CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Posaconazole Stada, 40 mg/ml, zawiesina doustna

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml zawiesiny doustnej zawiera 40 mg pozakonazolu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Ten produkt leczniczy zawiera 2,11 g glukozy ciekłej i 10 mg sodu benzoesanu (E211) w 5

ml zawiesiny.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Zawiesina doustna

Biała do żółtawej zawiesina doustna o aromacie wiśniowym.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania do stosowania

Posaconazole Stada w zawiesinie doustnej jest wskazany w leczeniu następujących zakażeń grzybiczych u dorosłych (patrz punkt 5.1):

• Inwazyjna aspergiloza oporna na amfoterycynę B lub itrakonazol lub w przypadku nieto- lerancji tych produktów leczniczych przez pacjenta;

• fuzarioza oporna na amfoterycynę B lub w przypadku nietolerancji amfoterycyny B przez pacjenta;

• chromoblastomikoza i grzybniak oporne na itrakonazol lub w przypadku nietolerancji itrakonazolu przez pacjenta;

• kokcydioidomikoza oporna na amfoterycynę B, itrakonazol lub flukonazol, lub w przy- padku nietolerancji tych leków przez pacjenta;

• kandydoza jamy ustnej i gardła: jako terapia pierwszego rzutu u pacjentów z ciężką po- stacią choroby lub u pacjentów o obniżonej odporności, u których przewiduje się słabą odpowiedź na leczenie miejscowe.

  Oporność jest definiowana jako progresja zakażenia lub brak poprawy klinicznej po co naj- mniej 7 dniach właściwego leczenia przeciwgrzybiczego w dawkach terapeutycznych.

  Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej jest również wskazany w zapobieganiu in- wazyjnym zakażeniom grzybiczym u następujących pacjentów:

• Pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym otrzymujących chemioterapię indukującą remisję mogącą powodować długotrwałą neutropenię i u któ- rych istnieje duże ryzyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych;

• Pacjenci po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych (ang. hemato- poietic stem cell transplant – HSCT) otrzymujący duże dawki leków immunosupresyj- nych z powodu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi, u których istnieje duże ry- zyko rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W leczeniu pierwotnym inwazyjnej aspergilozy należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz pozakonazolu w postaci tabletek dojelitowych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń grzyb- czych lub w leczeniu podtrzymującym u pacjentów wysokiego ryzyka, u których pozakona- zol stosowany jest zapobiegawczo.

Produkt leczniczy Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej i pozakonazol w po- staci tabletek lub pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do spo- rządzania zawiesiny doustnej nie są wzajemnie zamienne

Produkt leczniczy Posaconazole Stada w postaci zawiesiny doustnej jest wskazany do stoso- wania tylko u osób dorosłych (w wieku ≥ 18 lat). Dostępna jest inna postać (dojelitowy pro- szek i rozpuszczalnik do sporządzania zawiesiny doustnej) dla dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat po poniżej 18 lat, ale nie pod tą nazwą handlową.

Zawiesiny doustnej nie można stosować zamiennie z tabletkami ani dojelitowym proszkiem i rozpuszczalnikiem do sporządzania zawiesiny doustnej ze względu na różnice między tymi dwiema postaciami farmaceutycznymi dotyczące częstości dawkowania, podawania z posił- kami i osiąganych stężeń leku w osoczu. Dlatego należy przestrzegać zaleceń dawkowania swoistych dla każdej postaci farmaceutycznej.

Dawkowanie

Pozakonazol jest także dostępny w postaci tabletek dojelitowych o mocy 100 mg, w postaci koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji o mocy 300 mg i dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 300mg. Pozakonazol w tablet- kach na ogół zapewnia wyższe stężenie produktu leczniczego w osoczu niż pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej zarówno na czczo, jak i po posiłku. W związku z tym, w celu uzy- skania optymalnego stężenia osoczowego lepiej jest zastosować tabletki niż zawiesinę do- ustną.

Zalecane dawkowanie przedstawiono w Tabeli 1.

Tabela 1. Zalecane dawkowanie u dorosłych w zależności od wskazania

Wskazanie	Dawka i czas trwania leczenia (Patrz punkt 5.2)
Oporne inwazyjne zakażenia grzybicze (IZG)/pacjenci z IZG i z nietolerancją na terapię pierwszego rzutu	200 mg (5 ml) cztery razy na dobę. Pacjentom, którzy mogą tole- rować posiłki lub preparaty odżywcze, można alternatywnie po- dawać dawkę 400 mg (10 ml) dwa razy na dobę podczas spoży- wania lub zaraz po spożyciu posiłku lub preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do stopnia nasilenia choroby podstawowej, szybkości ustępowania immunosupresji i odpowiedzi klinicznej.

Kandydoza jamy ustnej i gar- dła

Dawka nasycająca to 200 mg (5 ml) podawane raz na dobę w ciągu 1. doby, następnie należy podawać po 100 mg (2,5 ml) raz na dobę przez 13 dni. W celu zwiększenia wchłaniania po podaniu doustnym i zapew- nienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy każdą dawkę produktu Posaconazole Stada należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu posiłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokarmów – po podaniu prepa- ratu odżywczego.

Zapobieganie inwazyjnym za- każeniom grzybiczym

200 mg (5 ml) trzy razy na dobę. W celu zwiększenia wchłania- nia po podaniu doustnym i zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na produkt leczniczy, każdą dawkę produktu Posaconazole Stada należy podawać podczas spożywania lub zaraz po spożyciu po- siłku, albo – u pacjentów nietolerujących standardowych pokar- mów – po podaniu preparatu odżywczego. Czas trwania leczenia należy dostosować do ustępowania neutropenii lub immunosu- presji. U pacjentów z ostrą białaczką szpikową lub zespołem mielodysplastycznym profilaktyczne podawanie produktu Posa- conazole Stada należy rozpocząć na kilka dni przed przewidywa- nym wystąpieniem neutropenii i kontynuować przez 7 dni od momentu, gdy liczba neutrofili przekroczy 500 komórek w mm3.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę pozakonazolu i dlatego nie zaleca się modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2).

Zaburzenia czynności wątroby

Ograniczone dane dotyczące wpływu zaburzeń czynności wątroby (w tym z grupy C wg kla- syfikacji Child-Pugh dla przewlekłych chorób wątroby) na farmakokinetykę pozakonazolu wskazują na zwiększenie stężenia leku w osoczu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, ale nie świadczą o konieczności modyfikacji dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu.

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pozakonazolu w postaci zawie- siny doustnej u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 5.1 i 5.2, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Dla dzieci i młodzieży do- stępne są dwie inne doustne postacie, pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpusz- czalnika do sporządzania zawiesiny doustnej i pozakonazol w postaci tabletek.

Sposób podawania

Do stosowania doustnego

Przed podaniem zawiesinę doustną należy dokładnie wymieszać wstrząsając ją przez 5 – 10

sekund.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymie- nioną w punkcie 6.1.

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez CYP3A4 – terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halofantryny lub chinidyny – może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzadko przypadków zaburzeń rytmu typu torsade des pointes (patrz punkty 4.4 i 4.5).

Jednoczesne podawanie leków z grupy inhibitorów reduktazy HMG-CoA – symwastatyny, lowastatyny i atorwastatyny (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie podczas fazy rozpoczęcia leczenia i dostosowywania dawki weneto- klaksu u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową (ang. CLL, chronic lymphocytic leu- kaemia) (patrz punkty 4.4 i 4.5).

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Brak informacji na temat nadwrażliwości krzyżowej między pozakonazolem i innymi związ- kami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność przepisując produkt leczniczy Posaconazole Stada osobom z nadwrażliwością na inne związki z grupy azoli.

