CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Metafen, 200 mg + 325 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg ibuprofenu (Ibuprofenum) i 325 mg paracetamolu (Paracetamolum).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Białe lub prawie białe, owalne tabletki powlekane z grawiurą „Metafen” po jednej stronie. Tabletki mają długość 18,2 mm ± 0,3 mm i szerokość 8,2 mm ± 0,3 mm.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Metafen wykazuje działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne. Wskazania do stosowania:

• Bóle różnego pochodzenia, w tym:

  • bóle głowy

  • migrena

  • bóle menstruacyjne

  • bóle zębów

  • bóle mięśni

  • bóle kości i stawów

  • bóle lędźwiowo-krzyżowe

  • bóle pourazowe

  • nerwobóle

• gorączka.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Do stosowania krótkotrwałego.

Należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.4).

Działania niepożądane można ograniczyć, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy czas konieczny do opanowania objawów (patrz punkt 4.4).

Pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeśli objawy utrzymują się lub nasilają, lub gdy konieczne jest stosowanie produktu leczniczego przez okres dłuższy niż 3 dni.

Zwykle zaleca się następujące dawkowanie produktu Metafen:

Dorośli

Jednorazowo 1 lub 2 tabletki powlekane.

W razie konieczności dawkę można powtarzać do 3 razy na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż 6 tabletek powlekanych na dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku: modyfikacja dawkowania nie jest wymagana (patrz punkt 4.4).

U pacjentów w podeszłym wieku jest zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań działań

niepożądanych. Jeśli zastosowanie leku z grupy NLPZ jest konieczne, należy przyjmować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ pacjent powinien być regularnie monitorowany w kierunku krwawienia z układu pokarmowego.

Dzieci i młodzież

Młodzież w wieku powyżej 12 lat:

Jednorazowo 1 tabletka powlekana.

W razie konieczności dawkę można powtarzać do 3 razy na dobę. Nie należy przyjmować więcej niż 3 tabletki powlekane na dobę.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego po posiłku.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie (np. skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, astma, zapalenie błony śluzowej nosa lub pokrzywka) związanymi z przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Ciężka niewydolność nerek i (lub) wątroby.

Czynna lub przebyta choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie, również te występujące po zastosowaniu leków z grupy NLPZ.

Ciężkie nadciśnienie tętnicze.

Ciężkie choroby układu krążenia, tachykardia, dławica piersiowa. Ciężka niewydolność serca (klasa IV według NYHA).

Skaza krwotoczna.

Jednoczesne przyjmowanie innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2 i kwasu acetylosalicylowego w dawce dobowej większej niż 75 mg – zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne przyjmowanie innych leków zawierających paracetamol – zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

Ciąża i laktacja.

Dzieci w wieku poniżej 12 lat.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Metafen zawiera paracetamol. Aby uniknąć przedawkowania, pacjent musi upewnić się, że inne stosowane przez niego produkty lecznicze nie zawierają paracetamolu.

Ryzyko związane z przedawkowaniem paracetamolu jest większe u pacjentów z alkoholową chorobą wątroby bez objawów marskości. W przypadku przedawkowania należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, nawet jeśli pacjent czuje się dobrze, ponieważ istnieje ryzyko opóźnionego poważnego uszkodzenia wątroby.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu i flukloksacyliny, ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową (HAGMA, ang. high anion gap metabolic acidosis), szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, posocznicą,

niedożywieniem i innymi przyczynami niedoboru glutationu (np. przewlekły alkoholizm), a także

u pacjentów stosujących maksymalne dawki dobowe paracetamolu. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, w tym wykonywanie badań wykrywających 5-oksoprolinę w moczu.

Jednoczesne, długotrwałe stosowanie różnych leków przeciwbólowych może prowadzić do uszkodzenia nerek z ryzykiem niewydolności nerek (nefropatia postanalgetyczna).

Istnieje ryzyko upośledzenia czynności nerek u odwodnionych dzieci i młodzieży.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów, u których występują:

• zaburzenia czynności wątroby i (lub) nerek oraz zaburzenia układu krążenia; pacjenci z tymi

  zaburzeniami powinni przyjmować najmniejszą skuteczną dawkę produktu; pacjenci ci wymagają także monitorowania czynności nerek, wątroby lub serca;

• astma oskrzelowa lub alergia – stosowanie produktu może wywołać skurcz oskrzeli;

• toczeń rumieniowaty układowy oraz mieszana choroba tkanki łącznej – są one związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych;

• choroby przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) – stany te mogą ulec zaostrzeniu;

• arytmia, nadciśnienie, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie lub niewydolność serca – może dojść do zatrzymania płynów w organizmie z powodu pogorszenia czynności nerek;

• jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub zaburzenia krzepnięcia – ibuprofen może wydłużać czas krwawienia.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat istnieje większe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych niż u pacjentów młodszych.

Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy u pacjentów stosujących jednocześnie inne leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, w tym warfaryna, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny lub leki przeciwpłytkowe, w tym kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5).

Ryzyko działań niepożądanych można zmniejszyć, stosując najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas niezbędny do kontrolowania objawów (patrz poniżej: Wpływ na układ pokarmowy i układ krążenia).

Wpływ na układ krążenia i krążenie mózgowe

Badania kliniczne wskazują, że stosowanie ibuprofenu, zwłaszcza w dużej dawce (2400 mg na dobę), może być związane z niewielkim wzrostem ryzyka wystąpienia tętniczych incydentów zatorowo-zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru). Na ogół badania epidemiologiczne nie wskazują, że

przyjmowanie ibuprofenu w małych dawkach (np. ≤1200 mg na dobę) jest związane ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia tętniczych incydentów zatorowo-zakrzepowych.

W przypadku pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, zastoinową niewydolnością serca (NYHA II-III), rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, chorobą naczyń obwodowych i (lub) chorobą naczyń mózgowych, leczenie ibuprofenem należy starannie rozważyć, przy czym należy unikać stosowania dużych dawek (2400 mg na dobę).

Należy także starannie rozważyć włączenie długotrwałego leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu), zwłaszcza jeśli wymagane są duże dawki ibuprofenu (2400 mg na dobę).

Wpływ na przewód pokarmowy

Istnieje ryzyko wystąpienia krwotoku z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji, które może być śmiertelne i które niekoniecznie musi być poprzedzone objawami ostrzegawczymi lub może wystąpić

u pacjentów, u których takie objawy ostrzegawcze występowały. W razie wystąpienia krwotoku z przewodu pokarmowego czy owrzodzenia należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego.

Ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego, owrzodzenia lub perforacji wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki NLPZ u pacjentów z owrzodzeniem w wywiadzie, zwłaszcza powikłanym krwotokiem lub perforacją (patrz punkt 4.3) oraz u osób w podeszłym wieku. U pacjentów tych leczenie należy rozpoczynać od najmniejszej dostępnej dawki. U tych pacjentów, jak również u pacjentów wymagających jednoczesnego

leczenia małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego lub innymi substancjami czynnymi mogącymi

zwiększać ryzyko zmian w obrębie przewodu pokarmowego (patrz poniżej oraz punkt 4.5) należy rozważyć leczenie skojarzone z lekami o działaniu ochronnym (np. mizoprostolem lub inhibitorami pompy protonowej).

Pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono działanie toksyczne na przewód pokarmowy (szczególnie w podeszłym wieku), powinni zgłaszać wszelkie nietypowe objawy w obrębie jamy brzusznej (ze

szczególnym uwzględnieniem krwawienia z przewodu pokarmowego), zwłaszcza na początkowym etapie leczenia.

Ciężkie reakcje skórne

W związku ze stosowaniem NLPZ zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych, także śmiertelnych, w tym złuszczającego zapalenia skóry, zespołu Stevensa-Johnsona i toksycznego martwiczego oddzielenia się naskórka (patrz punkt 4.8). Wydaje się, że ryzyko związane z wystąpieniem tych reakcji u pacjentów jest największe na wczesnym etapie terapii, przy czym w większości przypadków początek reakcji miał miejsce w pierwszym miesiącu leczenia. Zgłaszano przypadki ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP)

związane ze stosowaniem produktów zawierających ibuprofen.

Należy zakończyć stosowanie ibuprofenu w chwili pojawienia się pierwszych podmiotowych

i przedmiotowych objawów ciężkich reakcji skórnych, takich jak wysypka, zmiany na błonach śluzowych lub jakiekolwiek inne oznaki nadwrażliwości.

Maskowanie objawów zakażenia podstawowego

Metafen może maskować objawy zakażenia, co może prowadzić do opóźnienia rozpoczęcia odpowiedniego leczenia, a tym samym do pogorszenia wyników zakażenia. Zaobserwowano to

w przypadku bakteryjnego zapalenia płuc i powikłań bakteryjnych ospy wietrznej. Jeśli Metafen jest podawany w celu złagodzenia gorączki lub bólu związanego z zakażeniem, zaleca się monitorowanie zakażenia. W warunkach pozaszpitalnych pacjent powinien skonsultować się z lekarzem, jeśli objawy utrzymują się lub nasilają.

Podczas terapii paracetamolem należy unikać spożywania alkoholu ze względu na ryzyko uszkodzenia wątroby. Szczególne ryzyko uszkodzenia wątroby istnieje u osób niedożywionych, które regularnie spożywają alkohol.

Stosowanie produktu może spowodować uzyskanie fałszywych wyników niektórych testów laboratoryjnych przeprowadzanych metodami oksydoredukcyjnymi (np. oznaczanie stężenia glukozy we krwi).

Pacjentów należy poinformować o konieczności skontaktowania się z lekarzem lub farmaceutą w przypadku wystąpienia nowych objawów lub nasilenia objawów wymienionych powyżej.

Zaburzenia płodności u kobiet:

Stosowanie produktu leczniczego może powodować zaburzenia płodności u kobiet i nie jest zalecane

u kobiet planujących ciążę. W przypadku kobiet, które mają problemy z zajściem w ciążę lub które leczą się z powodu niepłodności, należy rozważyć odstawienie produktu.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ten produkt, podobnie jak każdy inny produkt zawierający paracetamol, jest przeciwwskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi produktami zawierającymi paracetamol ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (patrz punkt 4.3).

Ten produkt, podobnie jak każdy inny lek z grupy NLPZ i produkt zawierający ibuprofen, jest przeciwwskazany do stosowania w skojarzeniu z:

• Kwasem acetylosalicylowym, ponieważ może on zwiększać ryzyko działań niepożądanych, chyba że lekarz zalecił jego stosowanie w małej dawce (nie więcej niż 75 mg na dobę) (patrz punkt 4.3).

• Innymi NLPZ, w tym selektywnymi inhibitorami cyklooksygenazy-2, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.3).

Ten produkt, podobnie jak każdy inny produkt zawierający paracetamol, powinien być stosowany ostrożnie w skojarzeniu z następującymi lekami:

- Chloramfenikol: Zwiększone stężenie chloramfenikolu w osoczu.

• Cholestyramina: Szybkość wchłaniania paracetamolu ulega zmniejszeniu pod wpływem

  cholestyraminy. Z tego względu nie należy przyjmować cholestyraminy, jeśli wymagane jest maksymalne działanie przeciwbólowe.

• Metoklopramid i domperydon: Metoklopramid i domperydon zwiększają wchłanianie paracetamolu. Nie należy jednak unikać jednoczesnego stosowania tych leków.

• Warfaryna: Długotrwałe, regularne stosowanie paracetamolu może nasilać przeciwzakrzepowe działanie warfaryny i innych kumaryn, a tym samym zwiększać ryzyko krwawienia; stosowanie doraźne nie ma znaczenia klinicznego.

• Produkty lecznicze, które nasilają metabolizm wątrobowy, takie jak ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe, barbiturany: Ryzyko uszkodzenia wątroby, nawet podczas stosowania zalecanych dawek.

• Inhibitory MAO: Możliwość wystąpienia pobudzenia i wysokiej gorączki.

• Propantelina i inne leki hamujące perystaltykę: Opóźnione wchłanianie paracetamolu.

• Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania paracetamolu i flukloksacyliny, ponieważ może to się wiązać z rozwojem kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka (patrz punkt 4.4).

  Ten produkt, podobnie jak każdy inny lek z grupy NLPZ i produkt zawierający ibuprofen, należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z następującymi lekami:

• Leki przeciwzakrzepowe: NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, np. warfaryny.

• Leki hipotensyjne: NLPZ mogą osłabiać działanie tych leków.

• Leki przeciwpłytkowe i selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI): Zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

  Kwas acetylosalicylowy: Jednoczesne stosowanie ibuprofenu i kwasu acetylosalicylowego nie jest zalecane ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych. Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może kompetycyjnie hamować działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi, gdy te produkty lecznicze są podawane jednocześnie. Pomimo braku pewności, czy dane te można ekstrapolować do sytuacji klinicznych, nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może ograniczać działanie kardioprotekcyjne małych dawek kwasu

  acetylosalicylowego. Uważa się, że sporadyczne przyjmowanie ibuprofenu nie ma istotnego znaczenia klinicznego (patrz punkt 5.1).

• Glikozydy nasercowe: Leki z grupy NLPZ mogą zaostrzać niewydolność serca, zmniejszać GFR i zwiększać stężenie glikozydów w osoczu.

• Cyklosporyna: Zwiększone ryzyko działania toksycznego na nerki.

• Kortykosteroidy: Zwiększone ryzyko wystąpienia owrzodzeń lub krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

• Leki moczopędne: Osłabione działanie moczopędne. Leki moczopędne mogą zwiększać ryzyko toksycznego wpływu leków z grupy NLPZ na nerki.

• Lit: Zmniejszone wydalanie litu.

• Metotreksat: Zmniejszone wydalanie metotreksatu.

• Mifepryston: Leki z grupy NLPZ nie powinny być przyjmowane przez 8-12 dni po zastosowaniu mifeprystonu, ponieważ mogą osłabiać jego działanie.

• Antybiotyki z grupy chinolonów: Dane uzyskane w badaniach na zwierzętach wskazują, że leki

  z grupy NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek związanych ze stosowaniem antybiotyków z grupy chinolonów. U pacjentów przyjmujących jednocześnie NLPZ i chinolony jest zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek.

• Takrolimus: Ryzyko nefrotoksyczności jest zwiększone w przypadku jednoczesnego zastosowania NLPZ z takrolimusem.

• Zydowudyna: Zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w przypadku jednoczesnego

zastosowania NLPZ z zydowudyną. Istnieją dowody na zwiększone ryzyko występowania krwawień do stawów i krwiaków u pacjentów HIV-dodatnich chorych na hemofilię, leczonych jednocześnie

zydowudyną i ibuprofenem.

Spożywanie alkoholu podczas leczenia produktem może prowadzić do toksycznego uszkodzenia wątroby i jej niewydolności.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie produktu podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Hamowanie syntezy prostaglandyn może wpływać na przebieg ciąży i (lub) rozwój płodu.

Z przeprowadzonych badań epidemiologicznych wynika, że podczas przyjmowania inhibitorów syntezy prostaglandyn w początkowym okresie ciąży, zwiększa się ryzyko poronienia, wystąpienia wad rozwojowych serca i przewodu pokarmowego płodu.

Bezwzględne ryzyko wystąpienia wad układu sercowo-naczyniowego z <1% wzrosło do około 1,5%. Ryzyko to wzrasta wraz z dawką i okresem terapii.

Wykazano, że u zwierząt podanie inhibitora syntezy prostaglandyn powoduje zwiększenie częstości przed- i poimplantacyjnych strat ciąż oraz obumarcia zarodka i płodu. Przyjmowanie inhibitorów syntezy

prostaglandyn w trakcie organogenezy płodu zwiększa częstość występowania różnych wad rozwojowych, wliczając w to wady układu krążenia.

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie ibuprofenu może powodować małowodzie wskutek zaburzeń czynności nerek płodu. Może ono wystąpić krótko po rozpoczęciu leczenia i jest zwykle odwracalne po jego

przerwaniu. Ponadto zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze ciąży, z których większość ustąpiła po zaprzestaniu leczenia.

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą wywołać u płodu:

• toksyczne działanie na płuca i serce (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);

• zaburzenie czynności nerek (patrz powyżej);

  pod koniec ciąży u matki i noworodka:

• wydłużenie czasu krwawienia, działanie przeciwpłytkowe, które może wystąpić nawet po bardzo małych dawkach;

• zahamowanie skurczów macicy skutkujące opóźnieniem lub przedłużeniem porodu.

  Karmienie piersią

  Stosowanie produktu podczas karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

  Płodność

  Patrz punkt 4.4

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Po przyjęciu leków z grupy NLPZ mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak zawroty głowy, senność, zmęczenie i zaburzenia widzenia. Pacjenci, u których wystąpią te objawy, nie powinni prowadzić pojazdów i obsługiwać maszyn.

8. Działania niepożądane

Badania kliniczne z zastosowaniem kombinacji ibuprofenu i paracetamolu nie wykazały ryzyka wystąpienia działań niepożądanych innych niż obserwowane dla ibuprofenu lub paracetamolu stosowanych osobno.

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane, które zgromadzono w związku z monitorowaniem bezpieczeństwa farmakoterapii u pacjentów przyjmujących ibuprofen w monoterapii lub paracetamol w monoterapii, długotrwale lub krótkotrwale.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Zaburzenia układu krwiotwórczego (agranulocytoza, niedokrwistość, niedokrwistość aplastyczna, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia, neutropenia, pancytopenia i trombocytopenia). Pierwszymi objawami są gorączka, ból gardła, powierzchowne owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy grypopodobne, silne zmęczenie, nieuzasadnione krwawienia i siniaki oraz krwawienie z nosa.
Zaburzenia układu immunologicznego	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Odnotowano przypadki nadwrażliwości na światło. Mogą one mieć postać niespecyficznych reakcji alergicznych i anafilaksji. Ciężkie reakcje nadwrażliwości. Do ich objawów należy: obrzęk twarzy, języka i krtani, duszność,

		tachykardia, niedociśnienie, (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy lub silny wstrząs).
Zaburzenia psychiczne	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Splątanie, depresja i omamy.
Zaburzenia układu nerwowego	Niezbyt często (≥1/1 000 do ≤ 1/100) Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Ból głowy i zawroty głowy. Parestezje, zapalenie nerwu wzrokowego i senność, pobudzenie, drażliwość. U pacjentów z istniejącymi chorobami autoimmunologicznymi (toczeń rumieniowaty układowy, mieszana choroba tkanki łącznej) podczas leczenia ibuprofenem odnotowano pojedyncze przypadki aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, którego objawami są sztywność karku, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka, dezorientacja (patrz punkt 4.4). W pojedynczych przypadkach opisywano: depresję, reakcje psychotyczne i szumy uszne.
Zaburzenia oka	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Zaburzenia widzenia.
Zaburzenia ucha i błędnika	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Szumy uszne i zawroty głowy pochodzenia błędnikowego.
Zaburzenia serca	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	W związku ze stosowaniem leków z grupy NLPZ w dużych dawkach zgłaszano występowanie obrzęków, nadciśnienia tętniczego i niewydolności serca. Badania kliniczne wskazują, że przyjmowanie ibuprofenu, szczególnie w dużej dawce (2400 mg na dobę) może być związane z niewielkim zwiększeniem ryzyka tętniczych incydentów zatorowo- zakrzepowych (np. zawału serca lub udaru mózgu) (patrz punkt 4.4).
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Reaktywność układu oddechowego, w tym: astma, zaostrzenie astmy, skurcz oskrzeli i duszność.

Zaburzenia żołądka i jelit	Często (≥1/100 do ≤1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do ≤ 1/100) Rzadko (≥1/10 000 do ≤ 1/1 000)	Ból brzucha, biegunka, niestrawność, nudności, dolegliwości żołądkowe i wymioty. Wzdęcia, zaparcia. Wrzód trawienny, perforacja lub krwawienie z przewodu pokarmowego, z objawami w postaci smolistych stolców i krwawych wymiotów, niekiedy ze skutkiem śmiertelnym, w szczególności u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Leśniowskiego-Crohna po podaniu (patrz punkt 4.4). Rzadziej zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Zapalenie błony śluzowej żołądka.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Nieprawidłowa czynność wątroby, zapalenie wątroby i żółtaczka, powiększona wątroba. Po przedawkowaniu paracetamol może powodować ostrą niewydolność wątroby, niewydolność wątroby, martwicę wątroby i uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.9).
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Niezbyt często (≥1/1 000 do ≤ 1/100) Bardzo rzadko (≤1/10 000) Częstość nieznana	Wysypki różnego typu, w tym świąd i pokrzywka. Obrzęk naczynioruchowy i obrzęk twarzy. Nadmierna potliwość, plamica. Złuszczające zapalenie skóry. Reakcje pęcherzowe, w tym rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich reakcji skórnych. Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół

	(nie może być określona na podstawie dostępnych danych)	DRESS). Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP). Reakcje nadwrażliwości na światło.
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Rzadko (≥1/10 000 do ≤1/1 000) Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Obrzęk. Nefrotoksyczność w różnych postaciach, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy oraz ostra i przewlekła niewydolność nerek, dyzuria, zmniejszenie ilości moczu, podwyższone stężenie mocznika w surowicy, zwiększone stężenie sodu w osoczu (zatrzymanie sodu).
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo rzadko (≤1/10 000)	Zmęczenie i złe samopoczucie.
Badania diagnostyczne	Często (≥1/100 do ≤1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do ≤ 1/100)	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i gamma-glutamylotransferazy oraz zmienione parametry wskaźników wątrobowych po zastosowaniu paracetamolu. Zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi. Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej, fosfokinazy kreatynowej i kreatyniny we krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i zwiększenie liczba płytek krwi.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań

niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych

i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Wczesne objawy przedawkowania są związane z działaniem ibuprofenu, natomiast objawy późniejsze są zależne od paracetamolu.

Paracetamol

U dorosłych, które przyjęły paracetamol w dawce 10 g lub większej, istnieje ryzyko uszkodzenia wątroby. Przyjęcie paracetamolu w dawce 5 g lub większej może prowadzić do uszkodzenia wątroby, jeśli pacjent jest obarczony przynajmniej jednym z następujących czynników ryzyka:

• długotrwałe leczenie karbamazepiną, fenobarbitonem, fenytoiną, prymidonem, ryfampicyną, produktami zawierającymi ziele dziurawca lub innymi lekami, które indukują enzymy wątrobowe;

• regularne nadużywanie alkoholu;

• niedobór glutationu, np. z powodu zaburzeń odżywiania, mukowiscydozy, zakażenia HIV, głodu, wyniszczenia organizmu.

Objawy

Do objawów przedawkowania paracetamolu w pierwszych 24 godzinach należy bladość, nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha. Uszkodzenie wątroby może się uwidocznić w ciągu 12 do 48 godzin po przyjęciu dawki; potwierdzają je nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby. Mogą wystąpić zaburzenia

metabolizmu glukozy i kwasica metaboliczna. W ciężkich zatruciach niewydolność wątroby może prowadzić do encefalopatii, krwotoku, hiperglikemii, obrzęku mózgu i zgonu. Możliwe jest wystąpienie

ostrej niewydolności nerek z ostrą martwicą kanalików nerkowych objawiającej się silnym bólem w okolicy lędźwiowej, krwiomoczem i białkomoczem, nawet w przypadku braku ciężkiego uszkodzenia wątroby.

Zgłaszano przypadki arytmii i zapalenia trzustki.

Leczenie

Przedawkowanie paracetamolu wymaga podjęcia natychmiastowego leczenia. Mimo braku istotnych wczesnych objawów pacjent powinien być przewieziony do szpitala w trybie pilnym, aby uzyskać

natychmiastową pomoc medyczną. Objawy mogą być ograniczone do nudności lub wymiotów i mogą nie odzwierciedlać ciężkości przedawkowania czy ryzyka uszkodzenia narządowego. Leczenie przedawkowania powinno być zgodne z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi tego typu leczenia.

Leczenie węglem aktywnym należy rozważyć, jeśli do przedawkowania doszło w ciągu 1 godziny przed rozpoczęciem leczenia. Stężenie paracetamolu w osoczu powinno być określone po 4 godzinach od jego przyjęcia lub później (stężenia mierzone wcześniej są mało wiarygodne).

Leczenie N-acetylocysteiną można zastosować do 24 godzin po zażyciu paracetamolu, jednak maksymalne działanie ochronne uzyskuje się do 8 godzin po przyjęciu leku. Po tym czasie skuteczność odtrutki

gwałtownie spada.

W razie potrzeby pacjent powinien otrzymać N-acetylocysteinę dożylnie, zgodnie z zatwierdzonym schematem dawkowania. Jeśli pacjent nie wymiotuje, doustnie podana metionina może być odpowiednią alternatywą leczenia przedawkowania w odległym miejscu, poza szpitalem.

Pacjentów, u których występują ciężkie zaburzenia czynności wątroby po czasie dłuższym niż 24 godziny od przyjęcia dawki, należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi.

Ibuprofen

Objawy

U większości pacjentów, którzy zażyli klinicznie znaczące dawki NLPZ, mogą wystąpić jedynie nudności, wymioty, ból w nadbrzuszu lub rzadziej biegunka. Mogą wystąpić także szumy uszne, ból głowy

i krwawienie z układu pokarmowego. W cięższych zatruciach, toksyczność występująca w obrębie ośrodkowego układu nerwowego objawia się sennością, czasami pobudzeniem i dezorientacją lub śpiączką. Sporadycznie mogą wystąpić drgawki. W ciężkim zatruciu może wystąpić kwasica metaboliczna. Może również ulec wydłużeniu czas protrombinowy/INR, prawdopodobnie na skutek interferencji z działaniem

czynników krzepnięcia we krwi. W przypadku jednoczesnego odwodnienia może wystąpić ostra niewydolność nerek i uszkodzenie wątroby. U osób chorych na astmę oskrzelową możliwe jest jej zaostrzenie.

W ciężkim zatruciu może wystąpić kwasica metaboliczna.

Leczenie

Należy prowadzić leczenie objawowe i podtrzymujące, obejmujące utrzymanie drożności dróg oddechowych i monitorowanie czynności serca i parametrów życiowych aż do ustabilizowania się stanu pacjenta. Należy rozważyć podanie doustnie węgla aktywnego w ciągu 1 godziny od przyjęcia potencjalnie toksycznej ilości leku. W przypadku wystąpienia częstych lub przedłużających się drgawek należy podać dożylnie diazepam lub lorazepam. Chorym na astmę oskrzelową należy podać leki rozszerzające oskrzela.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu propionowego. Ibuprofen, leki złożone, kod ATC: M01AE51

Metafen zawiera dwie substancje czynne: ibuprofen wykazujący obwodowe działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne oraz paracetamol o ośrodkowym działaniu przeciwbólowym

i przeciwgorączkowym.

Ibuprofen jest pochodną kwasu propionowego. Wykazuje on działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, i przeciwbólowe. Mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności izoenzymów cyklooksygenazy COX-1 i COX-2, co prowadzi do zahamowania syntezy prostanoidów: prostaglandyn i tromboksanu.

Ibuprofen, poprzez hamowanie cyklooksygenazy, a zwłaszcza jej izoenzymu COX-2, powoduje

zmniejszenie syntezy cyklicznych nadtlenków będących bezpośrednimi prekursorami prostaglandyn, które wykazują działanie prozapalne oraz biorą udział w powstawaniu i przekaźnictwie czucia bólu. Ponadto, ibuprofen hamuje odwracalnie agregację płytek krwi.

Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może kompetycyjnie hamować działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi, gdy te produkty lecznicze są podawane jednocześnie. Niektóre badania farmakodynamiczne wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki ibuprofenu 400 mg w ciągu 8 godzin przed podaniem dawki kwasu acetylosalicylowego o natychmiastowym uwalnianiu (81 mg), lub 30 minut po jej podaniu, występuje osłabienie wpływu kwasu acetylosalicylowego na

powstawanie tromboksanu lub agregację płytek. Pomimo braku pewności, czy dane te można ekstrapolować do sytuacji klinicznych, nie można wykluczyć, że regularne, długotrwałe stosowanie ibuprofenu może

ograniczać działanie kardioprotekcyjne małych dawek kwasu acetylosalicylowego. Uważa się, że sporadyczne stosowanie ibuprofenu nie ma istotnego znaczenia klinicznego (patrz punkt 4.5).

Wykazano, że spośród niesteroidowych leków przeciwzapalnych, ibuprofen cechuje się największą

zdolnością blokowania COX-2 i najkorzystniejszym współczynnikiem stężeń hamujących COX-1/COX-2. Stąd wynika jego względnie niewielka toksyczność, mniejsza częstość występowania działań niepożądanych oraz lepsza tolerancja, w porównaniu z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi I generacji.

Paracetamol wykazuje działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Działanie to wynika głównie z jego zdolności do hamowania syntezy prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym, przez co zmniejsza wrażliwość receptorów bólowych na działanie takich mediatorów, jak kininy i serotonina, co powoduje podwyższenie progu bólowego.

Skojarzenie w jednym produkcie działającego ośrodkowo paracetamolu oraz cechującego się obwodowym mechanizmem działania ibuprofenu jest połączeniem dwóch substancji o różnych mechanizmach działania przeciwbólowego. Te komplementarne mechanizmy działania są synergistyczne, co skutkuje większą supresją stymulacji bólowej i skuteczniejszym działaniem przeciwgorączkowym niż w przypadku obu tych substancji podawanych osobno.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Substancje czynne produktu leczniczego Metafen są łatwo wchłaniane z przewodu pokarmowego; ibuprofen w ponad 80%, a paracetamol w około 90%. Po podaniu doustnym ibuprofenu maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 1–2 godzinach, a paracetamolu po 0,5–1,5 godziny.

Dystrybucja

Ponad 90% ibuprofenu wiąże się z białkami osocza. Głównymi białkami wiążącymi produkt są albuminy.

Objętość dystrybucji wynosi 0,16 l/kg. Ibuprofen powoli przenika do płynu maziowego; maksymalne stężenie w płynie maziowym występuje po 5–6 godzinach po podaniu doustnym, a następnie ulega powolnemu zmniejszeniu.

Około 15–20% paracetamolu wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji wynosi od 0,9 l/kg do 1,8 l/kg i nie ulega zmianie z wiekiem.

Metabolizm i wydalanie

Ibuprofen i paracetamol są metabolizowane głównie w wątrobie. Od 50% do 60% podanej doustnie dawki ibuprofenu jest wydalane w moczu w postaci metabolitów i produktów ich sprzęgania z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania ibuprofenu wynosi 1,5–2 godziny. Ibuprofen jest wydalany całkowicie w ciągu 24 godzin po podaniu ostatniej dawki i nie kumuluje się w ustroju.

Paracetamol ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym (około 60% dawki) i jonami siarczanowymi (około 30% dawki). Zaledwie 3–4% dawki ulega utlenieniu przy udziale cytochromu P-450 do toksycznego metabolitu pośredniego, N-acetylobenzochinoiminy. Metabolit ten jest szybko sprzęgany z glutationem

i wydalany z moczem w postaci nietoksycznego merkapturanu. Mechanizm ten łatwo ulega wysyceniu w przypadku przyjęcia dużych dawek paracetamolu. Oznacza to, że po przedawkowaniu paracetamolu zasoby wątrobowego glutationu mogą się wyczerpać, powodując znaczne nagromadzenie toksyn

w organizmie, co może doprowadzić do uszkodzenia komórek wątrobowych, ich martwicy i ostrej niewydolności wątroby.

Paracetamol jest wydalany z moczem w 100%, z tego w około 5% w postaci niezmienionej. Okres półtrwania paracetamolu wynosi od 1 do 2,5 godziny.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przeprowadzone badania toksyczności po podaniu jednorazowym i wielokrotnym wykazały, że toksyczność połączenia ibuprofen/paracetamol jest mniejsza niż ibuprofenu, ale większa niż paracetamolu. Graficzną interpretacją wyników LD50 są izobologramy, na których punkty odpowiadające LD50 połączenia ibuprofenu/paracetamolu dla badanych samic i samców znalazły się powyżej krzywej wyznaczającej

addytywność paracetamolu i ibuprofenu.

W badaniach toksyczności, po podaniu wielokrotnym u szczurów (toksyczność przewlekła), największa dawka niepowodująca efektów szkodliwych wyniosła 250 mg/kg/dobę, natomiast najmniejsza dawka powodująca działania szkodliwe wyniosła 375 mg/kg mc./dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Skrobia żelowana, kukurydziana Celuloza mikrokrystaliczna Powidon K-90

Powidon K-29/32 Magnezu stearynian

Otoczka:

Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171)

Makrogol 3350 Talk

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

2 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blister PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku.

Opakowanie zawiera odpowiednio: 2, 6, 10, 20, 60 tabletek powlekanych Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Bez szczególnych wymagań.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 26370

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 2021.04.28

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO