CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Misstala, 30 mg, tabletka powlekana

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera 30 mg octanu uliprystalu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu:

Każda tabletka zawiera 240 mg laktozy (w postaci jednowodnej).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Biała, okrągła, obustronnie wypukła tabletka o średnicy 9,0 - 9,2 mm, z napisem „U30” wytłoczonym po jednej stronie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Antykoncepcja w przypadkach nagłych do stosowania w ciągu 120 godzin (5 dni) od stosunku płciowego bez zabezpieczenia lub w przypadku, gdy zastosowana metoda antykoncepcji zawiodła.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Należy przyjąć jak najszybciej 1 tabletkę doustnie, nie później niż 120 godzin (5 dni) po stosunku płciowym bez zabezpieczenia lub w przypadku, gdy zastosowana metoda antykoncepcji zawiodła.

Tabletkę można przyjąć w dowolnym dniu cyklu miesiączkowego.

Jeżeli w ciągu 3 godzin po przyjęciu tabletki wystąpią wymioty, należy przyjąć kolejną tabletkę.

W przypadku opóźnienia cyklu miesiączkowego lub w razie wystąpienia objawów ciąży przed zażyciem tabletki należy wykluczyć ciążę.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Brak konieczności zmiany dawkowania.

Zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak odpowiednich badań nie można ustalić alternatywnych zaleceń dotyczących dawkowania octanu uliprystalu.

Ciężkie zaburzenia czynności wątroby

Ze względu na brak odpowiednich badań nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu.

Dzieci i młodzież

Octanu uliprystalu nie stosuje się w celu nagłej antykoncepcji u dzieci przed okresem dojrzewania.

Osoby młodociane: octan uliprystalu w celu antykoncepcji doraźnej jest odpowiedni dla kobiet w wieku rozrodczym, w tym osób młodocianych. Nie wykazano żadnych różnic w zakresie bezpieczeństwa lub skuteczności w porównaniu z kobietami dorosłymi w wieku co najmniej 18 lat (patrz punkt 5.1).

Sposób podawania Podanie doustne.

Tabletkę można przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Misstala jest przeznaczony do stosowania jedynie w sporadycznych sytuacjach. W żadnym przypadku nie powinien zastępować stałej metody antykoncepcyjnej. Należy zalecić kobiecie stosowanie stałej metody antykoncepcji.

Octan uliprystalu nie jest przeznaczony do stosowania w trakcie ciąży i nie powinien być przyjmowany przez kobiety podejrzewające u siebie ciążę lub świadome bycia w ciąży. Nie powoduje on jednak przerwania istniejącej ciąży (patrz punkt 4.6).

Produkt leczniczy Misstala nie zawsze zapobiega ciąży.

W przypadku opóźnienia miesiączki o ponad 7 dni, odbiegającego od normy cyklu miesiączkowego, wystąpienia objawów ciąży bądź w razie wątpliwości należy wykonać test ciążowy. Jak w przypadku każdej ciąży, należy rozpatrzyć możliwość wystąpienia ciąży pozamacicznej. Ważna jest świadomość, że krwawienie maciczne nie wyklucza ciąży pozamacicznej. Kobiety, które zaszły w ciążę po przyjęciu octanu uliprystalu, powinny skontaktować się z lekarzem (patrz punkt 4.6).

Octan uliprystalu hamuje lub opóźnia owulację (patrz punkt 5.1). W przypadku, gdy wystąpiła już owulacja, octan uliprystalu nie jest skuteczny. Nie ma możliwości przewidzenia dokładnego czasu owulacji i z tego względu tabletka powinna zostać przyjęta niezwłocznie po odbyciu stosunku płciowego bez zabezpieczenia.

Brak dostępnych danych dotyczących skuteczności stosowania octanu uliprystalu przyjętego później niż 120 godzin (5 dni) po odbyciu stosunku płciowego bez zabezpieczenia.