Hepatotoksyczność

Donoszono o reakcjach ze strony wątroby w czasie leczenia pozakonazolem (np. niewielkie lub umiarkowane zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, fosfatazy zasadowej, stężenia bili- rubiny całkowitej, i (lub) zapalenie wątroby z objawami klinicznymi). Podwyższone wyniki prób wątrobowych na ogół wracały do normy po zaprzestaniu leczenia, a w niektórych przy- padkach dochodziło do ich normalizacji bez przerywania leczenia. Cięższe reakcje ze strony wątroby, w tym przypadki zgonów, występowały rzadko.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pozakonazolu u pacjentów z niewydolno- ścią wątroby ze względu na niewielkie doświadczenie kliniczne oraz możliwość występowa- nia wyższych stężeń pozakonazolu w osoczu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Monitorowanie czynności wątroby

Należy oceniać wyniki oznaczeń parametrów czynności wątroby na początku i w trakcie tera- pii pozakonazolem. Pacjentów, u których stwierdzone zostaną nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby podczas terapii produktem Posaconazole Stada należy rutynowo kontrolo- wać pod kątem rozwoju cięższego uszkodzenia wątroby. Postępowanie powinno obejmować laboratoryjne oznaczanie parametrów czynności wątroby (zwłaszcza prób wątrobowych i bi- lirubiny).

Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem Posaconazole Stada w przypadku, gdy kli- niczne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazują na rozwój choroby wątroby.

Wydłużenie odstępu QTc

Stosowanie niektórych związków z grupy azoli jest związane z wydłużeniem odstępu QTc. Produktu Posaconazole Stada nie wolno stosować z innymi produktami leczniczymi, będą- cymi substratami CYP3A4, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QTc (patrz punkty

4.3 i 4.5). Produkt Posaconazole Stada należy stosować ostrożnie u pacjentów ze sta- nami/schorzeniami sprzyjającymi występowaniu zaburzeń rytmu serca, do których należy:

• Wrodzony lub nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc

• Kardiomiopatia, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności mięśnia sercowego

• Bradykardia zatokowa

• Współistniejące objawowe zaburzenia rytmu serca

• Jednoczesne przyjmowanie leków mogących wydłużać odstęp QTc (innych niż wymie- nione w punkcie 4.3).

  Przed rozpoczęciem stosowania pozakonazolu i w czasie leczenia należy monitorować zabu- rzenia elektrolitowe, zwłaszcza dotyczące stężeń potasu, magnezu lub wapnia. W razie ko- nieczności, należy je wyrównywać.

  Interakcje z innymi lekami

  Pozakonazol jest inhibitorem CYP3A4. Z tego powodu należy go stosować tylko w szczegól- nych przypadkach w czasie leczenia innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

  Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

  Ze względu na ryzyko przedłużonej sedacji i możliwej depresji oddechowej jednoczesne po- dawanie pozakonazolu z jakimikolwiek benzodiazepinami metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem) należy rozważać tylko w przypad- kach, gdy jest to wyraźnie konieczne. Należy rozważyć modyfikację dawek benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

  Działanie toksyczne winkrystyny

  Jednoczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu,

  z winkrystyną wiązało się z neurotoksycznością i innymi poważnymi reakcjami niepożąda- nymi, w tym napadami drgawkowymi, neuropatią obwodową, zespołem nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego i porażenną niedrożnością przewodu pokarmo- wego. U pacjentów przyjmujących alkaloidy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciw- grzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy zarezerwować dla przypadków, w któ- rych nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego (patrz punkt 4.5).

  Działanie toksyczne wenetoklaksu

  Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A, w tym pozakonazolu z substratem CYP3A4 wenetoklaksem może zwiększać działanie toksyczne wenetoklaksu, w tym ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza (ang. TLS, tumour lysis syndrome) i neutropenii (patrz punkty 4.3 i 4.5). Szczegółowe zalecenia podano w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) wenetoklaksu.

  Antybiotyki z grupy pochodnych ryfamycyny (ryfampicyna, ryfabutyna), niektóre leki prze- ciwdrgawkowe (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, prymidon), efawirenz i cymetydyna.

  Stosowane jednocześnie z pozakonazolem mogą znacznie zmniejszać jego stężenie. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania tych leków z produktem Posaconazole Stada, chyba że wynikające z tego potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz punkt 4.5).

  Zaburzenia żołądka i jelit

  Dane dotyczące farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami żołądka i jelit (takimi jak ciężka biegunka) są ograniczone. Pacjentów z ciężką biegunką lub wymiotami na- leży bardzo dokładnie kontrolować w celu wykrycia przełomu zakażeń grzybiczych.

  Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera glukozę

  Ten produkt leczniczy zawiera około 2,11 g glukozy w 5 ml zawiesiny. Pacjenci z rzadkim zaburzeniem wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Może być szkodliwy dla zębów.

  Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera sód

  Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 5 ml zawiesiny, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu".

  Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawiera benzoesan sodu

  Ten produkt leczniczy zawiera 10 mg benzoesanu sodu (E211) w 5 ml zawiesiny.

  4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

  Wpływ innych leków na pozakonazol

  Pozakonazol jest metabolizowany w mechanizmie glukuronidacji kwasem UDP- glukuronowym (reakcja enzymatyczna II fazy), a w warunkach in vitro jest usuwany przez p- glikoproteinę (P-gp). Z tego względu związki będące inhibitorami (np. werapamil, cyklospo- ryna, chinidyna, klarytromycyna, erytromycyna i tym podobne) lub induktorami (np. ryfam- picyna, ryfabutyna, niektóre leki przeciwdrgawkowe i tym podobne) wyżej wymienionych szlaków eliminacji mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie pozakonazolu w osoczu.

  Ryfabutyna

  Po podaniu ryfabutyny (300 mg raz na dobę) Cmax(maksymalne stężenie w osoczu) i AUC (pole pod krzywą zmian stężenia leku w osoczu w czasie) pozakonazolu zmniejszały się od- powiednio do 57% i 51%.

  Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i innych induktorów (np. ryfampi- cyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko. Patrz również poni- żej odnośnie do wpływu pozakonazolu na stężenie ryfabutyny w osoczu.

  Efawirenz

  Po podaniu efawirenzu (400 mg raz na dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu zmniejszały się odpowiednio o 45% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i efa- wirenzu, chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

  Fosamprenawir

  Stosowanie fosamprenawiru w skojarzeniu z pozakonazolem może prowadzić do zmniejsze- nia stężenia pozakonazolu w osoczu. Jeśli wymagane jest jednoczesne stosowanie obu leków, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w kierunku występowania przełomowych zakażeń grzy- biczych. Podawanie wielokrotnych dawek fosamprenawiru (700 mg 2 razy na dobę przez 10 dni) powodowało obniżenie wartości Cmax i AUC pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg raz na dobę w 1. dobie, 200 mg dwa razy na dobę w 2. dobie, a następnie 400 mg dwa razy na dobę przez 8 dni) o odpowiednio 21% i 23%. Wpływ pozakonazolu na poziom fosamprenawiru podczas stosowania fosamprenawiru z rytonawirem nie jest znany.

  Fenytoina

  Po podaniu fenytoiny (200 mg raz na dobę) wartości Cmax i AUC pozakonazolu obniżały się odpowiednio o 41% i 50%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i fenyto- iny oraz podobnych induktorów (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, prymidonu), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.

  Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej

  Stężenie pozakonazolu w osoczu (Cmax oraz AUC) było niższe o 39% w czasie jednocze- snego stosowania z cymetydyną (400 mg dwa razy na dobę) w wyniku obniżonego wchłania- nia leku, prawdopodobnie w następstwie zmniejszenia wydzielania kwasu solnego w żo- łądku. Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z antagonistami recep- tora H2.

  Podobnie podawanie 400 mg pozakonazolu z ezomeprazolem (40 mg na dobę) prowadziło do obniżenia wartości Cmax i AUC o odpowiednio 46% i 32% w porównaniu z parametrami określonymi podczas podawania samego pozakonazolu 400 mg.

