzieży z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (tj. CLCR od 50 do 80 mL/min), nie jest konieczna zmiana dawki produktu leczniczego.

U dorosłych pacjentów oraz u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR od 30 do < 50 mL/min), dorosłych oraz dzieci i młodzieży z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLCR od 10 mL/min do < 30 mL/min) oraz u dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagających dializy (ang. end-stage renal disease, ESRD), dawkę produktu leczniczego Zevtera należy dostosować zgodnie zaleceniami podanymi w Tabeli 2. Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawkowania u dzieci i młodzieży ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD).

Tabela 2 Dawkowanie u dorosłych oraz dzieci i młodzieży z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR od 30 do < 50 mL/min), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLCR < 30 mL/min) lub u pacjentów z ESRD, wymagających dializy

Grupa wiekowa	Klirens kreatyniny, CLCR [mL/min]a	Dawka ceftobiprolu	Stężenie roztworu do infuzjia	Czas trwania infuzji [godziny]/Częstość podawania
Dorośli	30 do < 50	500 mg	2 mg/mL	Infuzja trwająca 2 godziny/ co 12 godzin
	10 do < 30	250 mg
	ESRD, w tym hemodializab	250 mg		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 24 godziny
Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat	30 do < 50	7,5 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 12 godzin
	10 do < 30	7,5 mg/kg mc.c
Dzieci w wieku od 6 do < 12 lat	30 do < 50	7,5 mg/kg mc.	4 mg/mL	Infuzja trwająca 2 godziny/ co 12 godzin

	10 do < 30	7,5 mg/kg mc.c		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 24 godziny
Niemowlęta w wieku ≥ 3 miesięcy i dzieci w wieku < 6 lat	30 do < 50	10 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 12 godzin
	10 do < 30	10 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 24 godziny
Noworodki urodzone w terminie i niemowlęta w wieku < 3 miesięcy, o masie ciała ≥ 4 kg	30 do < 50	15 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 12 godzin
	10 do < 30	15 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 24 godziny
Noworodki urodzone w terminie i niemowlęta w wieku < 3 miesięcy, o masie ciała < 4 kg	30 do < 50	10 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 12 godzin
	10 do < 30	10 mg/kg mc.		Infuzja trwająca 2 godziny/ co 24 godziny

Uwaga: O ile nie określono inaczej, we wszystkich schematach dawkowania, produkt leczniczy podawany jest w trwającej 2 godziny infuzji, a maksymalna dopuszczalna dawka wynosi 500 mg, niezależnie od masy ciała pacjenta.

a Obliczenia w mL/min/1,73 m2 pc. wykonane przy użyciu wzoru Schwartza dla dzieci i młodzieży. Należy ściśle monitorować CLCR, a dawkę dostosowywać do zmieniającej się czynności nerek.

b Ceftobiprolu medokaryl sodowy jest usuwany podczas hemodializy; dlatego w dniu hemodializy produkt leczniczy Zevtera należy podawać po zabiegu hemodializy.

c Do maksymalnej dawki 250 mg.

d Patrz punkt 6.6.

Zalecenia dotyczące dawkowania u noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży zostało sformułowane w oparciu o modelowanie farmakokinetyczne. W związku

z ograniczonymi danymi klinicznymi i przewidywaną większą ekspozycją na produkt Zevtera i jego metabolit, produkt Zevtera należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

Pacjenci z klirensem kreatyniny > 150 mL/min

Na początku leczenia lekarz zlecający leczenie powinien ocenić czynności nerek pacjenta na podstawie klirensu kreatyniny wyrażonego w mL/min.

U pacjentów z ponadprzeciętnym klirensem kreatyniny (> 150 mL/min), na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych, zaleca się wydłużenie czasu infuzji do 4 godzin (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pomimo, że ceftobiprol podlega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu

i jest eliminowany głównie przez nerki, nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Sposób podawania

Produkt leczniczy Zevtera musi zostać rozpuszczony, a następnie dodatkowo rozcieńczony (patrz punkt 6.6), przed podaniem go w infuzji dożylnej w ciągu dwóch godzin.

Jeśli produkt leczniczy Zevtera został zmieszany w tej samej linii dożylnej z roztworami zawierającymi wapń, może pojawić się osad. Dlatego nie wolno mieszać ani podawać jednocześnie

w tej samej linii dożylnej produktu leczniczego Zevtera i roztworów zawierających wapń, z wyjątkiem

roztworu mleczanu Ringera do wstrzykiwań (patrz punkty 4.4, 6.2).

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Nadwrażliwość na antybiotyki należące do grupy cefalosporyn.

Bezpośrednia i ciężka nadwrażliwość (np. reakcja anafilaktyczna) na jakikolwiek inny lek z grupy antybiotyków beta-laktamowych (np. penicyliny lub karbapenemy).

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Reakcje nadwrażliwości

Podobnie jak w przypadku wszystkich antybiotyków beta-laktamowych, zgłaszano ciężkie i czasami zakończone zgonem reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne). W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji nadwrażliwości, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem leczniczym Zevtera

i zastosować odpowiednie leczenie ratunkowe.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ustalić, czy u pacjenta wystąpiły wcześniej ciężkie reakcje nadwrażliwości na produkt leczniczy Zevtera, inne cefalosporyny lub na inny typ leku

beta-laktamowego. Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu leczniczego Zevtera u pacjentów z łagodnymi reakcjami nadwrażliwości na inne leki beta-laktamowe.

Dawkowanie powyżej zalecanego zakresu dawkowania

Nie ma doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania dawek produktu leczniczego Zevtera większych niż zalecana dawka 500 mg, podawana co osiem godzin.

