CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Proursan, 400 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda tabletka zawiera jako substancję czynną 400 mg kwasu ursodeoksycholowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana

Prawie białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, z linią podziału po obu stronach,

o średnicy około 12 mm.

Tabletkę można podzielić na równe dawki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Rozpuszczanie cholesterolowych kamieni żółciowych w pęcherzyku żółciowym. Kamienie żółciowe muszą być przepuszczalne dla promieni rentgenowskich, a ich średnica nie powinna przekraczać

15 mm. Czynność pęcherzyka żółciowego musi być zachowana pomimo obecności kamieni żółciowych.

Leczenie objawowe pierwotnego żółciowego zapalenia wątroby (PBC, ang. Primary biliary cholangitis), pod warunkiem, że nie występuje niewyrównana marskość wątroby.

Dzieci i młodzież

Zaburzenia dotyczące wątroby i dróg żółciowych w przebiegu mukowiscydozy u dzieci w wieku od 6 do 18 lat.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Produkt leczniczy Proursan można stosować bez względu na wiek. Proursan jest odpowiedni do stosowania u pacjentów o masie ciała 47 kg i więcej. Dla pacjentów o masie ciała mniejszej niż 47 kg lub niezdolnych do połykania produktu leczniczego Proursan dostępne są inne jego postacie (zawiesina), zawierające kwas ursodeoksycholowy.

W zależności od wskazań zaleca się następujące dawki dobowe: Do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych

Około 10 mg kwasu ursodeoksycholowego na kg masy ciała, co odpowiada:

do 50 kg	1 tabletka powlekana
51–70 kg	1 ½ tabletki powlekanej
71–90 kg	2 tabletki powlekane
91–110 kg	2 ½ tabletki powlekanej
powyżej 110 kg	3 tabletki powlekane

Tabletki powlekane należy przyjmować wieczorem przed snem, połykając bez rozgryzania i popijając niewielką ilością płynu.

Tabletki należy przyjmować regularnie.

Czas potrzebny do rozpuszczenia kamieni żółciowych wynosi od 6 do 24 miesięcy, w zależności od rozmiarów kamienia i jego składu. Jeżeli po 12 miesiącach kamienie żółciowe nie zmniejszyły się, nie należy kontynuować leczenia.

Skuteczność leczenia należy oceniać ultrasonograficznie lub radiologicznie co 6 miesięcy. W trakcie kolejnych wizyt należy kontrolować, czy kamienie nie uległy zwapnieniu. Jeśli kamienie uległy zwapnieniu, leczenie należy przerwać.

Leczenie objawowe pierwotnego żółciowego zapalenia wątroby

Dawka dobowa zależy od masy ciała i wynosi od 2 do 4 tabletek powlekanych (14 ± 2 mg kwasu

ursodeoksycholowego na kg masy ciała).

Przez pierwsze 3 miesiące leczenia produkt leczniczy Proursan należy przyjmować w dawkach podzielonych na dobę. Gdy parametry czynnościowe wątroby ulegną poprawie, dawkę dobową można przyjmować raz na dobę, wieczorem.

Masa ciała (kg)		Proursan, 400 mg, tabletki powlekane
		pierwsze 3 miesiące			Późniejsza terapia
		rano	w południe	wieczorem	wieczorem (raz na dobę)
47–50		½	½	½	1 ½
51–62		½	½	1	2
63–78		½	½	1 ½	2 ½
79–93		½	1	1 ½	3
94–109		1	1	1 ½	3 ½
Powyżej 110		1	1	2	4

Tabletki powlekane należy połykać bez rozgryzania, popijając niewielką ilością płynu. Należy zadbać o to, by tabletki były przyjmowane regularnie.

Nie ma ograniczeń czasowych przyjmowania produktu leczniczego Proursan w przypadku pierwotnego żółciowego zapalenia wątroby.