  Jeżeli jest to możliwe, należy unikać stosowania pozakonazolu z inhibitorami pompy proto- nowej.

  Pokarm

  Wchłanianie pozakonazolu rośnie znacząco podczas przyjmowania z posiłkami (patrz punkty 4.2 i 5.2).

  Wpływ pozakonazolu na inne leki

  Pozakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu

  z substratami CYP3A4 może znacznie zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4. Przykła- dem może być działanie na takrolimus, syrolimus, atazanawir oraz midazolam, opisane poni- żej. Zaleca się zachowanie ostrożności w czasie jednoczesnego stosowania pozakonazolu i substratów CYP3A4 podawanych dożylnie. Może być konieczne obniżenie dawki substratu CYP3A4. Jeśli pozakonazol podaje się jednocześnie z podawanymi doustnie substratami

  CYP3A4, których wzrost stężenia w osoczu może wiązać się z wystąpieniem niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, należy dokładnie kontrolować stężenie substratu CYP3A4 w osoczu i (lub) działania niepożądane. W razie konieczności należy zmodyfiko- wać dawkę. Przeprowadzono kilka badań dotyczących interakcji na zdrowych ochotnikach, u których występuje większa ekspozycja na pozakonazol w porównaniu do pacjentów otrzymu- jących taką samą dawkę. Wpływ pozakonazolu na substraty CYP3A4 u pacjentów może być nieco słabszy niż obserwowany u zdrowych ochotników. Można oczekiwać, że będzie on zmienny u różnych pacjentów z powodu zmiennej ekspozycji. Wpływ jednoczesnego poda- wania pozakonazolu na stężenia substratów CYP3A4 w osoczu może również wykazywać zmienność u pojedynczego pacjenta, chyba że pozakonazol jest stosowany w ściśle znormali- zowany sposób z pokarmem, z uwagi na duży wpływ pokarmu na ekspozycję na pozakonazol (patrz punkt 5.2).

  Terfenadyna, astemizol, cyzapryd, pimozyd, halofantryna i chinidyna (substraty CYP3A4)

  Jednoczesne podawanie pozakonazolu i terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, pimozydu, halo- fantryny lub chinidyny jest przeciwwskazane. Równoczesne stosowanie tych leków może po- wodować zwiększenie ich stężenia w osoczu, prowadząc do wydłużenia odstępu QTc i rzad- kich przypadków zaburzeń rytmu „torsade des pointes” (patrz punkt 4.3).

  Alkaloidy sporyszu

  Pozakonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu (ergotaminy i dihydro- ergotaminy), powodując zatrucie. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i alkaloidów spory- szu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

  Inhibitory reduktazy HMG-CoA, metabolizowane przez CYP3A4 (np. symwastatyna, lowasta- tyna i atorwastatyna)

  Pozakonazol może istotnie zwiększać stężenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu, metabolizowanych przez CYP3A4. Należy przerwać leczenie inhibitorami reduktazy HMG- CoA w czasie stosowania pozakonazolu, ponieważ zwiększenie stężenia statyn jest kojarzone z wystąpieniem rabdomiolizy (patrz punkt 4.3).

  Alkaloidy barwinka

  Większość alkaloidów barwinka (np. winkrystyna i winblastyna) to substraty CYP3A4. Jed- noczesne podawanie leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, w tym pozakonazolu, z win- krystyną wiązało się z cięzkimi reakcjami niepożądanymi na lek (patrz punkt 4.4). Pozakona- zol może zwiększać stężenie alkaloidów barwinka w osoczu, co może prowadzić do neuro- toksyczności i inne ciężkie reakcje niepożądane. Dlatego u pacjentów przyjmujących alkalo- idy barwinka, w tym winkrystynę, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, w tym pozakonazol, należy ograniczyć do przypadków, w których nie ma alternatywnych możliwości leczenia przeciwgrzybiczego.

  Ryfabutyna

  Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC ryfabutyny odpowiednio o 31% i 72%. Należy unikać jednoczesnego stosowania pozakonazolu i ryfabutyny, chyba że wynikające z tego

  potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko (patrz również powyżej odnośnie do wpływu ryfabutyny na stężenie pozakonazolu w osoczu). W przypadku leczenia skojarzo- nego zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi i działań niepożądanych związanych ze wzrostem stężenia ryfabutyny (np. zapalenia błony naczyniowej oka).

  Syrolimus

  U zdrowych osób dawki wielokrotne pozakonazolu podawanego w postaci zawiesiny doust- nej (400 mg dwa razy na dobę przez 16 dni) powodowało wzrost wartości Cmax i AUC syroli- musu (pojedyncza dawka 2 mg) odpowiednio średnio 6,7-krotnie i 8,9-krotnie (zakres od 3,1 do 17,5- krotnie). Wpływ pozakonazolu na działanie syrolimusu u pacjentów nie jest znane, jednakże przewiduje się, że będzie ono zmienne z uwagi na fakt zróżnicowanej ekspozycji pacjentów na pozakonazol. Jednoczesne stosowanie pozakonazolu i syrolimusu nie jest zale- cane i należy go unikać, jeśli tylko jest to możliwe. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest nieuniknione, zaleca się znaczne obniżenie dawki syrolimusu w momencie rozpoczyna- nia terapii pozakonazolem. Należy również bardzo często kontrolować minimalne stężenia syrolimusu w krwi.

  Stężenie syrolimusu należy oznaczać w momencie rozpoczęcia leczenia pozakonazolem,

  w czasie trwania leczenia oraz po jego zakończeniu. Jeśli jest to konieczne, należy odpowied- nio zmodyfikować dawkę syrolimusu. Należy zwrócić uwagę, że podczas jednoczesnego sto- sowania pozakonazolu i syrolimusu zależność między minimalnym stężeniem syrolimusu i wartością AUC tego leku ulega zmianie. W rezultacie minimalne stężenie syrolimusu miesz- czące się w typowym zakresie terapeutycznym może wówczas być w rzeczywistości stęże- niem subterapeutycznym. Dlatego należy starać się osiągać wyższe (w zakresie normy) stęże- nia minimalne leku oraz zwracać szczególną uwagę na objawy kliniczne, parametry laborato- ryjne i wyniki biopsji tkanek.

  Cyklosporyna

  W grupie pacjentów po przeszczepie serca otrzymujących ustaloną dawkę cyklosporyny, po- dawanie 200 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej raz na dobę zwiększało stężenia cyklosporyny, powodując konieczność obniżenia jej dawki. Istnieją doniesienia, pochodzące z badań klinicznych dotyczących skuteczności leku, o przypadkach poważnych działań nie- pożądanych, związanych ze wzrostem stężenia cyklosporyny, w tym o działaniu nefrotok- sycznym i o jednym śmiertelnym przypadku leukoencefalopatii. Rozpoczynając leczenie po- zakonazolem u pacjentów otrzymujących cyklosporynę, należy obniżyć dawkę cyklosporyny (np. do około trzech czwartych dotychczasowej dawki). Następnie, w czasie skojarzonego stosowania i po zakończeniu leczenia pozakonazolem, należy bardzo dokładnie kontrolować stężenia cyklosporyny i, jeśli jest to konieczne, należy modyfikować dawkę cyklosporyny.

  Takrolimus

  Pozakonazol podwyższa wartości Cmax i AUC takrolimusu (0,05 mg/kg mc. w dawce poje- dynczej) odpowiednio o 121% i 358%. W badaniach klinicznych dotyczących skuteczności pozakonazolu stwierdzono występowanie istotnej klinicznie interakcji prowadzącej do hospi- talizacji i (lub) przerwania leczenia pozakonazolem. Rozpoczynając stosowanie pozakona- zolu u pacjentów leczonych takrolimusem, należy obniżyć dawkę takrolimusu (np. do około jednej trzeciej podawanej dawki). Następnie należy dokładnie kontrolować stężenie

  takrolimusu we krwi w czasie leczenia pozakonazolem i po jego zakończeniu. Jeśli jest to ko- nieczne, należy odpowiednio modyfikować dawkę takrolimusu.