Pacjenci z istniejącymi wcześniej zaburzeniami drgawkowymi

Napady drgawkowe wiążą się ze stosowaniem produktu leczniczego Zevtera. Napady drgawkowe podczas leczenia produktem leczniczym Zevtera występowały najczęściej u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami OUN/drgawkowymi. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia takich pacjentów.

Biegunka związana z zakażeniem Clostridoides difficile

Zgłaszano przypadki zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykiem i rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy występujące podczas stosowania produktu leczniczego Zevtera, które mogą mieć nasilenie od łagodnych po zagrażające życiu. Takie rozpoznanie należy rozważyć u pacjentów z biegunką występującą podczas podawania lub po podaniu produktu leczniczego Zevtera (patrz punkt 4.8).

Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Zevtera i rozważyć podawanie swoistego leku przeciwko Clostridoides difficile. Nie należy podawać produktów leczniczych hamujących perystaltykę.

Nadkażenie niewrażliwymi drobnoustrojami chorobotwórczymi

Stosowanie produktu leczniczego Zevtera może powodować nadmierne namnażanie niewrażliwych drobnoustrojów chorobotwórczych, w tym grzybów.

Jeśli podczas leczenia wystąpią dowody nadkażenia, należy podjąć odpowiednie środki.

Toksyczne działanie na nerki u zwierząt

U zwierząt po podaniu dużych dawek produktu leczniczego Zevtera obserwowano odwracalne działanie toksyczne na nerki, któremu towarzyszyło odkładanie się materiału podobnego do leku w dystalnych kanalikach nerkowych (patrz punkt 5.3). Pomimo, że kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, zaleca się skorygowanie hipowolemii w celu utrzymania prawidłowej objętości moczu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Zevtera.

Osad podczas stosowania z roztworami zawierającymi wapń

Jeśli produkt leczniczy Zevtera został zmieszany w tej samej linii dożylnej z roztworami zawierającymi wapń, może pojawić się osad. Dlatego nie wolno mieszać ani podawać jednocześnie

w tej samej linii dożylnej produktu leczniczego Zevtera i roztworów zawierających wapń, z wyjątkiem roztworu mleczanu Ringera do wstrzykiwań (patrz punkt 6.2).

Ograniczenia danych klinicznych

Nie ma doświadczenia w zakresie stosowania ceftobiprolu w leczeniu HAP (z wyłączeniem VAP)

i CAP u pacjentów z zakażeniem HIV, pacjentów z neutropenią, pacjentów z obniżonym poziomem odporności i pacjentów z mielosupresją. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia takich pacjentów.

Pacjenci z zapaleniem płuc związanym z mechaniczną wentylacją płuc (VAP)

Nie wykazano skuteczności produktu leczniczego Zevtera w leczeniu pacjentów z VAP. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Zevtera u pacjentów z VAP (patrz punkt 5.1). Ponadto na podstawie analizy post-hoc wykazującej trend na korzyść ceftobiprolu, zaleca się, aby u pacjentów ze szpitalnym zapaleniem płuc (HAP), którzy następnie wymagają mechanicznej wentylacji płuc, zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Zevtera.

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym

Podatność na Enterobacteriaceae

Podobnie jak inne cefalosporyny, ceftobiprol jest podatny na hydrolizę, która może być powodowana przez Enterobacteriaceae, w tym między innymi na wiele beta-laktamaz o rozszerzonym-spektrum (ang. extended-spectrum beta-lactamases, ESBL), karbapenemaz serynowych, metalo-beta-laktamaz klasy B. Dlatego podczas wybierania do leczenia produktu leczniczego Zevtera należy brać pod uwagę informacje o częstości występowania Enterobacteriaceae produkujących beta-laktamazy

o rozszerzonym spektrum (ESBL) (patrz punkt 5.1).

Zakłócenia wyników testów serologicznych

Bezpośredni odczyn antyglobulinowy (odczyn Coombsa) serokonwersji i potencjalnego ryzyka niedokrwistości hemolitycznej

Podczas leczenia cefalosporyną może pojawić się dodatni bezpośredni odczyn antyglobulinowy. Podczas badań klinicznych nie stwierdzono przypadków niedokrwistości hemolitycznej. Jednak nie można wykluczyć prawdopodobieństwa niedokrwistości hemolitycznej w związku z leczeniem produktem leczniczym Zevtera. Pacjentów, u których niedokrwistość wystąpiła w trakcie leczenia lub po leczeniu produktem leczniczym Zevtera, należy zbadać w zakresie takiego prawdopodobieństwa.

Potencjalne zakłócenia oznaczania stężenia kreatyniny w surowicy

Nie wiadomo, czy ceftobiprol, podobnie jak niektóre inne cefalosporyny, zakłóca test z użyciem alkalicznego pikrynianu (sól kwasu pikrynowego) do pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy (reakcja Jaffégo), co może prowadzić do błędnie zawyżonych wyników kreatyniny. Podczas leczenia produktem leczniczym Zevtera zaleca się stosowanie metody enzymatycznej do pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy.

Potencjalne zakłócenia oznaczania glukozy w moczu

W związku z możliwymi zakłóceniami badań z użyciem metody redukcji miedzi, podczas leczenia produktem leczniczym Zevtera zaleca się stosowanie metody enzymatycznej do wykrywania cukromoczu.

Ten produkt leczniczy zawiera około 1,3 mmol (29 mg) sodu na dawkę. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Prowadzono badania in vitro w celu zbadania potencjalnych interakcji na poziomie enzymów CYP. Niemniej, w związku z ograniczeniem stężeń ceftobiprolu stosowanych w tych badaniach przez zakres rozpuszczalności, nie można wykluczyć potencjalnych interakcji na poziomie enzymów CYP

z lekiem.