Ograniczone i niejednoznaczne dane sugerują, że skuteczność tabletki Misstala może zmniejszać się wraz ze wzrostem masy ciała lub wskaźnika masy ciała (BMI) (patrz punkt 5.1). U wszystkich kobiet, bez względu na masę ciała lub BMI, należy niezwłocznie zastosować antykoncepcję doraźną w przypadku odbycia stosunku płciowego bez zabezpieczenia.

Po przyjęciu tabletki krwawienie miesiączkowe może wystąpić o kilka dni wcześniej lub później niż przewidywane. U około 7% kobiet krwawienie miesiączkowe występowało o ponad 7 dni wcześniej niż spodziewane. U około 18,5% kobiet doszło do opóźnienia krwawienia miesiączkowego o ponad

7 dni, a u 4% kobiet opóźnienie wyniosło powyżej 20 dni.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania octanu uliprystalu i doraźnych produktów antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel (patrz punkt 4.5).

Antykoncepcja po przyjęciu produktu leczniczego Misstala

Octan uliprystalu to metoda antykoncepcji w przypadkach nagłych, która zmniejsza ryzyko wystąpienia ciąży po odbyciu stosunku płciowego bez zabezpieczenia, jednak nie zapewnia antykoncepcji w przypadku kolejnych stosunków płciowych. Dlatego też po zastosowaniu antykoncepcji doraźnej zaleca się do czasu rozpoczęcia następnego cyklu miesiączkowego zabezpieczenie za pomocą godnej zaufania metody mechanicznej.

Chociaż przyjęcie octanu uliprystalu w celu antykoncepcji doraźnej nie stanowi przeciwwskazania do kontynuacji stałej antykoncepcji hormonalnej, produkt ten może zmniejszyć jej działanie antykoncepcyjne (patrz punkt 4.5). Dlatego jeżeli kobieta pragnie rozpocząć lub kontynuować antykoncepcję hormonalną, może to uczynić natychmiast po zastosowaniu octanu uliprystalu, ale należy zalecić jej stosowanie godnej zaufania metody mechanicznej do kolejnego cyklu miesiączkowego.

Szczególne grupy pacjentów

Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z induktorami CYP3A4 nie jest zalecane ze względu na ryzyko interakcji (np. barbiturany (w tym prymidon i fenobarbital)), fenytoina, fosfenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, ziołowe produkty lecznicze zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ryfampicyna, ryfabutyna, gryzeofulwina, efawirenz, newirapina i długotrwałe stosowanie rytonawiru).

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Misstala u kobiet z ciężką astmą, leczonych glikokortykosteroidem przyjmowanym doustnie.

Substancje pomocnicze

Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjentki z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinny przyjmować tego produktu leczniczego.

Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za„wolny od sodu”.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwość wpływu innych leków na działanie octanu uliprystalu

W badaniach in vitro wykazano, że octan uliprystalu jest metabolizowany przez CYP3A4.

• Leki pobudzające aktywność CYP3A4

  Wyniki badań in vivo pokazują, że podawanie octanu uliprystalu z silnym induktorem CYP3A4, takim jak ryfampicyna, wyraźnie zmniejsza wartości Cmax i AUC dla octanu uliprystalu o 90% i więcej oraz zmniejsza okres półtrwania octanu uliprystalu 2,2-krotnie, co odpowiada nawet około 10-krotnemu zmniejszeniu ekspozycji na octan uliprystalu. Jednoczesne stosowanie produktu Misstala z induktorami CYP3A4 (np. barbiturany (w tym prymidon i fenobarbital), fenytoina, fosfenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, leki ziołowe zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ryfampicyna, ryfabutyna, gryzeofulwina, efawirenz i newirapina) może skutkować zmniejszeniem stężenia octanu uliprystalu w osoczu, czego skutkiem może być zmniejszenie skuteczności produktu Misstala.

  Kobietom, które w czasie ostatnich 4 tygodni stosowały leki indukujące enzymy, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Misstala (patrz punkt 4.4); w takich przypadkach należy rozważyć niehormonalną antykoncepcję awaryjną (tj. wkładkę wewnątrzmaciczną zawierającą miedź (Cu- IUD)).