  Inhibitory proteazy HIV

  Ponieważ inhibitory proteazy HIV są substratami dla CYP3A4, można się spodziewać,

  że pozakonazol będzie zwiększał stężenie tych leków antyretrowirusowych w osoczu. Jedno- czesne podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem (300 mg jeden raz na dobę) przez 7 dni u osób zdrowych powodowało wzrost wartości Cmax i AUC atazanawiru, średnio odpowiednio 2,6-krotny oraz 3,7-krotny

  (w zakresie od 1,2- do 26-krotności). Po jednoczesnym podawaniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (400 mg dwa razy na dobę) z atazanawirem i rytonawirem (300/100 mg na dobę) przez siedem dni u osób zdrowych wartości Cmax i AUC atazanawiru rosły średnio odpowiednio 1,5-krotnie i 2,5-krotnie (zakres od 0,9 do 4,1-krotnie). Włączeniu pozakona- zolu do terapii atazanawirem lub atazanawirem i rytonawirem towarzyszył wzrost stężeń bili- rubiny w osoczu. W przypadku jednoczesnego podawania z pozakonazolem zalecana jest częsta kontrola działań niepożądanych oraz objawów toksycznych związanych z działaniem leków antyretrowirusowych będących substratami dla CYP3A4.

  Midazolam i inne benzodiazepiny metabolizowane przez CYP3A4

  W badaniu na zdrowych ochotnikach podawanie pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg jeden raz na dobę przez 10 dni) powodowało wzrost wartości AUC midazolamu po- dawanego dożylnie (0,05 mg/kg) o 83%. W innym badaniu na zdrowych ochotnikach wielo- krotne dawki pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę przez 7 dni) podwyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie (pojedyncza dawka 0,4 mg) odpowiednio średnio 1,3-krotnie i 4,6-krotnie (zakres od 1,7 do 6,4-krotnie). Pozakonazol w postaci zawiesiny doustnej podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę przez 7 dni powodował wzrost wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego dożylnie od- powiednio 1,6- i 6,2-krotny (zakres od 1,6- do 7,6-krotności). Obie dawki pozakonazolu pod- wyższały wartości Cmax i AUC midazolamu podawanego doustnie (pojedyncza dawka do- ustna 2 mg) odpowiednio 2,2- i 4,5-krotnie. Dodatkowo, podawany jednocześnie pozakona- zol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg lub 400 mg) wydłużał średni okres półtrwania mi- dazolamu z około 3-4 godzin do 8-10 godzin.

  Jeśli pozakonazol jest stosowany jednocześnie z benzodiazepinami, które metabolizowane są przez CYP3A4 (np. midazolamem, triazolamem, alprazolamem), należy rozważyć modyfika- cję dawki z uwagi na ryzyko wydłużonego działania sedacyjnego (patrz punkt 4.4).

  Leki blokujące kanały wapniowe, metabolizowane przez CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, nifedypina, nizoldypina)

  W czasie jednoczesnego stosowania z pozakonazolem zaleca się częstą kontrolę działań nie- pożądanych i toksycznych, związanych z tymi lekami. Może być konieczna modyfikacja dawki leku z grupy antagonistów kanału wapniowego.

  Digoksyna

  Stosowanie innych związków z grupy azoli wiąże się ze wzrostem stężenia digoksyny

  w osoczu. Dlatego pozakonazol może podwyższać stężenie digoksyny w osoczu, zatem na- leży kontrolować stężenie digoksyny rozpoczynając lub kończąc leczenie pozakonazolem.

  Pochodne sulfonylomocznika

  U niektórych zdrowych ochotników otrzymujących jednocześnie pozakonazol i glipizyd ob- serwowano obniżenie stężeń glukozy. U pacjentów z cukrzycą zaleca się kontrolowanie stę- żenia glukozy.

  Kwas all-trans-retynowy (ang. ATRA, all-trans retinoic acid) lub tretynoina

  ATRA jest metabolizowany przez enzymy wątrobowe CYP450, a w szczególności CYP3A4. Jego jednoczesne podawanie z pozakonazolem, który jest silnie działającym inhibitorem CYP3A4, może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tretynoinę, powodując zwiększone ryzyko objawów toksyczności (zwłaszcza hiperkalcemii). Należy kontrolować stężenie wap- nia w surowicy, a w razie potrzeby należy rozważyć stosowną modyfikację dawki tretynoiny podczas leczenia pozakonazolem oraz w ciągu następnych dni po leczeniu.

  Wenetoklaks

  W porównaniu z wenetoklaksem w dawce 400 mg podawanym w monoterapii, jednoczesne podawanie 300 mg pozakonazolu, silnego inhibitora CYP3A, z wenetoklaksem w dawce 50 mg i 100 mg przez 7 dni u 12 pacjentów, powodowało zwiększenie stężenia Cmax weneto- klaksu odpowiednio 1,6-krotnie i 1,9-krotnie, a AUC 1,9-krotnie i 2,4-krotnie (patrz punkty

  4.3 i 4.4). Patrz ChPL wenetoklaksu.

  Dzieci i młodzież

  Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

  1. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

  Ciąża

  Brak jest wystarczających informacji dotyczących stosowania pozakonazolu u kobiet

  w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla ludzi nie jest znane.

  Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. Pozakonazolu nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że oczekiwane korzyści dla matki znacznie przewyższają ryzyko dla płodu.

  Karmienie piersią

  Pozakonazol przenika do mleka szczurów w okresie laktacji (patrz punkt 5.3).

  Nie badano przenikania pozakonazolu do mleka ludzkiego. Podczas leczenia pozakonazolem należy przerwać karmienie piersią.

  Płodność

  Pozakonazol nie wpływał na płodność samców szczurów w dawce do 180 mg/kg (co odpo- wiada 1,7 dawki 400 mg dwa razy na dobę, która została ustalona u człowieka w oparciu o stężenie leku w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników) lub samic szczurów w dawce do 45 mg/kg (odpowiednik 2,2 dawki 400 mg dwa razy na dobę). Brak danych klinicznych oceniających wpływ pozakonazolu na płodność u ludzi.

  2. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

  Ponieważ niektóre działania niepożądane (np. zawroty głowy, senność, itp.), zgłoszone pod- czas stosowania pozakonazolu, mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów

  i obsługiwania maszyn, należy zachować ostrożność.

  3. Działania niepożądane

  Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

  Bezpieczeństwo stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej oceniono u >2400 pacjen- tów i zdrowych ochotników włączonych do badań klinicznych oraz na podstawie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Do najczęściej zgłaszanych poważnych działań niepożąda- nych związanych z leczeniem należały: nudności, wymioty, biegunka, gorączka i wzrost stę- żenia bilirubiny.

  Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

  W klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane są wymienione w grupach

  o określonej częstości występowania według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do

  <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podsta- wie dostępnych danych).