U pacjentów z pierwotnym żółciowym zapaleniem wątroby na początku leczenia może dojść do nasilenia objawów klinicznych, np. świądu. Jeśli to nastąpi, należy kontynuować leczenie, stosując

½ powlekanej tabletki produktu leczniczego Proursan na dobę, a następnie stopniowo zwiększać dawkę produktu (zwiększając dawkę dobową co tydzień o ½ tabletki powlekanej), aż do czasu ponownego uzyskania dawki zalecanej w odpowiednim schemacie leczenia.

Dzieci i młodzież

Dzieci z mukowiscydozą w wieku od 6 do 18 lat

20 mg/kg mc. na dobę, w 2–3 dawkach podzielonych. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do

30 mg/kg mc./dobę.

Masa	Dawka dobowa	Proursan, 400 mg, tabletki powlekane
ciała (kg)	(mg/kg masy ciała)	rano	w południe	wieczorem
20–23	17–20	½	-	½
24–32	19–25	½	½	½
33–39	21–24	½	½	1
40–49	20–25	½	½	1 ½
50–59	20–24	½	1	1 ½
60–69	20–23	1	1	1 ½
70–79	20–23	1	1 ½	1 ½
80–89	20–23	1 ½	1 ½	1 ½
90–99	20–22	1 ½	1 ½	2
100–109	20–22	1 ½	2	2
>110	≤22	2	2	2

3. Przeciwwskazania

Produktu leczniczego Proursan nie należy stosować u pacjentów z:

• Nadwrażliwością na kwasy żółciowe lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, wymienioną w punkcie 6.1;

• Ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych;

• Niedrożnością dróg żółciowych (niedrożność przewodu żółciowego wspólnego lub przewodu pęcherzykowego);

• Częstymi epizodami kolki żółciowej;

• Zwapniałymi kamieniami żółciowymi widocznymi w badaniu rentgenowskim;

• Osłabioną kurczliwością pęcherzyka żółciowego.

  Dzieci i młodzież

• Nieudana portoenterostomia lub bez uzyskania dobrego przepływu żółci u dzieci z atrezją dróg żółciowych.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Produkt leczniczy Proursan należy przyjmować pod nadzorem lekarza.

Przez pierwsze 3 miesiące leczenia lekarz powinien kontrolować parametry czynnościowe wątroby, AspAT (GOT) ALAT (GPT) i γ-GT co 4 tygodnie, a następnie co 3 miesiące. Poza identyfikacją pacjentów odpowiadających i nieodpowiadających na leczenie wśród pacjentów leczonych z powodu pierwotnej marskości żółciowej wątroby, to monitorowanie umożliwia również wczesne wykrywanie możliwego uszkodzenia wątroby, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym pierwotnym zapaleniem żółciowym wątroby.

W przypadku stosowania produktu leczniczego do rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych

W celu oceny skuteczności leczenia i wczesnego wykrywania zwapnień w obrębie złogów żółciowych, należy wykonać badanie radiologiczne pęcherzyka żółciowego (cholecystografia doustna) po 6 -10 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, w zależności od średnicy złogów. Zdjęcia (przeglądowe i po podaniu kontrastu) należy wykonać zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej (monitorowanie ultrasonograficzne).

Produktu leczniczego Proursan nie należy stosować, jeśli pęcherzyk żółciowy jest niewidoczny na zdjęciu rentgenowskim, występują zwapnienia w obrębie złogów żółciowych, czynność skurczowa pęcherzyka żółciowego jest zaburzona lub często występuje kolka żółciowa.

Pacjentki przyjmujące produkt leczniczy Proursan w celu rozpuszczenia kamieni żółciowych powinny stosować skuteczne niehormonalne środki antykoncepcyjne, ponieważ hormonalne środki antykoncepcyjne mogą nasilać kamicę żółciową (patrz punkt 4.5 i 4.6).

Stosowanie w leczeniu zaawansowanego pierwotnego zapalenia żółciowego wątroby

Bardzo rzadko obserwowano dekompensację marskości wątroby, która ulegała częściowej regresji po przerwaniu leczenia.

