CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

MIGRATRIP, 10 mg, żel doustny

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda saszetka żelu doustnego MIGRATRIP zawiera 14,53 mg ryzatryptanu benzoesanu (co odpowiada 10 mg ryzatryptanu).

Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda saszetka zawiera 6,3 mg metylu parahydroksybenzoesanu. Każda saszetka zawiera 0,7 mg propylu parahydroksybenzoesanu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Żel doustny

Żel doustny ma postać przezroczystego, białego lub żółtawego żelu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Leczenie ostrej fazy napadu migrenowego bólu głowy z towarzyszącą aurą lub bez aury u osób dorosłych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli w wieku od 18 lat

Zalecana dawka wynosi 10 mg.

Powtórne przyjęcie dawki leku: Przerwa między kolejnymi dawkami powinna wynosić co najmniej 2 godziny; w ciągu 24 godzin nie należy przyjmować więcej niż 2 dawki.

• W przypadku ponownego napadu bólu głowy w ciągu 24 godzin: jeżeli po ustąpieniu objawów po pierwszym napadzie wystąpi ponowny napad bólu głowy, można przyjąć następną dawkę. Należy przestrzegać opisanych wyżej ograniczeń w dawkowaniu.

• Nieskuteczność po podaniu pierwszej dawki: podczas kontrolowanych badań nie oceniano skuteczności podania drugiej dawki podczas tego samego napadu, kiedy pierwsza dawka była nieskuteczna. Nie należy zatem przyjmować drugiej dawki podczas tego samego napadu, jeżeli pierwsza dawka była nieskuteczna.

  W badaniach klinicznych wykazano, że u pacjentów, u których nie uzyskano poprawy po podaniu leku w czasie napadu migreny, nadal możliwe jest uzyskanie poprawy podczas kolejnych napadów.

  Szczególne grupy pacjentów

  Niektórzy pacjenci powinni stosować mniejszą dawkę (5 mg) ryzatryptanu, zwłaszcza, jeżeli należą do jednej z poniższych grup:

• pacjenci przyjmujący propranolol. Ryzatryptan należy podawać co najmniej na 2 godziny przed lub po podaniu propranololu (patrz punkt 4.5).

• pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek.

• pacjenci z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Produkt leczniczy MIGRATRIP nie jest dostępny w dawkach mniejszych niż 10 mg, w związku z czym nie należy stosować go w wymienionych powyżej grupach pacjentów.

Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat)

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego MIGRATRIP u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono systematycznej oceny bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ryzatryptanu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

Sposób podawania

Produktu leczniczego MIGRATRIP żel doustny nie należy stosować zapobiegawczo. Produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny nie musi być przyjmowany z płynem.

Żel doustny pakowany jest w saszetki jednodawkowe zawierające 3,5 ml żelu doustnego. Każda saszetka ma wstępne nacięcie w okolicy zgrzewu w celu ułatwienia otwarcia. Zawartość saszetki należy umieścić bezpośrednio w jamie ustnej, a następnie połknąć.

Żel doustny można stosować w sytuacjach, gdy płyn do popicia nie jest dostępny, bądź w celu uniknięcia nudności i wymiotów, które mogą wystąpić po przyjęciu innych postaci farmaceutycznych, które należy popijać płynem.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Równoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (MAO) oraz przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia inhibitorem monoaminooksydazy (patrz punkt 4.5).

Produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek.

Produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny jest przeciwwskazany u pacjentów po przebytym incydencie naczyniowo-mózgowym (ang. cerebrovascular accident, CVA) lub przemijającym napadzie niedokrwiennym (ang. transient ischaemic attack, TIA).

Umiarkowanie ciężkie lub ciężkie nadciśnienie tętnicze lub nieleczone łagodne nadciśnienie tętnicze. Rozpoznana choroba wieńcowa, w tym choroba niedokrwienna serca (dławica piersiowa, przebyty zawał mięśnia sercowego lub udokumentowane bezobjawowe niedokrwienie mięśnia sercowego), objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby niedokrwiennej serca lub dławica Prinzmetala.

Choroba naczyń obwodowych.