Badania in vitro wykazały, że ceftobiprol hamuje aktywność OATP1B1 i OATP1B3 odpowiednio z wartością IC50 wynoszącą 67,6 µM i 44,1 µM. Produkt Zevtera może zwiększać stężenie leków eliminowanych przez OATP1B1 i OATP1B3, takich jak statyny (pitawastatyna, prawastatyna, rosuwastatyna), gliburyd i bozentan.

Nie przeprowadzono oficjalnych badań klinicznych interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania produktu leczniczego Zevtera z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych produktu leczniczego Zevtera u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka/płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3).

Ponieważ brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Zevtera u kobiet w ciąży, produktu nie należy stosować w okresie ciąży o ile nie jest to absolutnie konieczne.

Karmienie piersią

Badania na zwierzętach wykazały przenikanie ceftobiprolu/metabolitów w małych stężeniach do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy ceftobiprol przenika do mleka ludzkiego i nie można wykluczyć ryzyka biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowych u dziecka karmionego piersią. Należy również brać pod uwagę możliwość uczulenia. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu Zevtera biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

Płodność

Nie badano wpływu medokarilu ceftobiprolu na płodność u ludzi. Badania medokarilu ceftobiprolu na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednak, ponieważ zawroty głowy są częstymi działaniami niepożądanymi, nie zaleca się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas leczenia produktem leczniczym Zevtera.

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Podczas badań klinicznych u dorosłych, 1 668 uczestników otrzymało produkt leczniczy Zevtera. Podczas tych badań łącznie 1 239 uczestników (696 uczestników z pozaszpitalnym zapaleniem płuc i szpitalnym zapaleniem płuc oraz 543 uczestników z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich [cSSTI]) otrzymywało dawkę 500 mg trzy razy na dobę, 389 uczestników (cSSTI)

otrzymywało dawkę 500 mg dwa razy na dobę i 40 uczestników (cSSTI) otrzymywało dawkę 750 mg dwa razy na dobę.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u ≥ 3% pacjentów leczonych produktem leczniczym Zevtera były nudności, wymioty, biegunka, reakcje w miejscu podania infuzji, nadwrażliwość (w tym pokrzywka, wysypka ze świądem i nadwrażliwość na lek) oraz zaburzenia smaku.

Rzadziej zgłaszane, lecz poważniejsze działania niepożądane to: małopłytkowość, agranulocytoza, reakcja anafilaktyczna, Clostridoides difficile, zapalenie okrężnicy, drgawki, pobudzenie

(w tym lęk, napady paniki i koszmary senne) oraz niewydolność nerek.

Dzieci i młodzież

W jednym badaniu klinicznym terapeutycznym z udziałem dzieci i młodzieży z pozaszpitalnym lub szpitalnym zapaleniem płuc, 94 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat otrzymało produkt leczniczy Zevtera. W dwóch innych badaniach klinicznych, 64 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat i 15 pacjentów w wieku od 0 (od urodzenia) do < 3 miesięcy otrzymało pojedynczą dawkę produktu leczniczego Zevtera. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży był podobny do obserwowanego w populacji osób dorosłych.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Podczas leczenia i obserwacji zgłaszano następujące działania niepożądane występujące z częstością odpowiadającą: bardzo często (1/10), często (1/100 do <1/10); niezbyt często (1/1 000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):

Działania niepożądane występujące podczas badań klinicznych i zgłoszenia po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość działań niepożądanych
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często: Zakażenie grzybicze (w tym zakażenia grzybicze sromu i pochwy, jamy ustnej i skóry) Niezbyt często: Zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridoides difficile (w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego)
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niezbyt często: Eozynofilia, leukopenia, niedokrwistość, trombocytoza, małopłytkowość Nieznana: Agranulocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego	Często: Reakcje nadwrażliwości (w tym pokrzywka, wysypka ze świądem i nadwrażliwość na lek) Niezbyt często: Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często: Hiponatremia Niezbyt często: Hipokaliemia
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często: Bezsenność, pobudzenie (w tym lęk, napady paniki i koszmary senne)
Zaburzenia układu nerwowego	Często: Zaburzenia smaku, ból głowy, zawroty głowy, senność Niezbyt często: Drgawki (w tym napad padaczkowy, padaczka, uogólnione napady toniczno-kloniczne, padaczka miokloniczna, mioklonie, zjawiska padaczkopodobne i stan padaczkowy)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Niezbyt często: Duszność, ból gardła i krtani, astma
Zaburzenia żołądka i jelit	Często: Nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, niestrawność
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w tym AspAT, AlAT, LDH i fosfatazy alkalicznej)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często: Wysypka (w tym plamkowa, plamkowo-grudkowa i uogólniona), świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Niezbyt często: Skurcze mięśni

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często: Niewydolność nerek (w tym potencjalne interakcje z lekami nefrotoksycznymi)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często: Reakcje w miejscu podania infuzji Niezbyt często: Obrzęk obwodowy
Badania diagnostyczne	Niezbyt często: Zwiększone stężenie triglicerydów, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększone stężenie glukozy we krwi Nieznana: Dodatni odczyn Coombsa

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departament Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Brak informacji o przedawkowaniu produktu leczniczego Zevtera u ludzi. Największa łączna dawka dobowa podana podczas badań I fazy wynosiła 3 g (1 g co 8 godzin). Jeśli nastąpi przedawkowanie, należy podjąć leczenie objawowe. Stężenie ceftobiprolu w osoczu można zmniejszyć za pomocą hemodializy.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: inne cefalosporyny, kod ATC: J01DI01 Mechanizm działania

Ceftobiprol wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez wiązanie się z ważnymi białkami wiążącymi

penicyliny (ang. penicillin-binding proteins, PBP) u wrażliwych gatunków. W szczepach bakterii Gram-dodatnich, w tym w metycylinoopornym Staphylococcus aureus (ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), ceftobiprol wiąże się z białkami PBP2a. W badaniu in vitro ceftobiprol wykazywał aktywność przeciwko szczepom z rozbieżnym homologiem mecA (mecC lub mecALGA251). Ponadto ceftobiprol wiąże się z białkami PBP2b Streptococcus pneumoniae (średnio wrażliwy na penicyliny), z białkami PBP2x S. pneumoniae (oporny na penicylinę) i z białkami PBP5 Enterococcus faecalis.