• Inhibitory CYP3A4

Wyniki badań in vivo wskazują, że podawanie octanu uliprystalu z silnym i umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 zwiększało wartości Cmax i AUC octanu uliprystalu odpowiednio 2- i 5,9-krotnie. Jest mało prawdopodobne, aby wpływ inhibitorów CYP3A4 miał jakiekolwiek konsekwencje kliniczne.

Rytonawir, który jest inhibitorrm enzymu CYP3A4, może także powodować pobudzenie aktywności tego enzymu podczas długotrwałego stosowania. W takim przypadku rytonawir może powodować zmniejszenie stężenia octanu uliprystalu w osoczu. Jego jednoczesne stosowanie nie jest zatem zalecane (patrz punkt 4.4). Indukcja enzymu ustępuje powoli i wpływ na stężenie octanu uliprystalu w osoczu może wystąpić nawet wtedy, gdy kobieta przestała przyjmować lek indukujący układ enzymatyczny w ciągu ostatnich 4 tygodni.

Produkty lecznicze wpływające na pH w żołądku

Podawanie octanu uliprystalu (tabletka 10 mg) wraz z esomeprazolem, będącym inhibitorem pompy protonowej (20 mg codziennie przez 6 dni), powodowało zmniejszenie Cmax o około 65%, wydłużenie czasu Tmax (wzrost z mediany 0,75 godziny do 1,0 godziny) oraz zwiększenie średniej wartości AUC o 13%. Nie jest znane kliniczne znaczenie tej interakcji w przypadku podania pojedynczej dawki octanu uliprystalu jako doraźnego środka antykoncepcyjnego.

Możliwość wpływu octanu uliprystalu na działanie innych leków

Hormonalne środki antykoncepcyjne

Ponieważ octan uliprystalu ma wysokie powinowactwo do receptora progesteronowego, może on zakłócać działanie produktów leczniczych zawierających progestagen:

• może nastąpić osłabienie działania hormonalnych produktów antykoncepcyjnych złożonych, a także zawierających wyłącznie progestagen,

• nie zaleca się jednoczesnego stosowania octanu uliprystalu i doraźnych produktów antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel (patrz punkt 4.4).

Dane in vitro wskazują, że w istotnych klinicznie stężeniach octan uliprystalu i jego czynny metabolit nie wykazują istotnego działania hamującego na enzymy CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oraz 3A4. Pobudzenie aktywności enzymu CYP1A2 i CYP3A4 przez octan uliprystalu lub jego czynny metabolit po podaniu pojedynczej dawki jest mało prawdopodobne. Dlatego też podawanie octanu uliprystalu prawdopodobnie nie wpływa na klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.

Substraty P-glikoproteiny (P-gp)

Dane pochodzące z badań in vitro wskazują, że octan uliprystalu może być inhibitorem P-gp w stężeniach istotnych klinicznie. Wyniki badań in vivo z użyciem feksofenadyny jako substratu P-gp były nierozstrzygające. Jest mało prawdopodobne, aby działanie substratów P-gp miało jakiekolwiek konsekwencje kliniczne.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Produkt Misstala nie jest wskazany do stosowania w ciąży i nie powinien być przyjmowany przez kobiety w przypadku podejrzenia ciąży lub bycia w ciąży (patrz punkt 4.2).

Octan uliprystalu nie powoduje przerwania istniejącej ciąży.

Po przyjęciu Misstala może sporadycznie dojść do zajścia w ciążę. Pomimo że nie stwierdzono wpływu teratogennego, wyniki badań na zwierzętach są niewystarczające, aby ocenić szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ograniczona ilość danych dotyczących stosowania produktu Misstala u kobiet w ciąży nie sugeruje zagrożenia bezpieczeństwa. Niemniej jednak ważne jest zgłaszanie przypadków ciąży u kobiet, które zażyły Misstala, za pośrednictwem strony podmiotu odpowiedzialnego: www.zentiva.pl. Celem tego rejestru internetowego jest gromadzenie informacji dotyczących bezpieczeństwa od kobiet, które zastosowały Misstala w trakcie ciąży lub które zaszły w ciążę po zastosowaniu Misstala. Wszelkie gromadzone dane dotyczące pacjentów pozostaną anonimowe.