Jednoczesne stosowanie ryzatryptanu i ergotaminy, pochodnych sporyszu (w tym metysergidu) lub innych agonistów receptora 5-HT1B/1D (patrz punkt 4.5).

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny może być stosowany tylko u pacjentów z jednoznacznym rozpoznaniem migreny.

Nie należy stosować produktu leczniczego MIGRATRIP żel doustny u pacjentów z migreną podstawną lub z migreną porażenną.

Nie należy stosować produktu leczniczego MIGRATRIP żel doustny u pacjentów z „nietypowymi” bólami głowy, które mogą być związane z innymi potencjalnie ciężkimi chorobami (np. incydent

naczyniowo-mózgowy, pęknięty tętniak mózgu) – u pacjentów tych zwężenie naczyń krążenia mózgowego może być szkodliwe.

Ryzatryptan może wywoływać przemijające objawy, w postaci bólu i ucisku w klatce piersiowej – ból ten może być silny i może obejmować również gardło (patrz punkt 4.8). Jeśli istnieje podejrzenie, że objawy te mogą wynikać z choroby niedokrwiennej serca, nie należy przyjmować kolejnych dawek do czasu wykonania odpowiednich badań.

Tak jak inne leki należące do grupy agonistów receptora 5-HT1B/1D, ryzatryptan nie powinien być podawany bez wcześniejszej oceny pacjentom, u których istnieje prawdopodobieństwo nierozpoznanej choroby serca ani pacjentom z grupy ryzyka choroby niedokrwiennej serca (np. pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą, palącym tytoń lub stosującym nikotynową terapię zastępczą, mężczyznom w wieku powyżej 40 lat, kobietom po menopauzie, pacjentom z blokiem odnogi pęczka Hisa lub osobom obciążonym istotnie wywiadem rodzinnym w kierunku choroby niedokrwiennej serca). Badania czynności serca mogą nie zidentyfikować każdego pacjenta z chorobą serca, a w bardzo rzadkich przypadkach incydenty

sercowo-naczyniowe występowały u osób bez jawnej choroby układu sercowo-naczyniowego, którym podawano leki z grupy agonistów 5-HT1. Produktu leczniczego MIGRATRIP żel doustny nie należy stosować u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca (patrz punkt 4.3).

Stosowanie leków z grupy agonistów receptora 5-HT1B/1D było związane z występowaniem skurczu naczyń wieńcowych. W rzadkich przypadkach obserwowano niedokrwienie mięśnia sercowego lub zawał serca w czasie stosowania agonistów receptora 5-HT1B/1D, w tym produktu leczniczego MIGRATRIP (patrz punkt 4.8).

Nie należy stosować innych agonistów 5-HT1B/1D (np. sumatryptanu) jednocześnie z produktem leczniczym MIGRATRIP żel doustny (patrz punkt 4.5).

Zaleca się, aby czas pomiędzy zastosowaniem ryzatryptanu i leków z grupy pochodnych sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy lub metysergidu) wynosił co najmniej 6 godzin. Po zastosowaniu preparatu zawierającego ergotaminę należy zachować 24-godzinną przerwę przed podaniem ryzatryptanu. Pomimo że w klinicznym badaniu farmakologicznym, w ramach którego 16 zdrowym mężczyznom podano doustnie ryzatryptan i parenteralnie ergotaminę, nie zaobserwowano działania naczynioskurczowego, to takiego działania nie można wykluczyć (patrz punkt 4.3).

Po jednoczesnym leczeniu tryptanami i selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) obserwowano występowanie zespołu serotoninowego (w tym zaburzeń stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego i zaburzeń nerwowo-mięśniowych). Tego rodzaju reakcje mogą mieć ciężki przebieg. Jeśli jednoczesne leczenie ryzatryptanem i SSRI lub SNRI jest klinicznie uzasadnione, zaleca się dokładną obserwację pacjenta, szczególnie podczas rozpoczynania leczenia, zwiększania dawki lub dołączania innego leku serotoninergicznego (patrz punkt 4.5).