U pacjentów z pierwotnym zapaleniem żółciowym wątroby w rzadkich przypadkach objawy kliniczne, takie, jak np. świąd, mogą ulec nasileniu na początku leczenia. W takiej sytuacji należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Proursan do ½ tabletki produktu leczniczego Proursan 400 mg na dobę, a następnie stopniowo ją zwiększać tak, jak to opisano w punkcie 4.2.

W razie wystąpienia biegunki należy zmniejszyć dawkę, a w przypadku uporczywej biegunki leczenie

należy przerwać.

Produkt leczniczy Proursan zawiera sód (w postaci karboksymetyloskrobi sodowej typ A)

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produktu leczniczego Proursan nie należy stosować równocześnie z kolestyraminą, kolestypolem lub lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu i (lub) inne związki glinu (tlenek glinu), ponieważ te substancje wiążą kwas ursodeoksycholowy w jelicie i uniemożliwiają jego wchłanianie, co powoduje, że leczenie jest nieskuteczne. Jeśli stosowanie produktu zawierającego jedną

z wymienionych substancji czynnych jest konieczne, należy przyjmować go co najmniej 2 godziny przed lub po zastosowaniu produktu leczniczego Proursan.

Produkt leczniczy Proursan może wpływać na wchłanianie cyklosporyny z jelita. U pacjentów leczonych cyklosporyną należy kontrolować jej stężenie we krwi, a w razie konieczności skorygować dawkę cyklosporyny.

W pojedynczych przypadkach produkt leczniczy Proursan może zmniejszać wchłanianie cyprofloksacyny.

W badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, wykazano, że równoczesne stosowanie kwasu ursodeoksycholowego (500 mg na dobę) i rozuwastatyny (20 mg na dobę) powodowało nieznacznie zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu. Znaczenie kliniczne tej interakcji również

w odniesieniu do innych statyn jest nieznane.

Wykazano u zdrowych ochotników, że kwas ursodeoksycholowy zmniejsza stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą antagonisty wapnia, nitrendypiny. Zaleca się ścisłe monitorowanie wyników jednoczesnego stosowania nitrendypiny i kwasu ursodeoksycholowego.

Może być konieczne zwiększenie dawki nitrendypiny. Donoszono również o interakcji

ze zmniejszeniem działania terapeutycznego dapsonu. Powyższe obserwacje, wraz z wynikami badań in vitro, mogłyby wskazywać, że kwas ursodeoksycholowy może indukować enzymy cytochromu P450 3A. Jednak, nie zaobserwowano indukcji w dobrze zaprojektowanym badaniu interakcji

z budezonidem, który jest znanym substratem cytochromu P450 3A.

Hormony estrogenowe i leki zmniejszające stężenie cholesterolu we krwi, takie jak klofibrat, zwiększają wydzielanie cholesterolu z wątroby i mogą stymulować powstawanie kamicy żółciowej, co jest działaniem przeciwnym do działania kwasu ursodeoksycholowego, stosowanego w celu rozpuszczania kamieni żółciowych.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Brak jest danych na temat stosowania kwasu ursodeoksycholowego u kobiet w ciąży, lub są one bardzo ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję we wczesnej fazie ciąży (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego Proursan nie należy stosować w ciąży bez wyraźnej konieczności.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny przyjmować ten produkt tylko z równoczesnym stosowaniem skutecznych metod zapobiegania ciąży: zaleca się stosowanie metod niehormonalnych lub doustnych środków antykoncepcyjnych o niskiej zawartości estrogenu. Jednak, u pacjentek przyjmujących produkt leczniczy Proursan w celu rozpuszczenia kamieni żółciowych, należy stosować skuteczne metody niehormonalne, ponieważ doustne hormonalne środki antykoncepcyjne mogą nasilać kamicę żółciową. Przed rozpoczęciem terapii należy wykluczyć ciążę.

Karmienie piersią

Wykazano w kilku udokumentowanych przypadkach, że stężenie kwasu ursodeoksycholowego

w mleku kobiet karmiących piersią jest bardzo niskie, w związku z tym nie należy spodziewać się wystąpienia żadnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu kwasu ursodeoksycholowego na płodność (patrz punkt 5.3). Brak dostępnych danych z badań dotyczących wpływu leczenia kwasem ursodeoksycholowym na płodność u ludzi.