Karmienie piersią

Octan uliprystalu przenika do mleka ludzkiego (patrz punkt 5.2). Nie badano wpływu na noworodki i/lub niemowlęta. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Po przyjęciu octanu uliprystalu w celu antykoncepcji doraźnej nie zaleca się karmienia piersią przez jeden tydzień. W tym czasie należy mechanicznie odciągać i odrzucać pokarm w celu pobudzenia laktacji.

Płodność

Szybki powrót płodności jest prawdopodobny po zastosowaniu octanu uliprystalu w celu doraźnej antykoncepcji. Należy informować kobiety o konieczności stosowania godnej zaufania mechanicznej metody zapobiegania ciąży w przypadku wszystkich kolejnych stosunków płciowych do czasu wystąpienia następnego cyklu miesiączkowego.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Octan uliprystalu wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn: po przyjęciu Misstala często występują zawroty głowy o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, niezbyt często - senność i nieostre widzenie; rzadko zgłaszano zaburzenia uwagi.

Pacjentkę należy poinformować, aby nie prowadziła pojazdów ani nie obsługiwała maszyn, jeśli wystąpią te objawy (patrz punkt 4.8).

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należały bóle głowy, mdłości, bóle brzucha i bolesne miesiączkowanie.

Bezpieczeństwo stosowania octanu uliprystalu oceniono u 4718 kobiet w trakcie badań klinicznych.

Tabelaryzowana lista działań niepożądanych

W tabeli poniżej przedstawiono działania niepożądane, które były zgłaszane w programie fazy III z udziałem 2637 kobiet.

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstotliwością występowania: bardzo często (>l/10), często (>l/100 do <l/10), niezbyt często (> 1/1000 do <l/100), rzadko (>l/10 000 do <l/1000), bardzo rzadko (<l/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja MedDRA	Działania niepożądane (częstotliwość)
Klasyfikacja układów i narządów	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego			reakcje nadwrażliwości w tym wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		grypa
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		zaburzenia apetytu
Zaburzenia psychiczne	zaburzenia nastroju	zaburzenia emocjonalne niepokój bezsenność nadmierna ruchliwość zmiany libido	dezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy zawroty głowy	senność migrena	drżenie zaburzenia uwagi zaburzenia smaku omdlenia
Zaburzenia oka		zaburzenia wzrokowe	nietypowe uczucie w oku przekrwienie oczu światłowstręt
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia			suchość w gardle
Zaburzenia żołądka i jelit	nudności* ból brzucha* uczucie dyskomfortu w brzuchu wymioty*	biegunka suchość w ustach niestrawność wzdęcia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		trądzik zmiany skórne świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	bóle mięśniowe ból pleców

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	bolesne miesiączki ból w obrębie miednicy tkliwość piersi	nasilone krwawienie miesiączkowe upławy zaburzenia miesiączkowania krwawienie międzymiesiączkowe zapalenie pochwy uderzenia gorąca zespół napięcia przedmiesiączkowego	świąd narządów płciowych dyspareunia pęknięcie torbieli jajnika bóle pochwy i sromu skąpa i krótkotrwała miesiączka*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	zmęczenie	dreszcze złe samopoczucie gorączka	pragnienie

* Objaw, który może być związany z niezdiagnozowaną ciążą (lub związany z powikłaniami).

Osoby młodociane: profil bezpieczeństwa obserwowany u kobiet w wieku poniżej 18 lat w badaniach i doświadczeniach po wprowadzeniu leku do obrotu jest podobny do profilu bezpieczeństwa u osób dorosłych podczas programu badań III fazy (patrz punkt 4.2).