Występowanie działań niepożądanych może nasilić się w czasie jednoczesnego podawania tryptanów (agonistów 5-HT1B/1D) i preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

U pacjentów przyjmujących tryptany, w tym ryzatryptan, może wystąpić obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk twarzy, języka i gardła). Jeśli wystąpi obrzęk języka lub gardła, pacjenta należy otoczyć opieką medyczną aż do ustąpienia objawów. Leczenie ryzatryptanem należy niezwłocznie przerwać i zastąpić lekiem z innej grupy terapeutycznej.

Produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny zawiera metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan. Każda pojedyncza dawka zawiera 6,3 mg metylu parahydroksybenzoesanu i

0,7 mg propylu parahydroksybenzoesanu. Lek może powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).

Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji, jeżeli ryzatryptan jest podawany pacjentom przyjmującym substraty cytochromu CYP 2D6 (patrz punkt 4.5).

Polekowy ból głowy (ang. medication overuse headache, MOH)

Długotrwałe stosowanie jakichkolwiek leków przeciwbólowych może spowodować nasilenie bólu głowy. Jeśli u pacjenta występuje lub jest podejrzewana taka przyczyna bólu głowy, powinien on przerwać leczenie i zasięgnąć porady lekarza. Polekowy ból głowy należy podejrzewać u pacjentów, u których codzienne lub częste bóle głowy występują pomimo (albo z powodu) regularnego przyjmowania leków stosowanych w celu złagodzenia bólów głowy.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Ergotamina, pochodne sporyszu (w tym metysergid), inni agoniści receptora 5-HT1B/1D: Ze względu na działanie addytywne jednoczesne stosowanie ryzatryptanu i ergotaminy, pochodnych sporyszu (w tym metysergidu) lub innych agonistów receptora 5-HT1B/1D (np. sumatryptanu, zolmitryptanu, naratryptanu) wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wywołania skurczu tętnic wieńcowych i wzrostu ciśnienia tętniczego. Takie skojarzenie leków jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

Inhibitory monoaminooksydazy: Ryzatryptan metabolizowany jest głównie przez monoaminooksydazę typu A (MAO-A). Podczas jednoczesnego stosowania selektywnego i odwracalnego inhibitora MAO-A stwierdzono podwyższenie stężenia osoczowego ryzatryptanu i jego aktywnego N-monodemetylowego metabolitu. Podobnego lub silniejszego działania można oczekiwać w przypadku zastosowania

nieselektywnych, odwracalnych (np. linezolid) i nieodwracalnych inhibitorów MAO. Ze względu na ryzyko wywołania skurczu tętnic wieńcowych i nadciśnienia tętniczego, stosowanie produktu leczniczego MIGRATRIP żel doustny jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących inhibitory MAO (patrz punkt 4.3). Beta-adrenolityki: Jednoczesne stosowanie propranololu może powodować podwyższenie stężenia ryzatryptanu w osoczu. Najbardziej prawdopodobną przyczyną tego zjawiska jest interakcja pomiędzy tymi lekami na poziomie pierwszego przejścia przez wątrobę, bowiem MAO-A pełni ważną rolę w metabolizmie zarówno ryzatryptanu, jak i propranololu. Tego rodzaju interakcja prowadzi do wzrostu wartości AUC oraz Cmax średnio o 70–80%. Pacjenci przyjmujący propranolol wymagaliby obniżenia dawki do 5 mg ryzatryptanu, a ponieważ produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny nie jest dostępny w dawkach mniejszych niż 10 mg, nie należy go stosować u tych pacjentów.

W badaniu dotyczącym interakcji leków wykazano, że nadolol i metoprolol nie wpływają na stężenie ryzatryptanu w osoczu.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) i zespół serotoninowy: Po zastosowaniu selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz tryptanów zgłaszano przypadki wystąpienia objawów odpowiadających zespołowi serotoninowemu (w tym zmiana stanu psychicznego, niestabilność układu autonomicznego i zaburzenia nerwowo-mięśniowe). (Patrz punkt 4.4).