Mechanizm oporności

Ceftobiprol nie jest aktywny wobec szczepów Enterobacteriaceae, z ekspresją β-laktamaz klasy A wg klasyfikacji Amblera, szczególnie produkujących β-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL)

TEM, SHV i CTX-M i karbapenemazy typu KPC-, β-laktamazy klasy B wg klasyfikacji Amblera i β-laktamazy klasy D wg klasyfikacji Amblera, szczególnie warianty ESBL i karbapenemazy (OXA-48). Ceftobiprol nie jest również aktywny wobec szczepów o wysokim poziomie ekspresji β-laktamaz klasy C wg klasyfikacji Amblera.

Ceftobiprol nie jest aktywny wobec szczepów P. aeruginosa z ekspresją enzymów należących do klasy A wg klasyfikacji Amblera (np. PSE-1), do klasy B wg klasyfikacji Amblera (np. IMP-1,

VIM-1, VIM-2) i do klasy D wg klasyfikacji Amblera (np. OXA-10). Ponadto nie jest aktywny wobec izolatów z nabytymi mutacjami w genach regulacyjnych prowadzących do obniżonych poziomów ekspresji chromosomalnej β-laktamazy klasy C wg klasyfikacji Amblera lub z nadekspresją pompy efluksowej Mex XY.

Ceftobiprol nie jest aktywny wobec szczepów Acinetobacter spp. z ekspresją enzymów należących do klasy A wg klasyfikacji Amblera (np. VEB-1), do klasy B wg klasyfikacji Amblera (np. IMP-1,

IMP-4) do klasy D wg klasyfikacji Amblera (np. OXA-25, OXA-26) lub szczepów z podwyższonymi poziomami ekspresji chromosomalnej β-laktamazy klasy C wg klasyfikacji Amblera.

Wartości graniczne badań lekowrażliwości

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) są następujące:

	Wartości graniczne MIC (mg/mL)
Drobnoustrój chorobotwórczy	Wrażliwy (≤S)	Oporny (R>)
Staphylococcus aureus (w tym MRSA)	2	2
Streptococcus pneumoniae	0,5	0,5
Enterobacteriaceae	0,25	0,25
Pseudomonas aeruginosa	IEa	IEa
Nieswoista dla gatunku wartość granicznab	4	4
a Niewystarczające potwierdzenie. b Na podstawie docelowych PK/PD dla drobnoustrojów Gram-ujemnych.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, wykazano, że procentowy czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla zakażającego drobnoustroju w okresie pomiędzy dawkowaniem (%T > MIC) jest parametrem, który najlepiej koreluje ze skutecznością ceftobiprolu.

Skuteczność kliniczna przeciwko określonym drobnoustrojom chorobotwórczym

W badaniach klinicznych wykazano skuteczność przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym u pacjentów z HAP (z pominięciem VAP) i CAP, które były wrażliwe na ceftobiprol w badaniach in vitro:

Staphylococcus aureus (w tym MRSA) Streptococcus pneumoniae (w tym MDRSP) Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Działanie przeciwbakteryjne przeciwko innym istotnym drobnoustrojom chorobotwórczym

Nie określono skuteczności klinicznej przeciwko następującym drobnoustrojom chorobotwórczym, jednak badania in vitro sugerują, że te drobnoustroje są często wrażliwe na ceftobiprol przy braku nabytego mechanizmu oporności:

Acinetobacter spp.

Citrobacter spp. Enterobacter spp. Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Morganella morganii Proteus mirabilis Providencia spp.

Pseudomonas spp.

Serratia spp.

Dane z badań in vitro wskazują, że następujące gatunki nie są wrażliwe na ceftobiprol:

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae Burkholderia cepacia complex Mycoplasma pneumoniae

Prątki

Nocardia spp

Stenotrophomonas maltophilia

Dane z badań klinicznych

Szpitalne zapalenie płuc

Wykazano skuteczność produktu leczniczego Zevtera w randomizowanym, dobrze kontrolowanym badaniu III fazy, prowadzonym u pacjentów z HAP. Nie można było wykazać równoważności pomiędzy produktem leczniczym Zevtera, a grupą otrzymującą lek porównawczy u pacjentów z VAP (tj. u pacjentów, u których zapalenie płuc wystąpiło > 48 godzin po rozpoczęciu mechanicznej wentylacji płuc). Wśród pacjentów z VAP, odsetek klinicznych wyleczeń u pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Zevtera wynosił 37,7% (20 na 53 pacjentów) w porównaniu do 55,9% w grupie otrzymującej ceftazydym z linezolidem (33 na 59 pacjentów), patrz również punkty 4.1 i 4.4.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu

W Tabeli 1 zestawiono średnie parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Zevtera

u zdrowych osób dorosłych po podaniu pojedynczej dawki 500 mg podczas 2-godzinnej infuzji oraz po podaniu kilku dawek 500 mg podawanych co 8 godzin podczas 2-godzinnych infuzji (patrz punkt 4.2). Charakterystyki farmakokinetyczne były podobne po podaniu pojedynczej dawki i po podaniu dawek wielokrotnych.