Doświadczenie po wprowadzeniu leku do obrotu: działania niepożądane zgłaszane spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu miały podobny charakter i częstotliwość jak w profilu bezpieczeństwa opisanym podczas programu badań III fazy.

Opis wybranych działań niepożądanych

U większości kobiet (74,6%) w badaniach III fazy następne krwawienie miesiączkowe wystąpiło w przewidywanym czasie lub w ciągu ±7 dni, u 6,8% kobiet - o ponad 7 dni wcześniej niż przewidywane, a u 18,5% kobiet krwawienie to opóźniło się o ponad 7 dni. U 4% kobiet opóźnienie było większe niż 20 dni.

Mniejszość (8,7%) kobiet zgłosiła krwawienia międzymiesiączkowe trwające średnio 2,4 dnia. W większości przypadków (88,2%) krwawienia te były określane jako skąpe. Wśród kobiet, które przyjęły octan uliprystalu w badaniach III fazy, tylko 0,4% zgłosiło obfite krwawienie międzymiesiączkowe.

W badaniach III fazy 82 kobiety włączono do badania po raz kolejny, w związku z czym przyjęły one więcej niż jedną dawkę octanu uliprystalu (73 kobiety włączono dwukrotnie i 9 trzykrotnie). U tych uczestniczek nie stwierdzono różnic w wynikach dotyczących bezpieczeństwa pod względem częstości występowania i nasilenia reakcji niepożądanych, zmian w czasie trwania i nasilenia krwawień miesiączkowych i występowania krwawień międzymiesiączkowych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:

Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa,

tel.: + 48 22 49-21-301,

fax: +48 22 49-21-309,

strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania octanu uliprystalu są ograniczone. Pojedyncze dawki do 200 mg były stosowane u kobiet i nie wiązały się z nimi żadne kwestie bezpieczeństwa. Tak wysokie dawki były dobrze tolerowane; jednak u otrzymujących je kobiet występował skrócony cykl miesiączkowy (krwawienie z macicy występowało 2-3 dni wcześniej niż oczekiwane), a u niektórych kobiet czas trwania krwawienia był wydłużony, choć ilość krwi nie uległa zwiększeniu (plamienie). Nie ma antidotum i dalsze leczenie powinno być objawowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, doraźne środki antykoncepcyjne, kod ATC: G03AD02.

Octan uliprystalu jest doustnym, syntetycznym, selektywnym modulatorem receptora progesteronowego o wysokim powinowactwie wiązania do tego receptora u ludzi. W przypadku stosowania jako antykoncepcja w sytuacji nagłej, mechanizm działania polega na hamowaniu lub opóźnianiu owulacji poprzez wstrzymanie wyrzutu hormonu lutenizującego (LH). Dane farmakodynamiczne pokazują, że zażyty nawet bezpośrednio przed spodziewaną owulacją

(w momencie, gdy poziom LH już zacznie wzrastać), octan uliprystalu jest w stanie opóźnić pękanie pęcherzyków przez co najmniej 5 dni w 78,6% przypadków (p<0,005 w porównaniu z lewonorgestrelem i placebo) (patrz tabela).

Zapobieganie owulacji1§
	Placebo n=50	Lewonorgestrel n=48	Octan uliprystalu n=34
Leczenie przed wyrzutem LH	n=16 0,0%	n=12 25,0%	n=8 100% p<0,005*
Leczenie po wyrzucie LH lecz przed osiągnięciem najwyższego stężenia LH	n=10 10,0%	n=14 14,3% NS†	n=14 78,6% p<0,005*
Leczenie po osiągnięciu najwyższego stężenia LH	n=24 4,2%	n=22 9,1% NS†	n=12 8,3% NS*

1 Brache i inni, Contraception 2013

§ definiowane jako obecność nieuszkodzonego dominującego pęcherzyka pięć dni po zastosowaniu leku w późnej fazie folikularnej

* w porównaniu z lewonorgestrelem NS: statystycznie nieistotne

†: w porównaniu z placebo

Octan uliprystalu ma także wysokie powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego i w badaniach in vivo u zwierząt obserwowano działanie antagonistyczne wobec glikokortykosteroidów. Jednakże u ludzi po wielokrotnym podaniu dawki 10 mg na dobę nie obserwowano takiego wpływu. Lek ma minimalne powinowactwo do receptora androgenowego i nie wykazuje powinowactwa do receptora estrogenowego i mineralokortykosteroidowego u ludzi.

Wyniki dwóch niezależnych, randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (patrz tabela) wskazują, że skuteczność octanu uliprystalu jest równoważna ze skutecznością lewonorgestrelu u kobiet, które przyjęły produkt antykoncepcyjny stosowany w przypadkach nagłych w czasie od 0 do 72 godzin po stosunku płciowym bez zabezpieczenia lub w przypadku, gdy zastosowana metoda antykoncepcji zawiodła. Po zestawieniu danych z obu badań klinicznych za pomocą meta-analizy ryzyko zajścia w ciążę po zażyciu octanu uliprystalu uległo znacznemu zmniejszeniu w porównaniu do lewonorgestrelu (p=0,046).

Randomizowane kontrolowane badanie kliniczne	Częstość ciąży (%) zażycie leku w ciągu 72 godzin po stosunku płciowym bez zabezpieczenia lub w przypadku, gdy zastosowana metoda antykoncepcji zawiodła2		Iloraz szans [95% CI] ryzyka zajścia w ciążę, octan uliprystalu kontra lewonorgestrel2
	Octan uliprystalu	Lewonorgestrel
HRA2914-507	0,91 (7/773)	1,68 (13/773)	0,50 [0,18-1,24]
HRA2914-513	1,78 (15/844)	2,59 (22/852)	0,68 [0,35-1,31]
Meta-analiza	1,36 (22/1617)	2,15 (35/1625)	0,58 [0,33-0,99]

2 Glasier i inni, Lancet 2010

Dwa badania kliniczne potwierdzają skuteczność octanu uliprystalu zażytego do 120 godzin po stosunku płciowym bez zabezpieczenia. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem kobiet, które zastosowały antykoncepcję w przypadkach nagłych i zażyły octan uliprystalu w czasie od 48 do 120 godzin po stosunku płciowym bez zabezpieczenia, częstość ciąży wyniosła 2,1% (26/1241). Ponadto opisane powyżej drugie porównawcze badanie kliniczne także dostarcza danych dotyczących 100 kobiet, które zażyły octan uliprystalu od 72 do 120 godzin po stosunku płciowym bez zabezpieczenia i nie zaszły w ciążę.

Ograniczone i nierozstrzygające dane z badań klinicznych sugerują możliwy trend zmniejszonej skuteczności antykoncepcyjnej octanu uliprystalu w zależności od dużej masy ciała lub BMI (patrz punkt 4.4). Przedstawiona poniżej meta-analiza czterech badań klinicznych przeprowadzonych przy użyciu octanu uliprystalu nie obejmuje kobiet, które odbyły kolejne stosunki płciowe bez zabezpieczenia.

BMI (kg/m2)	Niedowaga 0- 18,5	Waga normalna 18,5-25	Nadwaga 25- 30	Otyłość 30-
Łączna ilość	128	1866	699	467
Liczba ciąż	0	23	9	12
Współczynnik zajścia w ciążę	0,00%	1,23%	1,29%	2,57%
Przedział ufności	0,00-2,84	0,78-1,84	0,59-2,43	1,34-4,45

Badanie obserwacyjne po wprowadzeniu produktu do obrotu oceniające skuteczność i bezpieczeństwo uliprystalu u osób młodocianych w wieku poniżej 17 lat nie wykazało różnicy w profilu bezpieczeństwa i skuteczności w porównaniu do kobiet dorosłych w wieku co najmniej 18 lat.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 30 mg octan uliprystalu wchłania się szybko i osiąga maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 176 ±89 ng/ml po około 1 godz. (0,5 do 2 godz.) po połknięciu, przy AUC0-∞ 556 ±260 ng godz./ml.

Przyjęcie octanu uliprystalu z wysokotłuszczowym śniadaniem doprowadziło do około 45% obniżenia Cmax, wydłużenia czasu Tmax (ze średnio 0,75 godz. do 3 godz.) i do 25% podwyższenia średniego AUC0-∞ w porównaniu z podaniem na czczo. Podobne wyniki uzyskano dla aktywnego metabolitu mono- odmetylowanego.

Dystrybucja

Octan uliprystalu w dużym stopniu (>98%) wiąże się z białkami osocza, takimi jak albuminy, alfa-1 kwaśne glikoproteiny i lipoproteiny o dużej gęstości.

Octan uliprystalu jest związkiem lipofilnym i ulega dystrybucji w mleku kobiecym ze średnim wydzielaniem dobowym 13,35 μg [0-24 godzin], 2,16 μg [24-48 godzin], 1,06 μg [48-72 godzin], 0,58 μg [72-96 godzin] oraz 0,31μg [96-120 godzin].

Dane pochodzące z badań in vitro wskazują, że octan uliprystalu może być inhibitorem transporterów BCRP (białko odporności raka piersi) w jelitach. Jest mało prawdopodobne, aby działanie octanu uliprystalu na BCRP miało jakiekolwiek konsekwencje kliniczne.

Octan uliprystalu nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Metabolizm/eliminacja

Octan uliprystalu jest w znacznym stopniu przekształcany do metabolitów: mono-odmetylowanego, di-odmetylowanego i hydroksylowanego. Metabolit mono-odmetylowany jest substancją farmakologicznie czynną. Wyniki badań in vitro wskazują, że te procesy zachodzą głównie za pośrednictwem układu enzymatycznego CYP3A4 i w małym stopniu CYP1A2 i CYP2A6. Okres półtrwania octanu uliprystalu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki 30 mg wynosi 32,4 ±6,3 godz., ze średnim klirensem po podaniu doustnym (CL/F) wynoszącym 76,8 ±64,0 l/godz.

Szczególne grupy pacjentów

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych octanu uliprystalu z udziałem kobiet z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Większość wyników badań toksyczności miała związek z mechanizmem działania leku jako modulatora receptorów progesteronowego i glikokortykoidowego o aktywności antyprogesteronowej obserwowanej podczas narażenia na dawki zbliżone do dawek terapeutycznych.

Informacje pochodzące z badań dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję są ograniczone z powodu braku pomiarów narażenia w ramach tych badań. Octan uliprystalu ma wpływ embrioletalny u szczurów, królików (w dawkach powtarzanych powyżej 1 mg/kg mc.) i małp. W przypadku opisanych dawek powtarzanych bezpieczeństwo dla zarodków ludzkich jest nieznane. Podczas stosowania dawek wystarczająco małych, aby utrzymać ciążę u zwierząt, nie obserwowano wpływu teratogennego.

Badania dotyczące działania rakotwórczego (u szczurów i myszy) wykazały, że octan uliprystalu nie ma działania rakotwórczego.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki:

Laktoza jednowodna

Skrobia żelowana (kukurydziana) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

Magnezu stearynian

Otoczka:

Hypromeloza Hydroksypropyloceluloza Kwas stearynowy

Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

3. Okres ważności

2 lata

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać blister w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Lek nie wymaga szczególnych środków ostrożności dotyczących temperatury przechowywania.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierający 1 tabletkę. Każde opakowanie kartonowe zawiera 1 przezroczysty blister.

6. Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Zentiva k.s.

U kabelovny 130 Dolní Měcholupy 102 37 Praga 10 Republika Czeska

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

25332

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10.05.2019 Data ostatniego przedłużenia pozwolenia:

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02/2022