Wyniki badań in vitro wskazują, że ryzatryptan hamuje aktywność cytochromu P450 2D6 (CYP 2D6). Dane kliniczne dotyczące interakcji nie są dostępne. Należy rozważyć możliwość wystąpienia interakcji, jeżeli ryzatryptan jest podawany pacjentom przyjmującym substraty cytochromu CYP 2D6.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność

Nie badano wpływu na płodność u człowieka. Badania na zwierzętach wykazały tylko minimalny wpływ na płodność przy stężeniach znacznie przewyższających stężenia terapeutyczne występujące u ludzi (więcej niż 500-krotnie).

Ciąża

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ryzatryptanu w czasie ciąży u kobiet. Wyniki badań na zwierzętach nie wykazały szkodliwych działań w przypadku stosowania leku w dawkach większych niż dawka terapeutyczna w odniesieniu do rozwoju zarodka lub płodu, a także przebiegu ciąży, porodu i rozwoju pourodzeniowego.

Ponieważ wyniki prowadzonych na zwierzętach badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u ludzi, produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny można stosować w okresie ciąży tylko w przypadku, gdy zaistnieje wyraźna potrzeba takiego leczenia.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że ryzatryptan w bardzo wysokim stopniu przenika do mleka matki. Przejściowe i nieznaczne zmniejszenie masy ciała młodych w okresie przed odstawieniem od matki obserwowano tylko w przypadku, gdy matkom podawano ryzatryptan w dawkach znacznie większych niż maksymalne dawki przeznaczone dla ludzi. Brak danych dotyczących tego zagadnienia u ludzi.

Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania ryzatryptanu przez kobiety karmiące piersią.

W celu zmniejszenia stopnia narażenia niemowląt na działanie leku, należy unikać karmienia piersią przez 24 godziny po zastosowaniu leku.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Migrena lub leczenie produktem leczniczym MIGRATRIP żel doustny mogą u niektórych pacjentów wywoływać senność. Ponadto u niektórych pacjentów przyjmujących produkt leczniczy MIGRATRIP żel doustny obserwowano występowanie zawrotów głowy. Z tego względu pacjenci powinni dokonać samooceny możliwości wykonywania skomplikowanych czynności podczas napadów migreny i po podaniu produktu leczniczego MIGRATRIP żel doustny.

8. Działania niepożądane

W ramach kontrolowanych badań klinicznych trwających do jednego roku przeprowadzono ocenę ryzatryptanu u 8630 dorosłych pacjentów.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych były: zawroty głowy, senność oraz osłabienie i (lub) zmęczenie.

W badaniach klinicznych i (lub) w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano następujące działania niepożądane:

(bardzo często [≥1/10]; często [≥1/100, <1/10]; niezbyt często [≥1/1000, <1/100]; rzadko [≥1/10 000,

<1/1000]; bardzo rzadko [<1/10 000], częstość nieznana [nie może być określona na podstawie dostępnych danych])

Zaburzenia układu immunologicznego:

Rzadko: reakcje nadwrażliwości, reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilaktyczne.

Zaburzenia psychiczne:

Często: bezsenność.

Niezbyt często: dezorientacja, nerwowość.

Zaburzenia układu nerwowego:

Często: zawroty głowy, senność, parestezje, bóle głowy, niedoczulica, osłabienie sprawności umysłowej. Niezbyt często: ataksja, zawroty głowy, zaburzenia smaku lub nieprzyjemny smak w jamie ustnej, drżenie, omdlenia.

Częstość nieznana: napad drgawek, zespół serotoninowy.

Zaburzenia oka:

Niezbyt często: niewyraźne widzenie.

Zaburzenia serca:

Często: kołatanie serca.

Niezbyt często: arytmia, nieprawidłowości w EKG, tachykardia.

Rzadko: incydenty naczyniowo-mózgowe (większość z tych działań niepożądanych dotyczyła pacjentów, u których istniały czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca), bradykardia.

Częstość nieznana: niedokrwienie lub zawał mięśnia sercowego (większość z tych działań niepożądanych dotyczyła pacjentów, u których istniały czynniki ryzyka choroby niedokrwiennej serca).

Zaburzenia naczyniowe:

Niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, uderzenia gorąca, zaczerwienienie twarzy.