Średnie parametry farmakokinetyczne (standardowe odchylenie) produktu leczniczego Zevtera

u zdrowych osób dorosłych

Parametr	Pojedyncza dawka 500 mg podawana w trwającej 120 minut infuzji	Kilka dawek 500 mg podawanych co 8 godzin w trwającej 120 minut infuzji
Cmax (g/mL)	29,2 (5,52)	33,0 (4,83)
AUC (g h/mL)	90,0 (12,4)	102 (11,9)
t 1/2 (godziny)	3,1 (0,3)	3,3 (0,3)
CL (L/h)	4,89 (0,69)	4,98 (0,58)

Dystrybucja

Ceftobiprol w minimalnym stopniu (16%) wiąże się z białkami osocza i wiązanie jest niezależne od jego stężenia. U zdrowych osób dorosłych objętość dystrybucji ceftobiprolu w stanie stacjonarnym (18 litrów) jest zbliżona do objętości płynów zewnątrzkomórkowych.

Metabolizm

Substancją czynną produktu leczniczego Zevtera jest sól sodowa medokarilu ceftobiprolu, która jest pro-lekiem ceftobiprolu – substancji czynnej. Przekształcenie proleku – soli sodowej medokarilu ceftobiprolu do substancji czynnej – ceftobiprolu, następuje szybko i uczestniczą w nim nieswoiste esterazy osocza. Stężenia proleku są niewielkie i możliwe do zmierzenia w osoczu i moczu jedynie podczas infuzji. Metabolitem powstałym podczas rozpadu proleku jest diacetyl, który jest związkiem endogennym.

Ceftobiprol podlega minimalnemu metabolizmowi do metabolitu z otwartym pierścieniem, który biologicznie jest nieaktywny. Układowa ekspozycja na metabolit z otwartym pierścieniem była

znacznie mniejsza w porównaniu do ceftobiprolu, stanowiła około 4% ekspozycji na związek macierzysty u uczestników z prawidłową czynnością nerek.

Badania in vitro wykazały, że ceftobiprol jest inhibitorem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3, ale nie jest inhibitorem PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ani OCT2. Ceftobiprol jest potencjalnie słabym substratem transporterów wychwytu komórkowego kanalików nerkowych OAT1 i OCT2.

Wiązanie ceftobiprolu z białkami jest niewielkie (16%) i nie jest on ani inhibitorem, ani substratem PgP. Możliwości interakcji innych leków z ceftobiprolem są minimalne, ponieważ tylko niewielka część ceftobiprolu podlega metabolizmowi. Dlatego nie przewiduje się istotnych interakcji z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Ponieważ ceftobiprol nie podlega wydzielaniu w kanalikach nerkowych i jedynie część jest ponownie wchłaniana, nie przewiduje się interakcji z innymi produktami leczniczymi na poziomie nerek.

Eliminacja

Ceftobiprol jest usuwany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, z okresem półtrwania wynoszącym około 3 godziny. Głównym mechanizmem odpowiedzialnym za eliminację jest przesączanie kłębuszkowe z pewną aktywną reabsorpcją. Po podaniu pojedynczej dawki u zdrowych osób dorosłych około 89% podanej dawki jest odzyskiwane w moczu jako: czynny ceftobiprol (83%), metabolit z otwartym pierścieniem (5%) i medokarilu ceftobiprol (<1%).

Liniowość/nieliniowość

Ceftobiprol wykazuje liniową i niezależną od czasu farmakokinetykę. Wartości Cmax i AUC produktu leczniczego Zevtera zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 125 mg do 1 g. Stężenia substancji czynnej w stanie stacjonarnym są osiągane w pierwszym dniu dawkowania; u uczestników z prawidłową czynnością nerek nie występuje istotna kumulacja w przypadku dawkowania co

8 godzin.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, wykazano, że czas kiedy stężenie produktu leczniczego Zevtera przekracza minimalne stężenie hamujące zakażającego drobnoustroju (%T>MIC), najlepiej koreluje ze skutecznością w klinicznych i przedklinicznych badaniach farmakokinetyki/farmakodynamiki.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Szacunkowy klirens kreatyniny powinien opierać się na wzorze Cockcrofta-Gaulta przy wykorzystaniu rzeczywistej masy ciała u dorosłych pacjentów i na wzorze Schwartza dla dzieci

i młodzieży. Podczas leczenia ceftobiprolem zaleca się stosowanie metody enzymatycznej do pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.4).

Farmakokinetyka ceftobiprolu jest podobna u zdrowych dorosłych pacjentów i u pacjentów

z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CLCR od 50 do 80 mL/min). Wartość AUC ceftobiprolu była odpowiednio 2,5-krotnie i 3,3-krotnie wyższa u uczestników z umiarkowanymi (CLCR od 30 do

< 50 mL/min) i ciężkimi (CLCR < 30 mL/min) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do zdrowych dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Konieczne jest dostosowanie dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Zalecenia dotyczące dawkowania u noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży zostały sformułowane w oparciu o modelowanie farmakokinetyczne.

Schyłkowa niewydolność nerek, pacjenci wymagający dializy

Wartości AUC ceftobiprolu i nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu z otwartym łańcuchem są znacznie zwiększone u pacjentów dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializowania w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi pacjentami. W badaniu z udziałem sześciu dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializowaniu po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Zevtera wynoszącej 250 mg w infuzji dożylnej, wykazano możliwość usuwania ceftobiprolu podczas hemodializy, przy współczynniku ekstrakcji wynoszącym 0,7 (patrz punkt 4.2).

Dostępne dane są niewystarczające, aby zalecić dostosowanie dawkowania u dzieci i młodzieży

z CLCR < 10 mL/min /1,73 m2 pc. lub ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagających dializy.