  Tabela 2 Działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu przedstawione według klasyfikacji ukła- dów i częstości występowania*

  Zaburzenia krwi i układu chłonnego
  Częste:	neutropenia
  Niezbyt częste:	trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość, eozynofilia, limfadenopatia, zawał śledziony
  Rzadkie:	zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepowa
  	plamica małopłytkowa, pancytopenia, koagulopatia, krwotoki
  Zaburzenia układu immunologicznego
  Niezbyt częste:	reakcja alergiczna
  Rzadkie:	reakcja nadwrażliwości
  Zaburzenia endokrynologiczne
  Rzadkie:	niedoczynność nadnerczy, obniżenie stężenia gonadotropin we krwi, pseudoaldosteronizm
  Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

  Częste:	zaburzenia elektrolitowe, jadłowstręt, zmniejszenie łaknienia, hipokaliemia, hipomagnezemia
  Niezbyt częste:	hiperglikemia, hipoglikemia
  Zaburzenia psychiczne
  Niezbyt częste:	nieprawidłowe sny, stan splątania, zaburzenia snu
  Rzadkie:	zaburzenia psychotyczne, depresja
  Zaburzenia układu nerwowego
  Częste:	parestezje, zawroty głowy, senność, ból głowy, zaburzenia odczuwania smaku
  Niezbyt częste:	drgawki, neuropatia, niedoczulica, drżenia, afazja, bezsenność
  Rzadkie:	udar naczyniowy mózgu, encefalopatia, neuropatia obwo- dowa, omdlenie
  Zaburzenia oka
  Niezbyt częste:	niewyraźne widzenie, światłowstręt, zmniejszenie ostrości wzroku
  Rzadkie:	podwójne widzenie, mroczki
  Zaburzenia ucha i błędnika
  Rzadkie:	uszkodzenie słuchu
  Zaburzenia serca
  Niezbyt częste:	zespół wydłużonego odstępu QT§, nieprawidłowości w badaniu elektrokardiograficznym§, kołatanie serca, bra- dykardia, dodatkowe skurcze nadkomorowe, tachykardia
  Rzadkie:	torsade de pointes, nagły zgon, częstoskurcz komorowy, za- trzymanie krążenia i oddechu, niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego
  Zaburzenia naczyniowe
  Częste:	nadciśnienie tętnicze
  Niezbyt częste:	niedociśnienie tętnicze, zapalenie naczyń krwionośnych
  Rzadkie:	zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich
  Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
  Niezbyt częste:	kaszel, krwotok z nosa, czkawka, niedrożność nosa, ból opłucnowy, przyspieszenie i spłycenie oddechu
  Rzadkie:	nadciśnienie płucne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie płuc
  Zaburzenia żołądka i jelit
  Bardzo częste:	nudności
  Częste:	wymioty, ból brzucha, biegunka, niestrawność, suchość w ja- mie ustnej, wzdęcia, zaparcie, dyskomfort w okolicy odbytu i w odbytnicy
  Niezbyt częste:	zapalenie trzustki, rozdęcie brzucha, zapalenie jelit, dyskom- fort w nadbrzuszu, odbijanie, choroba refluksowa żołądkowo- przełykowa, obrzęk jamy ustnej
  Rzadkie:	krwotok z przewodu pokarmowego, niedrożność jelit
  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
  Częste:	wzrost wartości laboratoryjnych parametrów czynności

  	wątroby (zwiększona aktywność AlAT, zwiększona aktyw- ność AspAT, zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona ak- tywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność GGTP)
  Niezbyt częste:	uszkodzenie hepatocytów, zapalenie wątroby, żółtaczka, po- większenie wątroby, cholestaza, objawy hepatotoksyczności, zaburzenie czynności wątroby
  Rzadkie:	niewydolność wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby, po- większenie wątroby i śledziony, tkliwość okolicy wątroby, grubofaliste trzepoczące drżenie rąk
  Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
  Częste:	wysypka, świąd
  Niezbyt częste:	owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie, zapalenie skóry, rumień, wybroczyny
  Rzadkie:	zespół Stevensa-Johnsona, wysypka pęcherzykowa
  Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
  Niezbyt częste:	ból pleców, ból szyi, bóle mięśniowo-kostne, ból kończyn
  Zaburzenia nerek i dróg moczowych
  Niezbyt częste:	ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi
  Rzadkie:	nerkowa kwasica cewkowa, śródmiąższowe zapalenie nerek
  Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
  Niezbyt częste:	zaburzenia miesiączki
  Rzadkie:	ból piersi
  Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
  Częste:	podwyższona temperatura ciała (gorączka), astenia, uczucie zmęczenia
  Niezbyt częste:	obrzęki, ból, dreszcze, złe samopoczucie, dyskomfort w klatce piersiowej, nietolerancja na lek, uczucie roztrzęsienia, zapalenie błon śluzowych
  Rzadkie:	obrzęk języka, obrzęk twarzy
  Badania diagnostyczne
  Niezbyt częste:	zmiany stężeń innych leków, zmniejszenie stężenia fosfora- nów we krwi, nieprawidłowości w RTG klatki piersiowej

  * Na podstawie działań niepożądanych obserwowanych po zastosowaniu zawiesiny doustnej, tabletek dojelito- wych, koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji oraz dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporzą- dzania zawiesiny doustnej.

  § Patrz punkt 4.4.

  Opis wybranych działań niepożądanych

  Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

  Po wprowadzeniu pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej do obrotu zgłaszano przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).

  Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

  Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ry- zyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departa- mentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych

  Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa

  Tel.: + 48 22 49 21 301

  Faks: + 48 22 49 21 309

  Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

  Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

  4. Przedawkowanie

  W czasie badań klinicznych u pacjentów stosujących pozakonazol w postaci zawiesiny doust- nej w dawce do 1600 mg/dobę nie zaobserwowano innych działań niepożądanych niż te, które stwierdzono u pacjentów leczonych mniejszymi dawkami.

  Przypadkowe przedawkowanie dotyczyło jednego pacjenta, który przyjmował 1200 mg poza- konazolu w postaci zawiesiny doustnej dwa razy na dobę przez 3 dni. Nie odnotowano żad- nych działań niepożądanych.

  Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy. Nie ma specjalnego leczenia w przy- padku przedawkowania pozakonazolu. Lekarz powinien rozważyć leczenie wspomagające.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, pochodne tria- zolowe, kod ATC: J02AC04.

Mechanizm działania

Pozakonazol jest inhibitorem 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), enzymu katalizującego kluczowy etap biosyntezy ergosterolu.

Mikrobiologia

Wykazano aktywność pozakonazolu in vitro przeciwko następującym drobnoustrojom: ga- tunkom z rodzaju Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans,

A. niger, A. ustus), rodzaju Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei,

C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica,

C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i gatunkom z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Dane mikrobiologiczne wskazuja, że pozakonazol jest aktywny wobec rodzajów Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, jednakże dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby ocenić skuteczność pozakonazolu przeciwko tym patogenom.

Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne nie jest znane. W badaniu obserwacyjnym ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018, 90% grzybów innych niż Aspergillus wykazywało następujące minimalne stężenie hamujące (ang. MIC, minimum inhibitory concentration) in vitro: Mucorales spp. (n=81) – 2 mg/l; Sce- dosporium apiospermum/S. boydii (n=65) – 2 mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) – 0,5 mg/l oraz Purpureocillium lilacinum (n=21) – 1 mg/l.

Oporność

W warunkach klinicznych izolowano szczepy o obniżonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelo- wego – CYP51.

Epidemiologiczne wartości graniczne (ang. epidemiological cut-off, ECOFF) dla rodzaju

Aspergillus.

Wartości ECOFF dla pozakonazolu, które odróżniają populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością ustalono wykorzystując metodykę EUCAST (Europejskiego Komitetu ds. Ozna- czania Lekowrażliwości).

Wartości ECOFF EUCAST:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l

• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l

• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l

• Aspergillus niger: 0,5 mg/l

• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

  Obecnie nie ma wystarczających danych do ustalenia klinicznych wartości granicznych dla rodzaju Aspergillus. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicz- nymi.

  Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości

  Określone przez EUCAST wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakona- zol [wrażliwy (S), oporny (R)]:

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l , R >0,06 mg/l

• Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l

Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Stosowanie skojarzonego leczenia przeciwgrzybiczego nie powinno zmniejszać ani skutecz- ności pozakonazolu, ani innych leków. Jednakże brak obecnie dowodów klinicznych, że le- czenie skojarzone zwiększa skuteczność.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Zaobserwowano związek między proporcją całkowitej ekspozycji na lek i MIC (AUC/MIC), a wynikiem klinicznym leczenia. Wskaźnik krytyczny (ang. critical ratio) dla pacjentów za- każonych grzybami z rodzaju Aspergillus wynosił ~ 200. Szczególnie istotne jest uzyskanie maksymalnego stężenia leku w osoczu u pacjentów zakażonych grzybami z rodzaju Aspergil- lus (patrz punkty 4.2 i 5.2, dotyczące zalecanych schematów leczenia i wpływu pokarmów na wchłanianie leku).