Częstość nieznana: niedokrwienie kończyn.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia:

Często: nieprzyjemne uczucie w gardle.

Niezbyt często: duszność.

Rzadko: świszczący oddech.

Zaburzenia żołądka i jelit:

Często: nudności, suchość jamy ustnej, wymioty, biegunka, niestrawność.

Niezbyt często: uczucie pragnienia.

Częstość nieznana: niedokrwienne zapalenie okrężnicy.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

Często: zaczerwienienie twarzy.

Niezbyt często: świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk twarzy, języka, gardła) (informacje dotyczące obrzęku naczynioruchowego podano również w punkcie 4.4), wysypka, potliwość.

Częstość nieznana: martwica toksyczno-rozpływna naskórka.

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:

Często: miejscowe uczucie ciężkości, bóle szyi, sztywność.

Niezbyt często: uczucie miejscowego ucisku, osłabienie siły mięśni, ból twarzy, ból mięśni.

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:

Często: osłabienie, zmęczenie, ból brzucha lub klatki piersiowej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel. + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309

e-mail: ndl@urpl.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Objawy

Ryzatryptan w dawce 40 mg (podawany jednorazowo lub w dwóch dawkach podzielonych w odstępie 2-godzinnym) był zazwyczaj dobrze tolerowany przez ponad 300 dorosłych pacjentów; do najczęściej występujących działań niepożądanych związanych z lekiem należały zawroty głowy i senność.

W klinicznym badaniu farmakologicznym, w którym 12 dorosłym pacjentom podano ryzatryptan w całkowitej łącznej dawce wynoszącej 80 mg (podawanej w ciągu czterech godzin), u dwóch osób stwierdzono omdlenie i (lub) bradykardię. U jednego uczestnika badania (kobiety w wieku 29 lat) po trzech godzinach od podania ryzatryptanu w łącznej dawce wynoszącej 80 mg (podawanej przez dwie godziny) wystąpiły wymioty, bradykardia i zawroty głowy. Po upływie godziny od momentu wystąpienia tych objawów stwierdzono blok przedsionkowo-komorowy III stopnia reagujący na podanie atropiny. U innego uczestnika badania, mężczyzny w wieku 25 lat, odnotowano przemijające zawroty głowy, omdlenie, utratę kontroli czynności zwieraczy i trwającą 5 sekund asystolię (na monitorze EKG) bezpośrednio po bolesnym wkłuciu dożylnym. Wkłucie dożylne wykonano po upływie dwóch godzin od podania ryzatryptanu w całkowitej dawce wynoszącej 80 mg (podawanej przez cztery godziny).

Ponadto z właściwości farmakologicznych ryzatryptanu wynika, że po przedawkowaniu może wystąpić wzrost ciśnienia tętniczego lub inne, cięższe zaburzenia czynności układu sercowo-naczyniowego.

Postępowanie

U pacjentów z podejrzeniem przedawkowania produktu leczniczego MIGRATRIP żel doustny należy rozważyć usunięcie leku z przewodu pokarmowego (np. płukanie żołądka, a następnie podanie węgla aktywnego). Należy nieprzerwanie monitorować stan kliniczny pacjenta i zapis EKG przez co najmniej 12 godzin, nawet jeśli nie stwierdza się objawów klinicznych.

Wpływ hemodializy lub dializy otrzewnowej na stężenie ryzatryptanu w surowicy nie jest znany.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmigrenowe, selektywni agoniści receptora serotoninowego (5HT1), kod ATC: N02C C04

Mechanizm działania

Selektywny agonista receptora serotoninowego (5HT1B/1D). Ryzatryptan, jest selektywnym agonistą o wysokim powinowactwie do ludzkich receptorów 5-HT1B i 5-HT1D; jednocześnie nie wykazuje wpływu lub wpływa nieznacznie na aktywność farmakologiczną receptorów 5-HT2, 5-HT3, alfa1-, alfa2- lub

beta-adrenergicznych; D1, D2, dopaminergicznych, histaminowych H1; muskarynowych; lub benzodiazepinowych.