Pacjenci z klirensem kreatyniny > 150 mL/min

Klirens ceftobiprolu (CLSS) był o 40% większy u dorosłych uczestników z CLCR > 150 mL/min w porównaniu do uczestników z prawidłowymi czynnościami nerek (CLCR = 80-150 mL/min).

Objętość dystrybucji była o 30% większa. W tej populacji na podstawie danych farmakokinetycznych/farmakodynamicznych zaleca się wydłużenie czasu trwania infuzji (patrz punkt 4.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Nie określono farmakokinetyki ceftobiprolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ ceftobiprol podlega minimalnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest głównie eliminowany w postaci niezmienionej z moczem, nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na klirens produktu leczniczego Zevtera (patrz punkt 4.2).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne populacji wykazały, że wiek, jako niezależny parametr, nie ma wpływu na farmakokinetykę ceftobiprolu. U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2) dostosowanie dawki nie jest uważane za konieczne.

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne populacji wykazały, że na farmakokinetykę ceftobiprolu u dzieci w wieku 1 roku i młodszych wpływa szybkość przesączania kłębuszkowego, wynikająca z dojrzewania organizmu dziecka. U noworodków urodzonych w terminie, niemowląt, dzieci i młodzieży o masie ciała < 50 kg konieczne jest dostosowanie dawki (patrz punkt 4.2).

Stężenia w osoczu u dzieci i młodzieży

Poniżej przedstawiono średnie narażenia na produkt leczniczy Zevtera u dzieci i młodzieży

z prawidłową czynnością nerek, oparte o modelowanie farmakokinetyczne populacji (patrz punkt 4.2) i są one podobne do średnich narażeń obserwowanych u dorosłych.

Średnie (odchylenie standardowe) parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Zevtera u dzieci i młodzieży, oszacowane na podstawie modelowania PK populacji

Grupa wiekowa	Schemat dawkowania	Cmax (µg/mL)	AUC (h.µg/mL)
Od urodzenia do < 3 miesięcy	15 mg/kg mc. co 12 godzina	31,1 (7,05)	298 (66,4)
3 miesiące do < 2 lat	15 mg/kg mc. co 8 godzin	30,3 (5,32)	278 (69,9)
2 do <6 lat	15 mg/kg mc. co 8 godzin	30,8 (4,98)	266 (55,3)
6 do <12 lat	15 mg/kg mc. co 8 godzin	35,2 (5,94)	312 (68,7)
12 do <18 lat	10 mg/kg mc. co 8 godzin	26,6 (4,92)	245 (56,9)
Dorośli	500 mg co 8 godzin	33,0 (4,83)	306 (35,7)

a Pacjenci o masie ciała < 4 kg otrzymywali dawkę 10 mg/kg mc. co 12 godzin, w trwającej 2 godziny infuzji.

Płeć

Pomimo, że ekspozycja ogólnoustrojowa na ceftobiprol była większa u dorosłych kobiet niż

u dorosłych mężczyzn (21% w przypadku wartości Cmax i 15% w przypadku wartości AUC), to jednak

wartość %T>MIC była podobna u kobiet i u mężczyzn. Dlatego dostosowanie dawki ze względu na płeć nie jest uważane za konieczne.

Rasa

Populacyjne analizy farmakokinetyczne (w tym u rasy białej, czarnej i w innych grupach) oraz dedykowane badanie farmakokinetyczne u zdrowych dorosłych pacjentów z Japonii nie wykazały żadnego wpływu rasy na farmakokinetykę ceftobiprolu. Dlatego dostosowanie dawki ze względu na rasę nie jest uważane za konieczne.

Masa ciała

Przeprowadzono badanie u chorobliwie otyłych pacjentów. Dostosowanie dawki ze względu na masę ciała nie było wymagane.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu dużych dawek tego produktu leczniczego wyłącznie u małych zwierząt, takich jak szczury i marmozety oraz po podaniu w postaci bolusa obserwowano odwracalne działanie toksyczne na nerki, powodowane przez odkładanie się materiału podobnego do leku w dystalnych kanalikach nerkowych. Brak działania toksycznego na nerki obserwowano u zwierząt przy stężeniach w moczu maksymalnie 12-krotnie większych niż stężenia obserwowane u ludzi po podaniu dawki terapeutycznej. Konwulsje obserwowano po podaniu pojedynczej dawki i po wielokrotnych dawkach przy ekspozycji sześciokrotnie większej i większej niż ekspozycja u ludzi na podstawie wartości Cmax.

Podrażnienie w miejscu podania infuzji prowadzące do utworzenia się skrzepliny obserwowano

u małych zwierząt (szczury i marmozety), ale nie u psów. W badaniu rozwoju przed i po urodzeniu u szczurów, wielkość miotów i przeżycie do 4 dni po urodzeniu były zmniejszone po podaniu dawek toksycznych dla matki. Znaczenie tych odkryć dla ludzi nie jest znane.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodny

Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych 6.6.

Tego produktu leczniczego nie wolno mieszać ani podawać jednocześnie w tej samej linii dożylnej z roztworem zawierającym wapń (z wyjątkiem roztworu mleczanu Ringera do wstrzykiwań). Patrz punkty 4.2, 4.4, 6.6.

Nie podawać produktu leczniczego jednocześnie za pomocą łącznika Y z:

solą sodową acyklowiru, siarczanem amikacyny, chlorowodorkiem amiodaronu, amfoterycyną B (koloidalną), glukonianem wapnia, octanem kaspofunginy, cyprofloksacyną, bezylanem cisatrakurium, diazepamem, chlorowodorkiem diltiazemu, chlorowodorkiem difenhydraminy, chlorowodorkiem dobutaminy, chlorowodorkiem dopaminy, esomeprazolem sodu, famotydyną, filgrastymem, siarczanem gentamycyny, mleczanem haloperidolu, chlorowodorkiem hydromorfonu, chlorowodorkiem hydroksyzyny, insuliną ludzką zwykłą, insuliną lispro, chlorowodorkiem labetalolu, lewofloksacyną, chlorowodorkiem lidokainy, siarczanem magnezu, chlorowodorkiem meperydyny, chlorowodorkiem metoklopramidu, chlorowodorkiem midazolamu, mleczanem milirynonu, siarczanem morfiny, chlorowodorkiem moksyfloksacyny, chlorowodorkiem ondansetronu, solą sodową pantoprazolu, fosforanami potasu, chlorowodorkiem prometazyny, chlorowodorkiem remifentanylu, fosforanami sodu, siarczanem tobramycyny.

3. Okres ważności

Fiolka z proszkiem

4 lata.

Po rekonstytucji

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność podczas przechowywania rekonstytuowanego roztworu

(50 mg/mL) przez 1 godzinę w temperaturze 25°C i do 24 godzin w temperaturze 2°C–8°C.

Po rozcieńczeniu

Dane dotyczące chemicznej i fizycznej stabilności podczas przechowywania potwierdzają łączny czas dla rekonstytucji i infuzji dawki 2 mg/mL lub 4 mg/mL rozcieńczonego roztworu ceftobiprolu

i opisano je w tabeli poniżej:

Stosowanie u dorosłych i młodzieży w wieku ≥ 12 lat (2 mg/mL ceftobiprolu): Łączny czas,

w którym należy ukończyć rekonstytucję i infuzję (w tym czas podawania infuzji, patrz punkt 4.2)

Rozpuszczalnik do rekonstytucji roztworu do infuzji	Roztwór do rozcieńczenia roztworu do infuzji	Roztwory do infuzji przechowywane w temperaturze 25°C		Roztwory do infuzji przechowywane w temperaturze od 2°Cdo 8°C
		Chronione przed światłem	BEZ ochrony przed światłem	Chronione przed światłem
Glukoza 50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań lub woda do wstrzykiwań	Chlorek sodu 9 mg/mL (0,9%), roztwór do wstrzykiwań	24 godziny	8 godzin	96 godzin
	Glukoza 50 mg/mL (5%), roztwór do wstrzykiwań	12 godzin	8 godzin	96 godzin
	Roztwór mleczanu Ringera do wstrzykiwań	24 godziny	8 godzin	Nie zamrażać

Stosowanie u dzieci, niemowląt i noworodków (w wieku < 12 lat ) (4 mg/mL ceftobiprolu): Łączny czas, w którym należy ukończyć rekonstytucję i infuzję (w tym czas podawania infuzji, patrz punkt 4.2)

Rozpuszczalnik do rekonstytucji roztworu do infuzji	Roztwór do rozcieńczenia roztworu do infuzji	Roztwory do infuzji przechowywane w temperaturze 25°C	Roztwory do infuzji przechowywane w temperaturze od 2°C do 8°C (w lodówce)
		BEZ ochrony przed światłem	Chronione przed światłem
Glukoza 50 mg/mL (5%), roztwór do wstrzykiwań	Glukoza 50 mg/mL (5%), roztwór do wstrzykiwań	12 godzin	24 godziny
Woda do wstrzykiwań	Chlorek sodu 9 mg/mL (0,9%),	8 godzin	8 godzin

roztwór do wstrzykiwań

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, o ile sposób rekonstytucji/rozcieńczenia nie eliminuje ryzyka skażenia mikrobiologicznego, produkt należy zużyć natychmiast. Jeśli produkt nie jest zużyty natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za dalszy okres oraz warunki przechowywania.

Nie zamrażać ani nie narażać na bezpośrednie światło słoneczne rekonstytuowanych roztworów i roztworów do infuzji.

Jeśli roztwór do infuzji jest przechowywany w lodówce, przed podaniem należy doprowadzić jego temperaturę do temperatury pokojowej. Podczas infuzji roztwór do infuzji nie musi być chroniony przed światłem.

Roztwór do infuzji powinien być przygotowany i użyty zgodnie z informacjami podanymi w punkcie 6.6.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i (lub) rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Fiolka o pojemności 20 mL z bezbarwnego szkła typu I zamykane szarym korkiem z gumy butylowej i aluminiowym uszczelnieniem z niebieską plastikową nakładką typu flip-off.

Wielkość opakowania: 10 fiolek.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Każda fiolka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia.

Produkt Zevtera należy rekonstytuować, a następnie rozcieńczyć przed podaniem infuzji.

Krok 1. Rekonstytucja

W przypadku dorosłych i młodzieży w wieku ≥ 12 lat, wymagających podania roztworu do infuzji

o stężeniu 2 mg/mL ceftobiprolu, liofilizowany proszek należy rekonstytuować w 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań lub glukozy 50 mg/mL (5%) roztworu do wstrzykiwań.

W przypadku dzieci w wieku < 12 lat, wymagających podania roztworu do infuzji o stężeniu 4 mg/mL ceftobiprolu, liofilizowany proszek należy rekonstytuować w 10 mL glukozy, 50 mg/mL (5%) roztworu do wstrzykiwań, jałowej wody do wstrzykiwań lub glukozy 50 mg/mL (5%) roztworu do wstrzykiwań, jeśli do dalszego rozcieńczenia zostanie użyty ten sam rozcieńczalnik (tj. glukoza

50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań) lub w 10 mL wody do wstrzykiwań, jeśli do dalszego rozcieńczania będzie użyty roztwór chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) do wstrzykiwań (patrz tabele w punkcie 6.3).

Należy energicznie potrząsnąć fiolką do pełnego rozpuszczenia. W niektórych przypadkach może to zająć do 10 minut. Objętość uzyskanego koncentratu wynosi około 10,6 mL. W razie pojawienia się piany pozostawić do ustąpienia i sprawdzić wzrokowo rekonstytuowany roztwór, aby potwierdzić, że produkt został rozpuszczony i nie ma w nim cząstek materii. Rekonstytuowany koncentrat zawiera

50 mg/mL ceftobiprolu (w postaci 66,7 mg ceftobiprolu medokarylu sodowego) i należy go dodatkowo rozcieńczyć przed podaniem. Zaleca się niezwłoczne dalsze rozcieńczenie rekonstytuowanego roztworu. Jeśli nie jest to możliwe, roztwór po rekonstytucji należy przechowywać w temperaturze pokojowej maksymalnie przez 1 godzinę lub w lodówce maksymalnie przez 24 godziny.

Krok 2. Rozcieńczenie (roztwór do infuzji)

Stosowanie u dorosłych i młodzieży w wieku ≥ 12 lat

Przygotowanie dawki 500 mg roztworu do infuzji produktu leczniczego Zevtera (2 mg/mL ceftobiprolu)

Należy pobrać z fiolki 10 mL rekonstytuowanego roztworu i wstrzyknąć do odpowiedniego pojemnika (np. worek infuzyjny z PVC lub PE, butelka szklana) zawierającego 250 mL chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, glukozę 50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań lub mleczan Ringera, roztwór do wstrzykiwań. Roztwór do infuzji należy ostrożnie odwrócić 5-10 razy, aby uzyskać jednorodny roztwór. Należy unikać energicznego wstrząsania, ponieważ może to powodować powstanie piany.

W przypadku dorosłych, w celu podania dawki 500 mg produktu leczniczego Zevtera należy podać w infuzji całą zawartość worka infuzyjnego.

U młodzieży w wieku ≥ 12 lat, podawana objętość odpowiada dawce obliczonej w mg/kg mc., ale nie przekracza maksymalnej dawki 500 mg produktu leczniczego Zevtera (patrz punkt 4.2).

Przygotowanie dawki 250 mg roztworu do infuzji produktu Zevtera w przypadku dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek

Należy pobrać z fiolki 5 mL rekonstytuowanego roztworu i wstrzyknąć do odpowiedniego pojemnika (np. worek infuzyjny z PVC lub PE, butelka szklana) zawierającego 125 mL chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%) roztwór do wstrzykiwań, glukozę 50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań lub mleczan Ringera, roztwór do wstrzykiwań. Roztwór do infuzji należy ostrożnie odwrócić 5-10 razy, aby uzyskać jednorodny roztwór. Należy unikać energicznego wstrząsania, ponieważ może to powodować powstanie piany. W celu podania dawki 250 mg produktu leczniczego Zevtera należy podać w infuzji całą zawartość worka infuzyjnego.

Stosowanie u dzieci w wieku < 12 lat

Przygotowanie roztworu do infuzji produktu leczniczego Zevtera o stężeniu 4 mg/ml ceftobiprolu

Podawanie za pomocą worków infuzyjnych, butelek lub strzykawek:

Roztwór rekonstytuowany w 10 mL glukozy 50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań należy rozcieńczyć tym samym roztworem rozcieńczalnika (tj. glukozą 50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań). Roztwór rekonstytuowany w 10 mL roztworu wody do wstrzykiwań należy rozcieńczyć 9 mg/ml (0,9%) chlorku sodu, roztworem do wstrzykiwań.

Należy pobrać 10 mL roztworu z pojemnika infuzyjnego (np. worek infuzyjny z PVC lub PE, butelka szklana) zawierającego 125 mL roztworu rozcieńczalnika i zastąpić je 10 mL rekonstytuowanego roztworu, pobranego z fiolki. Roztwór do infuzji należy ostrożnie odwrócić 5-10 razy, aby uzyskać jednorodny roztwór. Należy unikać energicznego wstrząsania, ponieważ może to powodować powstanie piany. Podawana objętość odpowiada dawce obliczonej w mg/kg mc., ale nie przekracza maksymalnej dawki 500 mg produktu leczniczego Zevtera (patrz punkt 4.2).

Jeśli obliczona dawka nie przekracza 200 mg, w celu podania za pomocą strzykawki o pojemności

50 mL należy pobrać z fiolki 4 mL roztworu (co odpowiada 200 mg ceftobiprolu) rekonstytuowanego w glukozie 50 mg/mL (5%) roztwór do wstrzykiwań lub wodzie do wstrzykiwań i rozcieńczyć 46 mL odpowiedniego roztworu rozcieńczalnika do infuzji (patrz punkt 6.3). Roztwór do infuzji należy ostrożnie odwrócić 5-10 razy, aby uzyskać jednorodny roztwór. Należy unikać energicznego wstrząsania, ponieważ może to powodować powstanie piany. Podawana objętość odpowiada dawce

obliczonej w mg/kg mc., ale nie przekracza maksymalnej dawki 500 mg produktu leczniczego Zevtera (patrz punkt 4.2).

Wygląd rozcieńczonego roztworu

Roztwór do infuzji powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący i żółtawy. Przed podaniem roztwór do infuzji należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek materii i w razie ich obecności wyrzucić roztwór.

Szczegółowe informacje dotyczące czasu w jakim należy ukończyć rekonstytucję, rozcieńczenie i podanie infuzji podano w punkcie 6.3.

Usuwanie

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Correvio

15 Rue du Bicentenaire 92800 Puteaux

Francja

Tel.: +41 848 00 79 70

E-mail: medinfo@correvio.com

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24526

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 19 stycznia 2018 r Data ostatniego przedłużenia pozwolenia: 20 października 2018 r

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

01.09.2022