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Proursan nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

i obsługiwania maszyn.

8. Działania niepożądane

Częstość występowania działań niepożądanych określa się według następującej klasyfikacji: Bardzo często (≥ 1/10)

Często (≥ 1/100 do < 1/10)

Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) Bardzo rzadko (< 1/10 000)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Zaburzenia żołądka i jelit

Często: w badaniach klinicznych często zgłaszano występowanie jasnych stolców lub biegunki Bardzo rzadko: silny ból w prawym górnym kwadrancie brzucha (u pacjentów z pierwotnym żółciowym zapaleniem wątroby).

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Bardzo rzadko: zwapnienie kamieni żółciowych, nasilenie objawów marskości wątroby (u pacjentów z zaawansowanym stadium pierwotnego żółciowego zapalenia wątroby), które częściowo ustępowało po przerwaniu leczenia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo rzadko: pokrzywka.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301

Faks: + 48 22 49 21 309

Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

W przypadku przedawkowania może wystąpić biegunka. Zazwyczaj, wystąpienie innych objawów przedawkowania jest mało prawdopodobne, ponieważ zwiększenie dawki powoduje pogorszenie wchłaniania kwasu ursodeoksycholowego, a tym samym, zwiększenie jego ilości, wydalanej z kałem. W przypadku biegunki nie jest konieczne żadne specyficzne postępowanie, następstwa biegunki można leczyć objawowo, uzupełniając płyny i elektrolity.

Dodatkowe informacje o szczególnych grupach pacjentów

Długotrwałe leczenie dużymi dawkami kwasu ursodeoksycholowego (28–30 mg/kg mc. na dobę) u pacjentów z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (wskazanie niezarejestrowane) wiązało się często z częstszym występowaniem poważnych działań niepożądanych.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby, leki zawierające kwasy żółciowe, Kod ATC: A05AA02.

Kwas ursodeoksycholowy występuje w niewielkiej ilości w żółci u ludzi.

Po doustnym podaniu kwasu ursodeoksycholowego wysycenie żółci cholesterolem zmniejsza się w następstwie zahamowania wchłaniania cholesterolu w jelicie i zmniejszenia wydzielania cholesterolu do żółci. Złogi cholesterolowe stopniowo rozpuszczają się, prawdopodobnie na skutek rozpraszania się cholesterolu i tworzenia ciekłych kryształów.

W świetle najnowszej wiedzy, działanie kwasu ursodeoksycholowego w chorobach wątroby i dróg żółciowych polega na zastępowaniu lipofilnych, detergentopodobnych, toksycznych kwasów żółciowych przez hydrofilny i nietoksyczny kwas ursodeoksycholowy o właściwościach cytoprotekcyjnych, na poprawę czynności wydzielniczej hepatocytów oraz regulowaniu procesów immunologicznych.

Dzieci i młodzież

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate)

Dostępne są raporty kliniczne z długoletniego doświadczenia, do 10 lat i dłużej, stosowania kwasu ursodeoksycholowego u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności wątroby i dróg żółciowych w przebiegu mukowiscydozy (ang. CFAHD, Cystic Fibrosis Associated Hepatobiliary Disorders). Istnieją dowody, że leczenie kwasem ursodeoksycholowym może powodować zmniejszenie

proliferacji przewodu żółciowego, zatrzymanie progresji histologicznego uszkodzenia wątroby,

a nawet wpływać na odwrócenie zmian w obrębie wątroby i dróg żółciowych, o ile leczenie włączono we wczesnym stadium CFAHD. W celu optymalizacji skuteczności leczenia, leczenie kwasem ursodeoksycholowym należy rozpocząć jak najwcześniej po rozpoznaniu CFAHD.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, kwas ursodeoksycholowy jest szybko wchłaniany w jelicie czczym i górnym odcinku jelita krętego w wyniku transportu biernego oraz w dystalnym odcinku jelita krętego

w wyniku przez transportu czynnego. Wchłonięciu ulega 60-80% podanej dawki.

Dystrybucja

Po etapie wchłaniania w jelicie, kwas ursodeoksycholowy przechodzi do krążenia wrotnego i jest wychwytywany przez hepatocyty.

Metabolizm

Wchłonięty kwas żółciowy jest niemal w całości sprzęgany w wątrobie z aminokwasami, glicyną i tauryną, a następnie wydzielany do żółci. Około 60% kwasu ursodeoksycholowego jest metabolizowane w trakcie pierwszego przejścia przez wątrobę.

W zależności od dawki dobowej i choroby podstawowej lub kondycji wątroby, obserwuje się zwiększenie gromadzenia (kumulacji) hydrofilnego kwasu ursodeoksycholowego w żółci.

Jednocześnie, występuje względne zmniejszenie ilości innych, bardziej lipofilnych kwasów żółciowych.

Eliminacja

Główna droga eliminacji kwasu ursodeoksycholowego to wydalanie z kałem. Część kwasu ursodeoksycholowego jest metabolizowana przez bakterie jelitowe do kwasu 7-ketolitocholowego

i kwasu litocholowego. Kwas litocholowy działa hepatotoksycznie i powoduje uszkodzenia miąższu wątroby u wielu gatunków zwierząt. U ludzi wchłania się bardzo mała ilość kwasu litocholowego. Po wchłonięciu, jest on przekształcany w wątrobie w formę nieaktywną poprzez połączenie z jonami siarczkowymi, a następnie wydzielany do żółci i ostatecznie wydalany z kałem.

Okres biologicznego półtrwania kwasu ursodeoksycholowego wynosi 3,5 do 5,8 dni.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej u zwierząt nie wykazały działania toksycznego.

Toksyczność przewlekła

W badaniach przewlekłych, przeprowadzonych na małpach, zaobserwowano hepatotoksyczny wpływ dużych dawek kwasu ursodeoksycholowego, wyrażający się zmianami czynnościowymi (np. zmiany aktywności enzymów wątrobowych) i morfologicznymi, takimi jak proliferacja przewodów żółciowych, ogniskowe zapalenie wrotne i martwica komórek wątrobowych. Działanie toksyczne jest najprawdopodobniej związane się z obecnością kwasu litocholowego, metabolitu kwasu ursodeoksycholowego, który u małp nie ulega detoksykacji, w przeciwieństwie do organizmu ludzkiego.

Doświadczenie kliniczne potwierdza, że opisane działania hepatotoksyczne nie mają znaczenia

u ludzi.

Działanie rakotwórcze i mutagenne

Badania z długim okresem obserwacji, przeprowadzone na myszach i szczurach nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie kwasu ursodeoksycholowego.

Wyniki badań genotoksyczności kwasu ursodeoksycholowego, prowadzonych w warunkach in vitro

i in vivo były negatywne.

Toksyczny wpływ na rozrodczość

W badaniach na szczurach wystąpiła aplazja ogona po podaniu dawki 2000 mg kwasu ursodeoksycholowego na kg masy ciała. W badaniach na królikach nie obserwowano toksycznego działania na płód (dawka 100 mg na kg masy ciała). Kwas ursodeoksycholowy nie wywierał wpływu na płodność szczurów i nie upośledzał rozwoju potomstwa w okresie okołoporodowym

i poporodowym.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Rdzeń tabletki

• Skrobia kukurydziana

• Skrobia żelowana kukurydziana

• Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A)

• Krzemionka koloidalna bezwodna

• Magnezu stearynian

  Otoczka tabletki

• Hypromeloza 2910/6 cP

• Tytanu dwutlenek (E 171)

• Makrogol 400

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

3. Okres ważności

3 lata.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Blistry PVC/PVDC/Aluminium, opakowanie zewnętrzne – pudełko tekturowe. Wielkości opakowań: 10, 20, 30, 50, 60, 90 lub 100 tabletek powlekanych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Bez specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

PRO.MED.CS Praha a.s. Telčská 377/1, Michle 140 00 Praga 4 Republika Czeska

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 26787

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 15.12.2021

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

02.05.2022