Działanie lecznicze ryzatryptanu w migrenowych bólach głowy można przypisać agonistycznemu wpływowi na receptory 5-HT1B i 5-HT1D w pozamózgowych wewnątrzczaszkowych naczyniach krwionośnych i unerwiających je włóknach czuciowych nerwu trójdzielnego – uważa się, że podczas napadu migreny naczynia te ulegają rozszerzeniu. Aktywacja receptorów 5-HT1B i 5-HT1D może spowodować skurcz wewnątrzczaszkowych naczyń krwionośnych będących źródłem bólu migrenowego oraz zahamowanie uwalniania neuropeptydu, co prowadzi do zmniejszenia odczynu zapalnego we wrażliwych tkankach i osłabienia ośrodkowej transmisji sygnałów bólowych przez włókna nerwu trójdzielnego.

Działanie farmakodynamiczne

Dorośli

Skuteczność działania ryzatryptanu w postaci liofilizatów doustnych w leczeniu ostrej fazy napadu bólu migrenowego głowy ustalono w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną placebo, których projekty były podobne jak w badaniach z zastosowaniem ryzatryptanu w postaci tabletek.

W pierwszym badaniu (n=311) 2 godziny po podaniu leku odsetek pacjentów, u których nastąpiło złagodzenie dolegliwości bólowych po zastosowaniu ryzatryptanu w postaci liofilizatów doustnych w dawkach 5 mg i 10 mg wyniósł około 66% w porównaniu z 47% w grupie placebo. W większym badaniu (n=547) 2 godziny po podaniu leku, odsetek pacjentów, u których nastąpiło złagodzenie dolegliwości bólowych po zastosowaniu ryzatryptanu w postaci liofilizatów doustnych w dawce 5 mg wyniósł 59%, a w dawce 10 mg – 74% w porównaniu z 28% w grupie placebo. Ryzatryptan w postaci liofilizatów doustnych łagodził także towarzyszące napadom migreny zaburzenia funkcjonalne, nudności, światłowstręt i nadwrażliwość na dźwięki. W jednym z dwóch badań klinicznych z zastosowaniem dawki 10 mg istotne działanie przeciwbólowe obserwowano już po 30 minutach od podania leku (patrz punkt 5.2).

Na podstawie wyników badań, podczas których podawano tabletki doustne, można stwierdzić, że ryzatryptan jest skuteczny w leczeniu migreny miesiączkowej (menstruacyjnej) tj. migreny pojawiającej się w okresie

3 dni poprzedzających krwawienie miesięczne lub po jego wystąpieniu.

Młodzież (w wieku od 12 do 17 lat)

Skuteczność ryzatryptanu w postaci liofilizatów doustnych oceniano u młodzieży (w wieku 12–17 lat) w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją, grupą kontrolną placebo, w układzie równoległym (n=570). Wymogiem dla grupy pacjentów był brak odpowiedzi na działanie NLPZ i paracetamolu w wywiadzie. Pacjentom, u których wystąpił migrenowy ból głowy początkowo podawano placebo lub ryzatryptan w ciągu 30 minut od pojawienia się tego bólu. U pacjentów, u których po 15 minutach od podania placebo nie uzyskano poprawy, pojedynczy napad migrenowych bólów głowy leczono placebo lub ryzatryptanem. Na podstawie strategii dawkowania dostosowanego do masy ciała

pacjenci o masie ciała od 20 kg do <40 kg otrzymywali ryzatryptan w dawce 5 mg, natomiast pacjenci o masie ciała ≥40 kg przyjmowali ryzatryptan w dawce 10 mg.

W tym badaniu z rozszerzoną populacją zaobserwowano 9% różnicę pomiędzy grupą leczoną a grupą placebo (31% w grupie ryzatryptanu w porównaniu z 22% w grupie placebo (p=0,025)) w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego dotyczącego skuteczności, którym było całkowite ustąpienie bólu głowy (całkowite zniesienie umiarkowanego lub silnego bólu głowy) po 2 godzinach od zastosowania leczenia. Nie wykryto istotnej różnicy pomiędzy grupami w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, którym było zmniejszenie nasilenia bólu głowy (całkowite zniesienie umiarkowanego lub silnego bólu głowy bądź jego złagodzenie do poziomu bólu lekkiego).