Doświadczenie kliniczne

Podsumowanie badań dotyczących pozakonazolu w zawiesinie doustnej

Aspergiloza inwazyjna

W nieporównawczym badaniu leczenia ratującego życie (ang. salvage therapy trial) oceniano stosowany pozakonazol w zawiesinie doustnej w dawce podzielonej wynoszącej 800 mg/dobę w leczeniu inwazyjnej aspergilozy u pacjentów z postacią choroby oporną

na amfoterycynę B (w tym na liposomalną postać leku) lub itrakonazol, lub u pacjentów

z nietolerancją tych leków (badanie 0041). Wyniki kliniczne porównywano z wynikami ze- wnętrznej grupy kontrolnej, uzyskanymi na podstawie retrospektywnego przeglądu doku- mentacji medycznej. Zewnętrzna grupa kontrolna składała się z 86 pacjentów leczonych do- stępnymi metodami (jak wyżej) głównie w tym samym czasie i w tych samych ośrodkach, co pacjenci leczeni pozakonazolem. Większość przypadków aspergilozy została uznana za po- stać oporną na wcześniejsze leczenie zarówno w grupie otrzymującej pozakonazol (88%), jak i w zewnętrznej grupie kontrolnej (79%).

Jak przedstawiono w Tabeli 3. dobra odpowiedź (pełne lub częściowe wyleczenie) pod ko- niec leczenia wystąpiła u 42% pacjentów otrzymujących pozakonazol, w porównaniu

z 26% pacjentów z grupy zewnętrznej. Jednakże nie było to prospektywne, randomizowane badanie kliniczne i dlatego wszystkie porównania z zewnętrzną grupą kontrolną należy oce- niać ostrożnie.

Tabela 3 Całkowita skuteczność pozakonazolu w zawiesinie doustnej pod koniec le- czenia inwazyjnej aspergilozy w porównaniu z zewnętrzną grupą kontrolną

	Pozakonazol w zawiesinie doustnej		Zewnętrzna grupa kontrolna
Odpowiedź całkowita	45/107	(42 %)	22/86	(26 %)
Skuteczność w stosunku do po- szczególnych gatunków Wszystkie gatunki rodzaju Aspergillus potwierdzone my- kologicznie.1	34/76	(45 %)	19/74	(26 %)
A. fumigatus	12/29	(41 %)	12/34	(35 %)
A. flavus	10/19	(53 %)	3/16	(19 %)
A. terreus	4/14	(29 %)	2/13	(15 %)
A. niger	3/5	(60 %)	2/7	(29 %)

1 W tym inne rzadsze gatunki lub gatunki nieznane

Fusarium spp.

11 z 24 pacjentów z udowodnioną lub prawdopodobną fuzariozą leczono skutecznie pozako- nazolem w zawiesinie doustnej w dawkach podzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 124 dni, a maksymalny czas leczenia 212 dni. Wśród osiemnastu pacjen- tów, którzy nie tolerowali lub mieli zakażenie oporne na amfoterycynę B lub itrakonazol, siedmiu pacjentów uznano za reagujących na leczenie.

Chromoblastomikoza/grzybniak

9 z 11 pacjentów leczono skutecznie pozakonazolem w zawiesinie doustnej w dawkach po- dzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 268 dni, a maksymalny czas leczenia 377 dni. Pięciu z wyżej wymienionych pacjentów miało chromoblastomikozę wywołaną przez Fonsecaea pedrosoi, natomiast u 4 zdiagnozowano grzybniaka, spowodowa- nego głównie zakażeniem gatunkami z rodzaju Madurella.

Kokcydioidomikoza

11 z 16 pacjentów leczono skutecznie (pełne lub częściowe ustąpienie wyjściowych objawów przedmiotowych i podmiotowych pod koniec leczenia) pozakonazolem w zawiesinie doust- nej w dawkach podzielonych, w sumie 800 mg na dobę. Mediana leczenia wynosiła 296 dni, a maksymalny czas leczenia 460 dni.

Leczenie wrażliwej na azole kandydozy jamy ustnej i gardła (ang. oropharyngeal candidiasis

– OPC)

Randomizowane, zaślepione ze strony oceniającego, kontrolowane badanie przeprowadzono u pacjentów zakażonych wirusem HIV, z wrażliwą na azole kandydozą jamy ustnej i gardła (przed rozpoczęciem leczenia od większości badanych pacjentów izolowano C. albicans).

Główną zmienną oceny skuteczności był współczynnik odpowiedzi klinicznej (określany jako wyleczenie lub poprawa) po 14 dniach leczenia. Pacjentom podawano pozakonazol lub flukonazol w postaci zawiesiny doustnej (pozakonazol i flukonazol podawano w następujący sposób: 100 mg dwa razy na dobę w ciągu 1. dnia, a następnie 100 mg raz na dobę przez

13 dni).

Współczynniki odpowiedzi klinicznej dla powyższego badania przedstawiono poniżej

w Tabeli 4.

Wykazano, że współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej dla pozakonazolu w 14. dniu oraz 4 tygodnie po zakończeniu leczenia nie jest gorszy niż dla flukonazolu.

Tabela 4 Współczynniki satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej w leczeniu

kandydozy jamy ustnej i gardła

Punkt końcowy	Pozakonazol	Flukonazol
Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicz- nej w dniu 14.	91,7 % (155/169)	92,5 % (148/160)
Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicz- nej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia	68,5 % (98/143)	61,8 % (84/136)

Współczynnik satysfakcjonującej odpowiedzi klinicznej obliczano dzieląc liczbę pacjentów, u których osią- gnięto odpowiedź kliniczną (wyleczenie lub poprawa) przez całkowitą liczbę pacjentów kwalifikujących się do analizy.

Zapobieganie inwazyjnym zakażeniom grzybiczym (ang. Invasive Fungal Infections – IFI) (badania 316 i 1899)

Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane badania profilaktycznego stosowania leku u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju inwazyjnych zakażeń grzybiczych.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 316 porównywano pozakonazol

w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy na dobę) z flukonazolem w postaci kapsułek (400 mg raz na dobę) u pacjentów po przeszczepie allogenicznych hematopoetycznych komórek macierzystych z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (ang. graft-versus-host disease

– GVHD). Głównym punktem końcowym określającym skuteczność była częstość występo- wania udowodnionych lub prawdopodobnych przypadków IFI w 16 tygodniu po randomiza- cji. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, zaślepiony względem lecze- nia stosowanego u poszczególnych pacjentów. Głównym drugorzędowym punktem końco- wym była częstość występowania udowodnionych lub prawdopodobnych przypadków IFI w czasie leczenia (od podania pierwszej do ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni). Większość pacjentów (377/600; [63%]) miało na początku leczenia ostrą postać GVHD stopnia 2. lub 3., lub przewlekłą zaawansowaną postać GVHD (195/600; [32,5%]). Średni czas leczenia wynosił 80 dni dla pozakonazolu i 77 dni dla flukonazolu.

W randomizowanym, zaślepionym dla oceniającego badaniu 1899 porównywano pozakona- zol w postaci zawiesiny doustnej (200 mg trzy razy na dobę) z flukonazolem w postaci za- wiesiny (400 mg raz na dobę) lub itrakonazolem w postaci zawiesiny doustnej (200 mg dwa razy na dobę) u pacjentów z neutropenią, otrzymujących chemioterapię z powodu ostrej bia- łaczki szpikowej lub zespołu mielodysplastycznego. Głównym punktem końcowym określa- jącym skuteczność była częstość występowania udowodnionych lub prawdopodobnych przy- padków IFI w czasie leczenia. Ocenę wykonywał niezależny, zewnętrzny zespół ekspertów, zaślepiony względem leczenia stosowanego u poszczególnych pacjentów. Głównym drugo- rzędowym punktem końcowym była częstość występowania udowodnionych lub prawdopo- dobnych przypadków IFI 100 dni po randomizacji. Najczęstszą chorobą podstawową była nowo rozpoznana ostra białaczka szpikowa (435/602; [72%]). Średni czas leczenia wynosił 29 dni dla pozakonazolu i 25 dni dla flukonazolu / itrakonazolu.

W obu badaniach dotyczących profilaktyki najczęstszym zakażeniem przełomowym była aspergiloza. Wyniki obu badań zebrano w tabelach 5 i 6. U pacjentów otrzymujących profi- laktycznie pozakonazol występowało mniej przełomowych zakażeń grzybami z rodzaju Aspergillus w porównaniu z pacjentami z grup kontrolnych.

Tabela 5 Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zaka- żeń grzybiczych

Badanie	Pozakonazol w za- wiesinie doustnej	Grupa kontrolnaa	Wartość P
Odsetek (%) pacjentów z udowodnionym lub podejrzewanym IFI
W okresie leczeniab
1899d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
W zdefiniowanym okresiec

1899d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od dnia wizyty wyjściowej do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia.

d: Wszyscy randomizowani

e: Wszyscy leczeni

Tabela 6 Wyniki badań klinicznych dotyczących profilaktyki inwazyjnych zaka- żeń grzybiczych

Badanie	Pozakonazol w zawiesinie do- ustnej	Grupa kontrolnaa
Odsetek (%) pacjentów z udowodnioną lub podejrzewaną aspergillozą
W okresie leczeniab
1899d	2/304 (1)	20/298 (7)
316e	3/291 (1)	17/288 (6)
W zdefiniowanym okresiec
1899d	4/304 (1)	26/298 (9)
316d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = pozakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni; w badaniu 316 był to okres od podania pierwszej dawki do podania ostatniej dawki badanego produktu leczniczego + 7 dni.

c: W badaniu 1899 był to okres od randomizacji do dnia 100. po randomizacji; w badaniu 316 był to okres od dnia wizyty wyjściowej do 111. dnia po rozpoczęciu leczenia,

d: Wszyscy randomizowani e: Wszyscy leczeni

W badaniu 1899 stwierdzono znamienne obniżenie umieralności niezależnie od przyczyny na korzyść pozakonazolu [POS 49/304 (16%) vs. FLU/ITZ 67/298 (22%) p= 0,048]. Prawdopo- dobieństwo przeżycia do 100. dnia po randomizacji oszacowane metodą Kaplana-Meiera było znamiennie wyższe u pacjentów przyjmujących pozakonazol; ten korzystny wpływ na przeżycie wykazano zarówno w analizie wszystkich przyczyn zgonu (p = 0,0354), jak i w analizie zgonów związanych z IFI (p = 0,0209).

W badaniu 316 umieralność całkowita była podobna (POS, 25%; FLU, 28%); jednakże odse- tek zgonów związanych z IFI był istotnie niższy w grupie POS (4/301) w porównaniu do grupy FLU (12/299; p = 0,0413).

Dzieci i młodzież

Nie można zalecić żadnej dawki pozakonazolu do stosowania u dzieci i młodzieży. Okre- ślono jednak bezpieczeństwo stosowania i skuteczność innych postaci farmaceutycznych po- zakonazolu (pozakonazol w postaci dojelitowego proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny doustnej; pozakonazol w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji)

u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat. Dodatkowe informacje, patrz Charak- terystyka Produktu Leczniczego (ChPL) tych postaci.

Ocena elektrokardiogramu

Przed podaniem i w czasie stosowania pozakonazolu w zawiesinie doustnej (400 mg dwa razy na dobę z wysokotłuszczowym posiłkiem) u 173 zdrowych ochotników (mężczyzn

i kobiet) w wieku od 18. do 85. roku życia wykonywano w tym samym czasie, w okresie 12 godzin, wielokrotne badania EKG. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie zmian w średniej długości odstępu QTc (QT skorygowany wg Fridericia) w porównaniu z warto- ściami sprzed podania leku.

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Mediana wartości Tmax wchłaniania pozakonazolu wynosi 3 godziny (pacjenci po posiłku). Farmakokinetyka pozakonazolu po podaniu jednorazowym i wielokrotnym z wysokotłusz- czowym posiłkiem jest liniowa dla dawek do 800 mg. W przypadku podawania pacjentom i zdrowym ochotnikom dawek większych niż 800 mg na dobę nie zaobserwowano dalszego wzrostu ekspozycji na lek. Na czczo wzrost wartości AUC był mniejszy niż wynikający

z proporcji dla dawek większych niż 200 mg. U zdrowych ochotników podanie bez przyjmo- wania posiłku całkowitej dawki dobowej (800 mg) w postaci 4 dawek podzielonych po 200 mg w porównaniu do 2 dawek podzielonych po 400 mg zwiększa ekspozycję na pozakonazol 2,6-krotnie.

Wpływ pokarmu na wchłanianie leku u zdrowych ochotników

Wchłanianie pozakonazolu podawanego w dawce 400 mg (raz na dobę) w czasie posiłku lub zaraz po zjedzeniu posiłku wysokotłuszczowego (~ 50 gramów tłuszczu) było istotnie zwięk- szone w porównaniu do podania przed posiłkiem, ze wzrostem wartości Cmax oraz AUC od- powiednio o około 330% i 360%. Wartość AUC dla pozakonazolu jest: 4 razy większa, jeśli lek podawany jest z posiłkiem wysokotłuszczowym (~ 50 gramów tłuszczu) oraz około 2,6 razy większa, jeśli podawany jest z posiłkiem niezawierającym tłuszczu lub z preparatem od- żywczym (14 gramów tłuszczu), w stosunku do stanu na czczo (patrz punkty 4.2 oraz 4.5).

Dystrybucja

Pozakonazol wchłania się wolno i jest wolno wydalany. Charakteryzuje się dużą pozorną ob- jętością dystrybucji (1774 litrów) i silnie wiąże się z białkami osocza (> 98%), głównie

z albuminami.

Metabolizm

W przypadku pozakonazolu nie występują żadne istotne krążące metabolity, zaś inhibitory enzymów CYP450 najprawdopodobniej nie mają wpływu na jego stężenie. Z krążących me- tabolitów większość stanowią pochodne glukuronidowe, a metabolity powstające

w procesach oksydacyjnych (w powstawaniu których uczestniczy CYP450) stanowią tylko niewielką ilość. Metabolity wydalane z moczem i kałem stanowią około 17% podanej dawki, znakowanej radioizotopem.

Eliminacja

Wydalanie pozakonazolu przebiega wolno, zaś średni okres półtrwania (t½) wynosi 35 go- dzin (od 20 do 66 godzin). Po podaniu znakowanego pozakonazolu (14C-pozakonazolu), ak- tywność promieniotwórczą stwierdzono głównie w kale (77% znakowanej dawki), z czego większość stanowił macierzysty związek (66% znakowanej dawki). Drogą nerkową usuwana jest niewielka część leku: 14% znakowanej dawki wydzielane jest z moczem

(< 0,2% znakowanej dawki stanowi macierzysty związek). Stan stacjonarny osiągany jest po 7 do 10 dniach podawania powtarzanych dawek leku.

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci (< 18 lat)

Po podaniu 800 mg pozakonazolu na dobę w dawkach podzielonych w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych, średnie najmniejsze stężenie leku w osoczu u 12 pacjentów w wieku od 8 do 17 lat (776 ng/ml) było zbliżone do wartości zaobserwowanych w grupie 194 pacjentów w wieku od 18 do 64 lat (817 ng/ml). Podobnie, w badaniu profilaktyki u 10 nastolatków

(od 13 do 17 lat) średnia średniego stężenia pozakonazolu w stanie stacjonarnym (Cav) była podobna do wartości Cav obserwowanych u osób dorosłych (≥ 18 lat). W badaniu z udziałem 136 pacjentów pediatrycznych z neutropenią w wieku od 11 miesięcy do 17 lat leczonych po- zakonazolem w zawiesinie doustnej w trzech dawkach podzielonych, w sumie do

18 mg/kg mc. na dobę, u około 50% pacjentów osiągnięto założony z góry cel (Cav w 7. dniu od 500 ng/ml do 2500 ng/ml). Na ogół stwierdzano tendencję do wyższej ekspozycji

u pacjentów starszych (w wieku od 7 do < 18 lat) w porównaniu z grupą pacjentów młod- szych (od 2 do < 7 lat).

Płeć

Farmakokinetyka pozakonazolu u mężczyzn i kobiet jest podobna.

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

U pacjentów w podeszłym wieku (24 osoby ≥ 65 lat) zaobserwowano wzrost wartości Cmax (26%) i AUC (29%) pozakonazolu w porównaniu z osobami młodszymi (24 badanych

w wieku od 18 do 45 lat). Natomiast w badaniach skuteczności klinicznej profil bezpieczeń- stwa pozakonazolu był podobny u młodszych i starszych pacjentów.

Rasa

U badanych osób rasy czarnej wykazano nieznaczne obniżenie wartości AUC i Cmax (16%) pozakonazolu w zawiesinie doustnej, w porównaniu z osobami rasy białej. Profil bezpieczeń- stwa był jednak zbliżony u obu badanych grup.

Masa ciała

Populacyjny model farmakokinetyczny pozakonazolu w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji i tabletek wskazuje, że klirens pozakonazolu jest związany z masą ciała.

U pacjentów o masie ciała > 120 kg Cav ulega zmniejszeniu o 25%, a u pacjentów o masie ciała < 50 kg Cav ulega zwiększeniu o 19%. Sugeruje się zatem, by pacjentów o masie ciała powyżej 120 kg szczególnie monitorować w celu wykrycia występowania przełomowych za- każeń grzybiczych.

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaobserwowano wpływu łagodnego do umiarkowanego zaburzenia czynności nerek (n=18, Clcr > 20 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetykę pozakonazolu po jednorazowym poda- niu, dlatego nie jest wymagana modyfikacja dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=6, Clcr < 20 ml/min/1,73 m2), wartość AUC dla pozakonazolu wykazy- wała znaczną zmienność [CV (współczynnik wariancji) > 96%], w porównaniu z pozostałymi grupami osób z niewydolnością nerek [CV < 40%]. Jednak ze względu na fakt, że pozakona- zol jest tylko w nieznacznym stopniu wydalany przez nerki, ciężkie zaburzenie czynności ne- rek prawdopodobnie nie ma wpływu na farmakokinetykę leku, dlatego nie zaleca się modyfi- kacji dawki. Pozakonazol nie jest usuwany w czasie hemodializy.

Zaburzenia czynności wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 400 mg pozakonazolu w postaci zawiesiny doustnej

u pacjentów z lekkimi (grupa A w klasyfikacji Child-Pugh), umiarkowanymi (grupa B w kla- syfikacji Child-Pugh) lub ciężkimi (grupa C w klasyfikacji Child-Pugh) zaburzeniami czyn- ności wątroby (sześciu pacjentów w każdej grupie), średnia wartość AUC była 1,3- do 1,6- krotnie wyższa od wartości uzyskanej u pacjentów z odpowiadającej grupy kontrolnej z pra- widłową czynnością wątroby. Nie oznaczano stężeń niezwiązanego leku i nie można wyklu- czyć, że doszło do silniejszego wzrostu narażenia na niezwiązany pozakonazol niż stwier- dzony 60% wzrost wartości całkowitej AUC. Okres półtrwania leku (t1/2) był wydłużony z około 27 godzin do ~43 godzin w odpowiednich grupach. Nie zaleca się modyfikacji dawki leku u pacjentów z lekkimi do ciężkich zaburzeniami wątroby, aczkolwiek należy zachować ostrożność z powodu możliwości zwiększenia stężenia leku w osoczu krwi.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym pozakonazolu, tak jak w przypadku in- nych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli, stwierdzono hamujący wpływ na syntezę hor- monów steroidowych. Hamujący wpływ na czynność nadnerczy obserwowano w badaniach toksyczności u szczurów i psów dla stężeń równych lub większych od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi.

Podczas stosowania leku przez okres ≥ 3 miesięcy u psów, przy stężeniach leku mniejszych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi, wystąpiły przy- padki fosfolipidozy neuronów. Nie zaobserwowano tego zjawiska u małp otrzymujących lek przez rok. W dwunastomiesięcznym badaniu neurotoksyczności u psów i małp nie stwier- dzono wpływu na czynność ośrodkowego ani obwodowego układu nerwowego dla ekspozy- cji ogólnoustrojowej wyższej od osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych.

W trwającym dwa lata badaniu na szczurach stwierdzono przypadki fosfolipidozy płuc, która powodowała rozszerzenie i niedrożność pęcherzyków płucnych. Powyższe obserwacje nie muszą świadczyć o możliwości wystąpienia zmian czynnościowych u ludzi.

W badaniu farmakologicznym dotyczącym bezpieczeństwa wielokrotnego podania leku mał- pom nie zaobserwowano wpływu pozakonazolu na wyniki badań elektrokardiograficznych (w tym na odstęp QT i QTc), dla stężeń 4,6 razy większych od stężeń osiąganych

w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. W badaniu farmakologicznym dotyczą- cym bezpieczeństwa wielokrotnego podawania leku szczurom nie wykazano cech dekompen- sacji serca w badaniu echokardiograficznym dla stężeń 1,4 razy większych od stężeń osiąga- nych w czasie stosowania dawek terapeutycznych. Wykazano wzrost wartości skurczowej ci- śnienia i ciśnienia tętniczego krwi (do 29 mmHg) u szczurów i małp, dla stężenia odpowied- nio 1,4 i 4,6 razy większego od stężenia osiąganego w czasie stosowania dawek terapeutycz- nych u ludzi.

Wykonano badania wpływu pozakonazolu na reprodukcję i rozwój okołoporodowy

i poporodowy u szczurów. Wykazano przypadki odchyleń od normy w budowie układu kost- nego i wad rozwojowych, dystocji, wydłużenia czasu trwania ciąży, zmniejszenia średniej li- czebności miotu i obniżenia żywotności dla stężeń niższych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek terapeutycznych u ludzi. U królików pozakonazol wykazywał działanie embriotoksyczne dla stężeń większych od stężeń osiąganych w czasie stosowania dawek tera- peutycznych. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwgrzybiczych

z grupy azoli, wpływ na rozmnażanie był prawdopodobnie spowodowany wpływem leku na steroidogenezę.

W badaniach in vitro i in vivo nie stwierdzono genotoksycznego wpływu pozakonazolu. Ba- dania działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka dla ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Kwas cytrynowy jednowodny Monosodu cytrynian bezwodny Sodu benzoesan (E 211)

Sodu laurylosiarczan

Symetykon emulsja 30%, o składzie: Symetykon

Metyloceluloza Kwas sorbinowy Woda oczyszczona Guma ksantan Glicerol

Glukoza ciekła

Tytanu dwutlenek (E 171) Aromat wiśniowy (PHL-142355) Woda oczyszczona

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy

3. Okres ważności

3 lata

Po pierwszym otwarciu opakowania: 30 dni

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Butelka z oranżowego szkła typu III, zawierająca 105 ml zawiesiny doustnej, zamknięta pla- stikową zakrętką (wewnętrzna część z LDPE) z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Do butelki dołączona jest łyżka miarowa umożliwiająca odmierzenie objętości 2,5 ml i 5 ml.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgod- nie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2 - 18

61118 Bad Vilbel Niemcy

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

24650

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO

OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

30.03.2018

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

05/2023