Dzieci (w wieku od 6 do 11 lat)

Skuteczność ryzatryptanu w postaci liofilizatów doustnych oceniano również u dzieci w wieku od 6 do 11 lat w tym samym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniającym leczenie w fazie ostrej napadu (n=200). Odsetek pacjentów, u których uzyskano całkowite zniesienie bólu głowy po 2 godzinach od zastosowania leczenia, nie różnił się w sposób statystycznie istotny pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących ryzatryptan w postaci liofilizatów doustnych w dawkach 5 mg i 10 mg i grupami pacjentów otrzymujących placebo (39,8% w porównaniu z 30,4%, p=0,269).

Ryzatryptan w postaci liofilizatów doustnych umożliwia leczenie napadów migrenowych bólów głowy bez konieczności popijania leku płynem. Dzięki temu pacjenci mogą szybko przyjąć lek, nawet, gdy nie mają płynu do popicia; ponadto pozwala to uniknąć nasilenia objawów żołądkowo-jelitowych wywołanych spożyciem płynów.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Ryzatryptan jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym. Dostępność biologiczna po podaniu żelu doustnego wynosi średnio około 40–45%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest średnio w ciągu 0,85 godziny (Tmax).

Wpływ spożycia pokarmu: Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu spożycia pokarmu na wchłanianie ryzatryptanu w postaci żelu doustnego. W przypadku ryzatryptanu w tabletkach Tmax wydłuża się o około 1 godzinę, jeśli tabletki przyjmowane są po posiłku. Czas wchłaniania leku może się wydłużyć, kiedy żel doustny podany jest po posiłku.

Dystrybucja

Ryzatryptan wiąże się z białkami osocza jedynie w minimalnym stopniu (14%). Objętość dystrybucji wynosi około 140 litrów u mężczyzn i około 110 litrów u kobiet.

Metabolizm

Ryzatryptan jest metabolizowany głównie poprzez oksydacyjną deaminację przy udziale monoaminooksydazy typu A (MAO-A) do kwasu indolilooctowego, który jest farmakologicznie nieaktywny.

W mniejszym zakresie wytwarzany jest metabolit N-monodemetylowy ryzatryptanu o zbliżonej do związku macierzystego aktywności wobec receptorów 5-HT1B/1D, który nie wpływa jednak w sposób istotny na farmakodynamiczne działanie ryzatryptanu. Stężenie osoczowe N-monodemetyloryzatryptanu stanowi około 14% stężenia osoczowego związku macierzystego, a szybkość eliminacji tego metabolitu jest podobna jak związku macierzystego. Inne metabolity o mniejszym znaczeniu to N-tlenek, 6-hydroksypochodna oraz

6-hydroksypochodna sprzężona z siarczanami. Żaden z tych mniej znaczących metabolitów nie jest aktywny farmakologicznie. Po podaniu doustnym ryzatryptanu znakowanego izotopem 14C, ryzatryptan odpowiadał za około 17% radioaktywności osocza.

Eliminacja

Po podaniu leku dożylnie wartość AUC u mężczyzn wzrasta proporcjonalnie, a u kobiet prawie proporcjonalnie do wysokości dawek w zakresie od 10 do 60 μg/kg mc. Po podaniu doustnym wartość AUC wzrasta prawie proporcjonalnie do wysokości dawek w zakresie od 2,5 do 10 mg. Okres półtrwania ryzatryptanu w osoczu u mężczyzn i kobiet wynosi około 2–3 godzin. Klirens osoczowy ryzatryptanu

wynosi około 1000–1500 ml/min u mężczyzn i około 900–1100 ml/min u kobiet, z czego około 20–30% stanowi klirens nerkowy. Po podaniu doustnym ryzatryptanu znakowanego izotopem 14C około 80% podanej dawki odzyskiwano w moczu, a około 10% w kale. Wskazuje to, że metabolity wydalane są głównie przez nerki.

Zgodnie z wynikami badań metabolizmu pierwszego przejścia, około 14% podanej doustnie dawki ryzatryptanu wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, natomiast 51% w postaci zmetabolizowanej do kwasu indolilooctowego. Nie więcej niż 1% wydalane jest z moczem jako aktywny metabolit

N-monodemetylowy.

W przypadku podawania ryzatryptanu w maksymalnych dawkach dobowych nie obserwuje się kumulacji leku w osoczu w kolejnych dniach.

Szczególne grupy pacjentów

Poniższe dane pochodzą z badań prowadzonych z zastosowaniem leku w postaci tabletek do stosowania doustnego.

Pacjenci z napadem migrenowego bólu głowy: Napad migrenowego bólu głowy nie wpływa na farmakokinetykę ryzatryptanu.

Płeć: Wartość AUC ryzatryptanu (dawka doustna 10 mg) była o około 25% mniejsza u mężczyzn niż u kobiet, wartość Cmax była o 11% niższa, a Tmax osiągane było w przybliżeniu w tym samym czasie. Te wyraźne różnice farmakokinetyki produktu nie miały znaczenia klinicznego.

Pacjenci w podeszłym wieku: U osób w podeszłym wieku (od 65 do 77 lat) stężenie ryzatryptanu w osoczu po podaniu tabletek było zbliżone do stężeń obserwowanych u młodych osób dorosłych.

Dzieci i młodzież: U dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat z migrenowymi bólami głowy przeprowadzono badanie farmakokinetyczne dotyczące ryzatryptanu (w postaci liofilizatu doustnego). Ekspozycja u dzieci i młodzieży o masie ciała 20–39 kg po podaniu pojedynczej dawki 5 mg ryzatryptanu w postaci liofilizatu doustnego lub po podaniu dawki 10 mg ryzatryptanu w postaci liofilizatu doustnego dzieciom i młodzieży o masie ciała ≥40 kg wyniosła odpowiednio o 15% mniej i o 17% więcej w porównaniu z ekspozycją po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ryzatryptanu w postaci liofilizatu doustnego pacjentom dorosłym.

Znaczenie kliniczne tych różnic nie zostało wyjaśnione.

Zaburzenia czynności wątroby (5–6 punktów w skali Childa-Pugha): Po podaniu doustnym tabletek u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi łagodną marskością alkoholową stężenie ryzatryptanu w osoczu było podobne jak u młodych osób płci męskiej i żeńskiej. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 punktów w skali Childa-Pugha) obserwowano istotne zwiększenie wartości AUC (o 50%) i Cmax (o 25%). Nie badano parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>7 punktów w skali Childa-Pugha).

Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10–

60 ml/min/1,73 m2) wartość AUC ryzatryptanu po podaniu leku w tabletkach nie różniła się istotnie od obserwowanej u zdrowych osób. U pacjentów hemodializowanych (klirens kreatyniny <10 ml/min/1,73 m2) wartość AUC ryzatryptanu była o około 44% większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Maksymalne stężenie ryzatryptanu w osoczu u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek było podobne jak u osób zdrowych.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego, toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, farmakologicznych badań dotyczących bezpieczeństwa, farmakokinetyki i metabolizmu nie wskazują na zagrożenie u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Metylu parahydroksybenzoesan Propylu parahydroksybenzoesan Sukraloza

Disodu edetynian

Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian

Guma ksantan Woda oczyszczona

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

2 lata

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnej saszetce w celu ochrony przed światłem.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Gotowy produkt pakowany jest w saszetki jednodawkowe. Każda saszetka zawiera 3,5 ml żelu doustnego. Saszetka jest wykonana z potrójnie laminowanego materiału o następującym składzie: Poliester 12 µm/ Aluminium 9 µm/ Kopolimer polietylenowy 50 µm. Materiał jest zamknięty w taki sposób, aby utworzyć saszetkę, w której warstwa polietylenowa pozostaje w kontakcie z produktem.

Każda saszetka ma wstępne nacięcie w okolicy zgrzewu w celu ułatwienia otwarcia saszetki. Opakowania zawierają 2 lub 6 saszetek jednodawkowych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Angelini Pharma Polska Sp. z o.o. ul. Podleśna 83

05-552 Łazy

tel. 22 70 28 200

e-mail: angelini@angelini.pl

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO