CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każda fiolka zawiera 3,5 mg bortezomibu (w postaci estru kwasu boronowego z mannitolem). Po odtworzeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań podskórnych zawiera 2,5 mg bortezomibu.

Po odtworzeniu 1 ml roztworu do wstrzykiwań dożylnych zawiera 1 mg bortezomibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biała lub prawie biała bryłka albo proszek.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

1. Wskazania dostosowania

Produkt leczniczy Bortezomib Mylan jest wskazany w monoterapii lub w skojarzeniu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną lub deksametazonem u dorosłych pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia oraz u których zastosowano już przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych lub osób, które nie kwalifikują się do tego zabiegu.

Produkt leczniczy Bortezomib Mylan w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Mylan w skojarzeniu z deksametazonem lub deksametazonem

i talidomidem wskazany jest w leczeniu indukcyjnym dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków

w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych.

Produkt leczniczy Bortezomib Mylan w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych.

2. Dawkowanie i sposób podawania

Leczenie produktem leczniczym Bortezomib Mylan musi być rozpoczynane pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem złośliwym, jednakże produkt leczniczy Bortezomib Mylan może być podawany przez fachowy personel medyczny z doświadczeniem

w stosowaniu chemioterapeutyków. Bortezomib Mylan musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny (patrz punkt 6.6).

Dawkowanie w leczeniu postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia)

Monoterapia

Bortezomib Mylan proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono pełną odpowiedź otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej

72 godziny.

Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii

Leczenie bortezomibem należy przerwać po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub po wystąpieniu jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej (patrz też punkt 4.4). Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można rozpocząć ponownie w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 pc. zmniejszona do 1,0 mg/m2 pc.; dawka 1,0 mg/m2 pc. zmniejszona do 0,7 mg/m2 pc.). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich nawrotu po podaniu najmniejszej dawki produktu, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważają nad ryzykiem.

Ból neuropatyczny i (lub) neuropatia obwodowa

Tabela 1 (patrz punkt 4.4) zawiera wskazówki, którymi należy kierować się lecząc pacjentów,

u których występuje związany z przyjmowaniem bortezomibu ból neuropatyczny i (lub) neuropatia obwodowa. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia.

Tabela 1: Zalecane* modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu.

Stopień neuropatii	Modyfikacja dawkowania
Stopień 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji	Brak
Stopień 1. z bólem lub stopień 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego (ADL)**	Zmniejszenie dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 pc. lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m2 raz w tygodniu
Stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego (ADL) w zakresie samoopieki ***)	Należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych. Po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie bortezomibem należy rozpocząć ponownie w dawce zmniejszonej do 0,7 mg/m2 pc., raz w tygodniu.
Stopień 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna	Należy odstawić bortezomib.

* W oparciu o badania kliniczne II i III fazy nad modyfikacją dawkowania w leczeniu szpiczaka mnogiego oraz doświadczenia zebrane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Stopniowanie w oparciu o kryteria toksyczności NCI (ang. Common Toxicity Criteria) CTCAE v 4.0.

** Złożone czynności życia codziennego (ang. Instrumental Activities of Daily Living - Instrumental ADL): odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.

*** Czynności życia codziennego w zakresie samoopieki (ang. Self care Activities of Daily Living - Self care ADL): odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego.

Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną

Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy

w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m² w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 godzinę po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej, jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli wymagałoby to leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci, u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo, jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane.

Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny, patrz odpowiednie charakterystyki produktów leczniczych.

Skojarzona terapia z deksametazonem

Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Ten

3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem.

Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4. cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle.

Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu, patrz odpowiednie charakterystyki produktów leczniczych.

Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia.

Dawkowanie u nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem

Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań jest podawany we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem

i prednizonem, według zaleceń zawartych w Tabeli 2.

6-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia.

W trakcie cykli 1-4 produkt bortezomib podaje się dwa razy w tygodniu (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22.,

25., 29. i 32.). W trakcie cykli 5-9 bortezomib podaje się raz w tygodniu (w dniach: 1., 8., 22. i 29.). Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny. Zarówno melfalan, jak i prednizon powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia

w każdym cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się dziewięć cykli leczenia skojarzonego.

Tabela 2: Zalecane dawkowanie bortezomibu w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

Bortezomib podawany dwa razy w tygodniu (cykle 1-4)

Tydzień	1	2	3	4	5	6
B (1,3 mg/m2 pc.)	Dzień Dzień 1 4	Dzień Dzień 8 11	okres przerwy	Dzień Dzień 22 25	Dzień Dzień 29 32	okres przerwy
M (9 mg/m2 pc.) P (60 mg/m2 pc.)	Dzień Dzień Dzień Dzień 1 2 3 4	-- --	okres przerwy	-- --	-- --	okres przerwy

Bortezomib podawany raz w tygodniu (cykle 5-9)

Tydzień	1			2	3	4	5	6
B (1,3 mg/m2 pc.)	Dzień 1	-- --	--	Dzień 8	okres przerwy	Dzień 22	Dzień 29	okres przerwy
M (9 mg/m2 pc.) P (60 mg/m2 pc.)	Dzień Dzień Dzień Dzień 1 2 3 4			--	okres przerwy	--		okres przerwy

B=bortezomib; M=melfalan, P=prednizon

Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem

Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 70 x 109/L, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1,0 x 109/L

• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać 1. stopnia lub powinna pozostawać na poziomie wyjściowym.

  Tabela 3: Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii Bortezomib Mylan w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem

  Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnienie dawkowanie
  Toksyczność hematologiczna w trakcie cyklu stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie	W kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%
  ≤ 0,75 x 109/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.)	Należy wstrzymać terapię bortezomibem
  w tygodniu lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tygodniu)	Dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.)
  Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3	Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy. Następnie ponownie można podawać bortezomib ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.). W przypadku związanego z podawaniem bortezomibu bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu przedstawionego w Tabeli 1.

  • Jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię

  • Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤ 30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi

  • Jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥ 3 dawek przy schemacie stosowania leku dwa razy

  Aby uzyskać dodatkowe informacje dotyczące melfalanu i prednizonu, należy zapoznać się z odpowiednimi charakterystykami produktu leczniczego.

  Dawkowanie u nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (terapia indukcyjna)

  Terapia skojarzona z deksametazonem

  Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we

  wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21-dniowym cyklu leczenia. Ten

  1. tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

     Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

     Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego.

     Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem

     Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Ten

  2. tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

  Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem.

  Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1 – 14 i jeśli dawka jest tolerowana, zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2 (patrz Tabela 4).

  Podaje się cztery cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle.

  Tabela 4: Dawkowanie w terapii skojarzonej z bortezomibem u nieleczonych wcześniej pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

  B+Dx	Cykle 1 to 4
  	Tydzień	1		2	3
  	B (1,3 mg/m2 pc.)	Dzień 1, 4		Dzień 8, 11	przerwa w leczeniu
  	Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4,		Dzień 8, 9, 10, 11	-
  B+Dx+T	Cykl 1
  	Tydzień	1	2	3	4
  	B (1,3 mg/m2 pc.)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	przerwa w leczeniu	przerwa w leczeniu
  	T 50 mg	codziennie	codziennie	-	-
  	T 100 mga	-	-	codziennie	codziennie
  	Dx 40 mg	Dzień 1, 2, 3, 4	Dzień 8, 9, 10, 11	-	-
  	Cykle 2 to 4b
  	Vc (1,3 mg/m2 pc.)	Dzień 1, 4	Dzień 8, 11	przerwa w leczeniu	przerwa w leczeniu
  	T 200 mga	codziennie	codziennie	codziennie	codziennie
  	Dx 40 mg	Dzień 1,2,3,4	Dzień 8, 9, 10, 11	-	-

  B=bortezomib; Dx = deksametazon; T = talidomid

  a Dawka talidomidu jest zwiększana do 100 mg od 3. tygodnia 1. cyklu, jeśli dawka 50 mg jest dobrze tolerowana, a następnie do 200 mg począwszy od 2. cyklu, jeśli dawka 100 mg jest dobrze tolerowana.

  b Do 6. cykli można podać pacjentom osiągającym co najmniej częściową odpowiedź po 4. cyklach.

  Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia

  W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu, należy przestrzegać określonych dla monoterapii

  zaleceń modyfikacji dawki.

  Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności, zgodnie z zaleceniami

  w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych.

  Dawkowanie u nieleczonych wcześniej pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (ang. mantle cell lymphoma - MCL)

  Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 powierzchni ciała, dwa razy w tygodniu przez dwa tygodnie w dniach 1., 4., 8. i 11., po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Ten 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie sześciu cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną pierwszą odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

  Następujące produkty lecznicze podaje się dożylnie w 1. dniu każdego 3-tygodniowego cyklu bortezomibu: rytuksymab w dawce 375 mg/m2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 pc.

  i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2 pc.

  Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 pc. w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu bortezomibu.

  Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza.

  Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego:

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 100 000/μL, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥ 1500/μL

• Liczba płytek krwi powinna wynosić ≥ 75 000/μL, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony

• Stężenie hemoglobiny ≥ 8 g/dL

• Toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać 1. stopnia lub powinna pozostawać na poziomie wyjściowm.

Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥ 3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥ 3. (patrz także punkt 4.4). Dostosowanie dawki patrz poniższa Tabela 5.

Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia małopłytkowości, jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi.

Tabela 5. Modyfikacje dawkowania podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórekpłaszcza

Toksyczność	Modyfikacja lub opóźnione dawkowanie leku
Toksyczność hematologiczna

	Należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tygodni, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥ 750/μL, a liczba płytek krwi ≥ 25 000/μL. (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.).
	Należy wstrzymać terapię bortezomibem.
Stopień toksyczności niehematologicznej ≥ 3 uznany za związany z bortezomibem	Terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności zmniejsza się do stopnia 2. lub niższego. Następnie bortezomib można ponownie podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 pc. na 1 mg/m2 pc. lub z 1 mg/m2 pc. na 0,7 mg/m2 pc.). W przypadku związanego z podawaniem bortezomibu bólu neuropatycznego i (lub) neuropatii obwodowej, należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu według schematu z Tabeli 1.

• Neutropenia stopnia ≥ 3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi < 10 000/μL

• Jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu, toksyczność nie ustąpi, jak zdefiniowano powyżej, należy trwale odstawić bortezomib.

• Jeśli toksyczność ustąpi, np. u pacjenta występuje bezwzględna liczba neutrofili ≥ 750/μL, a liczba płytek krwi ≥ 25 000/μL, można ponownie podawać bortezomib ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania

• Jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi < 25 000 μL lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi < 750 μL w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.)

Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych produktów w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami

w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych.

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Brak danych wskazujących na konieczność dostosowywania dawki produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat życia ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza.

Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji.

W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku od 65 do 74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy leczenia B-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane (patrz

punkt 4.8).

Zaburzenie czynności wątroby

U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i tacy pacjenci powinni być leczeni zalecaną dawką. Pacjentom z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności wątroby należy rozpocząć podawanie bortezomibu w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 pc. we wstrzyknięciu podczas pierwszego cyklu terapii a następnie, w zależności od tolerancji pacjenta, należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc. (patrz Tabela 6. i punkty 4.4 i 5.2).

Tabela 6. Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Nasilenie zaburzeń czynności wątroby*	Stężenie bilirubiny	Aktywność AspAT	Dostosowanie dawki początkowej
Łagodne	≤ 1,0 x GGN	> GGN	Brak
	> 1,0 x - 1,5 x GGN	jakakolwiek	Brak
Umiarkowane	> 1,5 x – 3 x GGN	jakakolwiek	Zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 pc. w pierwszym cyklu terapii. W zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2 pc. lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2 pc.
Ciężkie	> 3x GGN	jakakolwiek

Skróty: AspAT = aminotransferaza asparaginianowa; GGN = górna granica normy.

* w oparciu o klasyfikację zaburzeń czynności wątroby NCI Organ Dysfunction Working Group (łagodne, umiarkowane, ciężkie).

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z łagodnym do umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek [klirens kreatyniny (CrCL)

> 20 ml/min./1,73 m2 pc.] farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki u tych pacjentów. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona

u pacjentów nieleczonych dializą (CrCL < 20 ml/min./1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bortezomibu u dzieci w wieku do 18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w punkcie 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Bortezomib Mylan proszek o mocy 3,5 mg dostępny jest do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych.

Produktu Bortezomib Mylan nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem.

Wstrzyknięcie dożylne

Bortezomib Mylan, 3,5 mg, jako odtworzony roztwór podaje się jako wstrzyknięcie dożylne trwające 3 do 5 sekund (bolus), przez cewnik założony do żyły obwodowej lub przez centralny dostęp żylny,

po czym cewnik przepłukuje się roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/mL (0,9%). Między kolejnymi dawkami produktu Bortezomib Mylan powinny upłynąć co najmniej 72 godziny.

Wstrzyknięcie podskórne

Bortezomib Mylan 3,5 mg jako odtworzony roztwór należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy podawać podskórnie wykonując wstrzyknięcie pod kątem 45-90°. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć.

W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym produktu leczniczego Bortezomib Mylan 3,5 mg, zaleca się podawać podskórnie roztwór Bortezomib Mylan o mniejszym stężeniu (Bortezomib Mylan o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne.

Instrukcje dotyczące odtwarzania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

Gdy produkt Bortezomib Mylan podaje się w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy zapoznać się z zaleceniami podawania w odpowiednich charakterystykach produktów leczniczych.

3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną, bor lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Ostra rozlana naciekowa choroba płuc i osierdzia.

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy sprawdzić przeciwwskazania wymienione w ich charakterystykach produktów leczniczych.

4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku stosowania bortezomibu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, należy przed rozpoczęciem leczenia sprawdzić specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania tych produktów, ujęte w ich charakterystykach produktów leczniczych. W przypadku stosowania talidomidu należy wykluczyć ciążę u pacjentki i zalecić jej stosowanie metod zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6).

Podanie dooponowe

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Mylan, 1 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się wyłącznie dożylnie a Bortezomib Mylan, 3,5 mg, proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać bortezomibu dooponowo.

Działanie toksyczne na przewód pokarmowy

Podczas leczenia bortezomibem bardzo często występują objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego w tym: nudności, biegunka, wymioty i zaparcia. Obserwowano występujące niezbyt często przypadki niedrożności jelit (patrz punkt 4.8); z tego względu pacjentów z zaparciami należy ściśle monitorować.

Toksyczność hematologiczna

Bardzo często leczeniu bortezomibem towarzyszy toksyczność hematologiczna (małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość). W badaniach u pacjentów z nawracającym szpiczakiem mnogim leczonych bortezomibem oraz u pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL leczonych bortezomibem w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP), jedną

z najczęstszych toksyczności hematologicznych była przemijająca małopłytkowość. Liczba płytek była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu.

Nie stwierdzono oznak skumulowanej małopłytkowości. Najmniejsze stwierdzone liczby płytek krwi wynosiły średnio 40% wartości początkowej w badaniach monoterapii szpiczaka mnogiego oraz 50% w badaniu MCL. U pacjentów z zaawansowanym szpiczakiem mnogim nasilenie małopłytkowości było związane z liczbą płytek krwi występującą przed leczeniem: jeżeli początkowe wartości były mniejsze niż 75 000/μL, u 90% spośród 21 pacjentów podczas badania stwierdzano liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μL, w tym u 14% pacjentów liczba płytek krwi była mniejsza niż 10 000/μL. Natomiast, gdy początkowe wartości liczby płytek krwi były większe niż 75 000/μL, tylko u 14% spośród

309 pacjentów stwierdzono w trakcie badania liczbę płytek krwi ≤ 25 000/μL.

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częściej stwierdzano (56,7% w porównaniu z 5,8%) małopłytkowość stopnia ≥ 3. w grupie leczonej bortezomibem (BR-CAP) w porównaniu z grupą nieleczoną bortezomibem (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon [R- CHOP]). Obie grupy nie różniły się w zakresie całkowitej częstości zdarzeń krwotocznych (6,3%

w grupie BR-CAP, a 5,0% w grupie R-CHOP), a także zdarzeń krwotocznych stopnia 3. i wyższych (BR-CAP: 4 pacjentów [1,7%];

R-CHOP: 3 pacjentów [1,2%]). W grupie BR-CAP 22,5% pacjentów miało przetoczenia płytek krwi w porównaniu z 2,9% pacjentów w grupie R-CHOP.

Podczas leczenia bortezomibem stwierdzano krwawienia żołądkowo-jelitowe i śródmózgowe. Należy więc badać liczbę płytek krwi przed każdym podaniem bortezomibu. Należy wstrzymać leczenie bortezomibem w przypadku zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 25 000/µL, jak również w razie skojarzenia z melfalanem i prednizonem, jeśli liczba płytek krwi wynosi ≤ 30 000/µL (patrz punkt 4.2). Należy starannie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, szczególnie u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką małopłytkowością i czynnikami ryzyka wystąpienia krwawienia.

Podczas leczenia bortezomibem należy często wykonywać pełną morfologię krwi z różnicowaniem, w tym liczbę płytek krwi. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi (patrz punkt 4.2).

U pacjentów z MCL stwierdzano przemijającą odwracalną neutropenię między cyklami, bez dowodów na skumulowaną neutropenię. Liczba neutrofili była najmniejsza w dniu 11. każdego cyklu bortezomibu i zwykle wracała do normy w następnym cyklu. W badaniu LYM-3002, czynniki stymulujące kolonie stosowało 78% pacjentów w grupie BR-CAP i 61% pacjentów w grupie R-CHOP. Ponieważ pacjenci z neutropenią mają zwiększone ryzyko zakażeń, należy obserwować ich w celu wykrycia objawów zakażeń i niezwłocznie leczyć. Zgodnie z lokalnymi standardami, w celu leczenia toksyczności hematologicznych można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w przypadku powtarzających się opóźnień w podaniu cyklu (patrz punkt 4.2).

Uczynnienie wirusa półpaśca

U pacjentów leczonych bortezomibem zaleca się zastosowanie profilaktyki przeciwwirusowej.

W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim całkowita częstość reaktywacji wirusa półpaśca była częstsza w grupie pacjentów, u których stosowano leczenie skojarzone bortezomib+melfalan+prednizon w porównaniu z grupą otrzymującą terapię skojarzoną melfalan+prednizon (odpowiednio 14% w porównaniu z 4%).

U pacjentów z MCL (badanie LYM-3002), częstość zakażenia wirusem półpaśca wyniosła 6,7% w grupie BR-CAP i 1,2% w grupie R-CHOP (patrz punkt 4.8).

Zakażenie i reaktywacja wirusa wzw typu B (HBV)

Gdy rytuksymab ma być stosowany w skojarzeniu z bortezomibem, należy zawsze przed rozpoczęciem leczenia wykonać badanie obecności HBV u pacjentów zagrożonych infekcją HBV. Nosicieli wzw typu B i pacjentów z wzw typu B w wywiadzie należy dokładnie obserwować pod względem objawów klinicznych i wyników laboratoryjnych wskazujących na czynne zakażenie HBV w trakcie jak i po terapii skojarzonej rytuksymabem z bortezomibem. Należy rozważyć profilaktykę przeciwwirusową. Dodatkowe informacje – patrz charakterystyka produktu leczniczego rytuksymabu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)

U pacjentów leczonych bortezomibem bardzo rzadko stwierdzano przypadki zakażenia wirusem Johna Cunninghama (JC), skutkujące PML i zgonem. Pacjenci z rozpoznaniem PML otrzymywali wcześniej towarzyszącą terapię immunosupresyjną. Większość przypadków PML rozpoznano w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki bortezomibu. Jako część diagnozy różnicowej zaburzeń OUN należy regularnie badać pacjentów w poszukiwaniu nowych objawów neurologicznych lub pogorszenia obecnych, lub objawów wskazujących na PML. W razie podejrzenia PML należy skierować pacjentów do specjalisty w leczeniu PML oraz rozpocząć odpowiednią diagnostykę PML. W razie rozpoznania PML należy odstawić bortezomib.

Neuropatia obwodowa

Bardzo często leczenie bortezomibem wiąże się z występowaniem neuropatii obwodowej, głównie czuciowej. Obserwowano też przypadki występowania ciężkiej neuropatii ruchowej z towarzyszącą jej lub nie obwodową neuropatią czuciową. Częstość występowania neuropatii obwodowej zwiększa się już po krótkim okresie leczenia, a jej największą obserwowano w 5. cyklu leczenia.

Pacjentów należy uważnie obserwować w kierunku następujących objawów neuropatii: uczucie pieczenia, hiperestezja, hipoestezja, parestezja, uczucie dyskomfortu, ból neuropatyczny lub osłabienie.

W badaniu klinicznym III fazy, które porównywało podawanie bortezomibu dożylnie z podawaniem podskórnym, częstość występowania zdarzeń neuropatii obwodowej stopnia ≥ 2 wynosiła 24% w grupie otrzymującej wstrzyknięcia podskórne i 41% w grupie otrzymującej wstrzyknięcia dożylnie (p = 0,0124). Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 3 wystąpiła u 6% pacjentów w grupie leczonej podskórnie w porównaniu z 16% w grupie leczonej dożylnie (p = 0,0264). Częstość występowania wszystkich stopni neuropatii obwodowej podczas podawania bortezomibu dożylnie była niższa we wcześniejszych badaniach niż

w badaniu MMY-3021.

Pacjenci, u których stwierdza się wystąpienie nowych objawów lub pogorszenie przebiegu już istniejącej neuropatii obwodowej powinni zostać poddani badaniu neurologicznemu. Może być wymagana zmiana dawki, schematu stosowania bortezomibu lub drogi podania na podskórną (patrz punkt 4.2). Stosowano różne metody leczenia neuropatii, w tym leczenie objawowe.

Należy rozważyć wczesną i regularną obserwację objawów i ocenę neurologiczną neuropatii polekowej u pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z produktami leczniczymi związanymi z wystąpieniem neuropatii (np. talidomid). Należy także rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Poza neuropatią obwodową, także neuropatia autonomicznego układu nerwowego może przyczyniać się do występowania niektórych działań niepożądanych, takich jak zależne od pozycji ciała niedociśnienie i ciężkie zaparcia z niedrożnością jelit. Dane dotyczące neuropatii autonomicznego układu nerwowego i jej wpływu na wyżej wymienione działania niepożądane są ograniczone.

Drgawki

Drgawki zgłaszano niezbyt często u pacjentów, u których w wywiadzie nie stwierdzono drgawek ani padaczki. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których występują czynniki ryzyka rozwoju drgawek.

Niedociśnienie

Leczeniu bortezomibem często towarzyszy hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała. Większość działań niepożądanych obserwowanych w trakcie leczenia ma nasilenie łagodne do umiarkowanego. Pacjenci, u których podczas leczenia bortezomibem (podawanym dożylnie) występowało niedociśnienie ortostatyczne, przed rozpoczęciem leczenia nie zgłaszali jego występowania. U większości pacjentów wymagane było leczenie niedociśnienia ortostatycznego.

U nielicznych pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym występowały epizody omdlenia. Hipotonia ortostatyczna/niedociśnienie zależne od pozycji ciała nie były ściśle związane z wstrzyknięciem bortezomibu w bolusie. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, niemniej może być ono częściowo spowodowane neuropatią układu autonomicznego. Neuropatia układu autonomicznego może być związana z podawaniem bortezomibu albo bortezomib może nasilać już istniejące schorzenie, takie jak neuropatia cukrzycowa lub amyloidowa. Należy zachować ostrożność lecząc pacjentów

z omdleniami w wywiadzie otrzymujących leki mogące powodować niedociśnienie lub odwodnionych wskutek nawracających biegunek lub wymiotów. W leczeniu hipotonii ortostatycznej/niedociśnienia zależnego od pozycji ciała może być wymagane dostosowanie dawek leków przeciwnadciśnieniowych, nawodnienie, podanie mineralokortykosteroidów i (lub) sympatykomimetyków. Pacjentów należy poinstruować, by zasięgnęli porady lekarza, gdy zaobserwują u siebie następujące objawy: zawroty głowy, zamroczenie i okresowo występujące omdlenia.

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) Zgłaszano przypadki wystąpienia zespołu PRES u pacjentów leczonych bortezomibem. Zespół PRES jest rzadkim, często odwracalnym, szybko rozwijającym się stanem neurologicznym, który może dawać następujące objawy: napady drgawkowe, nadciśnienie, bóle głowy, letarg, splątanie, ślepotę i inne

zaburzenia widzenia oraz zaburzenia neurologiczne. Rozpoznanie należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu ze wskazaniem na magnetyczny rezonans jądrowy (ang. Magnetic Resonance Imaging, MRI). U osób, u których wystąpi PRES zaleca się odstawienie bortezomibu.

Niewydolność serca

Podczas leczenia bortezomibem zaobserwowano ostry rozwój lub zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca i (lub) wystąpienie zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca. Zatrzymanie płynów może być czynnikiem predysponującym do wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych niewydolności serca. Pacjenci, u których występuje choroba serca lub u których obecne są czynniki ryzyka jej wystąpienia, powinni być ściśle monitorowani.

Badania elektrokardiograficzne (EKG)

W badaniach klinicznych stwierdzono pojedyncze przypadki wydłużenia odstępu QT. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego.

Zaburzenia płuc

Wśród pacjentów otrzymujących bortezomib zgłaszano rzadko występujące przypadki ostrych chorób płuc z tworzeniem się rozlanych nacieków o nieznanej etiologii, takich jak zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach oraz zespół ostrej niewydolności oddechowej (ang. Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS) (patrz punkt 4.8). Niektóre z tych zdarzeń zakończyły się zgonem pacjentów. Zaleca się wykonanie RTG klatki piersiowej przed rozpoczęciem leczenia,

w celu określenia stanu wyjściowego do oceny potencjalnych zmian w płucach po leczeniu.

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony układu oddechowego (np. kaszel, duszność) należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną

i wdrożyć właściwe leczenie. Należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka przed kontynuowaniem terapii bortezomibem.

W badaniu klinicznym, dwóch pacjentów (z dwóch) otrzymujących dużą dawkę cytarabiny (2 g/m2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny równocześnie z daunorubicyną i bortezomibem z powodu nawrotu ostrej białaczki szpikowej zmarło w wyniku ARDS we wczesnym etapie terapii, a badanie zostało zakończone. Dlatego też, nie jest zalecane takie leczenie w skojarzeniu z dużą dawką cytarabiny (2 g/m2 pc. na dobę) w ciągłym wlewie przez 24 godziny.

Zaburzenie czynności nerek

Powikłania dotyczące nerek są częste wśród pacjentów ze szpiczakiem mnogim. Pacjentów z zaburzeniem czynności nerek należy uważnie obserwować (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Zaburzenie czynności wątroby

Bortezomib jest metabolizowany przy udziale enzymów wątrobowych. Całkowita ekspozycja na bortezomib zwiększa się u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby; tym pacjentom należy podawać zmniejszone dawki bortezomibu i uważnie obserwować, czy nie występują objawy toksyczności (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Reakcje dotyczące wątroby

U pacjentów z poważnymi schorzeniami towarzyszącymi, otrzymujących bortezomib i jednocześnie podawane produkty lecznicze, w rzadkich przypadkach obserwowano wystąpienie niewydolności wątroby. Inne obserwowane zaburzenia czynności wątroby obejmują zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, hiperbilirubinemię oraz zapalenie wątroby. Zmiany te mogą być odwracalne po odstawieniu bortezomibu (patrz punkt 4.8).

Zespół rozpadu guza

Ponieważ bortezomib jest środkiem cytotoksycznym i może gwałtownie zabijać nowotworowe komórki plazmatyczne i komórki MCL, mogą pojawić się powikłania w postaci zespołu rozpadu guza. Ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza obarczeni są pacjenci, u których przed leczeniem masa nowotworu była duża. Pacjentów tych należy uważnie monitorować i podjąć odpowiednie środki

ostrożności.

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych

Należy ściśle obserwować pacjentów, którym bortezomib podaje się w skojarzeniu z silnie działającymi inhibitorami CYP3A4. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania bortezomibu w skojarzeniu z substratami CYP3A4 lub CYP2C19 (patrz punkt 4.5).

U pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwcukrzycowe należy potwierdzić prawidłowe parametry czynności wątroby i zachować ostrożność (patrz punkt 4.5).

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi

Potencjalne reakcje związane z kompleksami immunologicznymi, takie jak reakcje typu choroby posurowiczej, zapalenie wielostawowe z towarzyszącą wysypką oraz proliferacyjne kłębuszkowe zapalenie nerek obserwowano niezbyt często. W razie wystąpienia ciężkich reakcji bortezomib należy odstawić.

5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania in vitro wskazują, że bortezomib jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450 (CYP): 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Ponieważ udział CYP2D6 w metabolizmie bortezomibu jest ograniczony (7%), nie należy spodziewać się wpływu na metabolizm bortezomibu u pacjentów

z fenotypem o słabym metabolizmie CYP2D6.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało średnie zwiększenie pola pod krzywą AUC bortezomibu o 35% [CI90% (1,032 do 1,772)] w oparciu o dane uzyskane u 12. pacjentów.

Dlatego pacjenci powinni być ściśle obserwowani, gdy otrzymują bortezomib w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np.: ketokonazol, rytonawir).

W badaniu interakcji lekowych oceniającym wpływ omeprazolu, będącego silnym inhibitorem CYP2C19, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), nie stwierdzono znamiennego wpływu na farmakokinetykę bortezomibu w oparciu o dane uzyskane u 17. pacjentów.

Badanie interakcji lekowych oceniające wpływ ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie), wykazało na podstawie danych u 6. pacjentów średnie zmniejszenie AUC bortezomibu o 45%. Z uwagi na możliwe zmniejszenie skuteczności, nie zaleca się jednoczesnego stosowania bortezomibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.: ryfampicyną, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i zielem dziurawca (Hypericum perforatum)).

W tym samym badaniu interakcji lekowych oceniano wpływ deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie). Na podstawie danych uzyskanych od 7 pacjentów wykazano brak istotnego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bortezomibu.

Badania interakcji lekowych oceniające wpływ oddziaływania między melfalanem i prednizonem na farmakokinetykę bortezomibu (podawanego dożylnie) wykazały zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą AUC bortezomibu o 17%, w oparciu o dane zebrane od 21 pacjentów. Wynik ten nie jest uważany za istotny klinicznie.

Podczas badań klinicznych u pacjentów z cukrzycą przyjmujących doustne leki hipoglikemizujące niezbyt często i często obserwowano występowanie zarówno hipoglikemii, jak i hiperglikemii.

U pacjentów przyjmujących doustne leki przeciwcukrzycowe otrzymujących leczenie bortezomibem może być wymagana uważna obserwacja stężenia glukozy w osoczu krwi oraz dostosowanie dawek leków przeciwcukrzycowych.

6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie i do 3. miesięcy po zakończeniu leczenia.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących narażenia na bortezomib podczas ciąży. Nie przeprowadzono pełnego badania teratogennego wpływu bortezomibu.

Badania niekliniczne, podczas których bortezomib był podawany ciężarnym samicom szczurów

i królików w maksymalnych tolerowanych przez nie dawkach, nie wykazały wpływu bortezomibu na rozwój zarodka/płodu. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach w celu określenia wpływu bortezomibu na przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Bortezomibu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli bortezomib stosowany jest w okresie ciąży lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie przyjmowania tego produktu leczniczego, powinna zostać poinformowana o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.

Talidomid jest substancją czynną o znanym działaniu teratogennym, powodującym ciężkie

i zagrażające życiu wady wrodzone. Talidomid nie może być stosowany przez kobiety w ciąży lub przez kobiety, które mogą zajść w ciążę, chyba że spełnione są wszystkie wymagania „Programu zapobiegania ciąży Thalidomide”. Pacjenci otrzymujący bortezomib w skojarzeniu z talidomidem powinni postępować zgodnie z zasadami wyżej wymienionego programu. W celu uzyskania dodatkowych informacji, patrz charakterystyka produktu leczniczego talidomid.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy bortezomib przenika do mleka kobiecego. Z powodu potencjalnych ciężkich działań niepożądanych, które mogą wystąpić u niemowląt karmionych piersią, w trakcie leczenia bortezomibem należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Nie przeprowadzano badań bortezomibu dotyczących płodności (patrz punkt 5.3).

7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Bortezomib może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Stosowanie bortezomibu może bardzo często wiązać się z wystąpieniem zmęczenia, często zawrotów głowy, niezbyt często omdleń, niedociśnienia ortostatycznego/niedociśnienia związanego z pozycją ciała lub często niewyraźnego widzenia. Dlatego pacjenci muszą zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn i należy im odradzić prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn w razie wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.8).

8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Ciężkie działania niepożądane zgłaszane niezbyt często podczas terapii bortezomibem obejmowały niewydolność serca, zespół rozpadu guza, nadciśnienie płucne, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii, ostre rozlane naciekowe choroby płuc oraz rzadko neuropatię autonomiczną.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii bortezomibem były nudności, biegunka, zaparcie, wymioty, zmęczenie, gorączka, małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, obwodowa neuropatia (w tym czuciowa), ból głowy, parestezje, zmniejszenie apetytu, duszność, wysypka, półpasiec i ból mięśni.

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Szpiczak mnogi

Wymienione w Tabeli 7. działania niepożądane miały w opinii badaczy co najmniej możliwy lub prawdopodobny związek przyczynowy ze stosowaniem bortezomibu. Zawarte w Tabeli 7 działania

niepożądane pochodzą ze zintegrowanego zestawu danych od 5476 pacjentów, z których 3996 było leczonych bortezomibem w dawce 1,3 mg/m2 pc. W sumie bortezomib w leczeniu szpiczaka mnogiego otrzymało 3974 pacjentów.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko

(< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabelę 7. opracowano z zastosowaniem wersji 14.1 terminologii MedDRA. Zawiera ona również działania niepożądane ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, których nie stwierdzano w trakcie badań klinicznych.

Tabela 7. Działania niepożądane u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących bortezomib zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz wszystkie działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu, niezależnie od wskazania#

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	półpasiec (włącznie z postacią rozsianą i oczną), zapalenie płuc*, opryszczka zwykła*, zakażenie grzybicze*
	Niezbyt często	zakażenie*, zakażenia bakteryjne*, zakażenia wirusowe*, posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, odoskrzelowe zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki*, opryszczkowe zapalenie opon mózgowych i mózgu#, bakteriemia (w tym Staphylococcus), jęczmień, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie związane z obecnością cewnika, zakażenie skóry*, zakażenie ucha*, zakażenie gronkowcem, zakażenie zęba*
	Rzadko	zapalenie opon mózgowych (w tym bakteryjne), zakażenie wirusem Epsteina- Barr, opryszczka narządów płciowych, zapalenie migdałków, zapalenie wyrostka sutkowatego, powirusowy zespół zmęczenia
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Rzadko	nowotwór złośliwy, białaczka plazmocytowa, rak nerkowokomórkowy, guz, ziarniniak grzybiasty, nowotwór łagodny*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość*, neutropenia*, niedokrwistość*
	Często	leukopenia*, limfopenia*
	Niezbyt często	pancytopenia*, neutropenia z gorączką, koagulopatia*, leukocytoza*, limfadenopatia, niedokrwistość hemolityczna#
	Rzadko	rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe, trombocytoza*, zespół nadlepkości, inne nieokreślone zaburzenia płytek krwi, mikroangiopatia zakrzepowa (w tym plamica małopłytkowa)#, inne nieokreślone zaburzenia krwi, skaza krwotoczna, naciek limfocytarny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	obrzęk naczyniowy#, nadwrażliwość*
	Rzadko	wstrząs anafilaktyczny, amyloidozą, reakcja kompleksów immunologicznych typu III
Zaburzenia endokrynologiczne	Niezbyt często	zespół Cushing*, nadczynność tarczycy*, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego
	Rzadko	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia	Bardzo często	zmniejszenie apetytu

metabolizmu i odżywiania	Często	odwodnienie, hipokaliemia*, hiponatremia*, nieprawidłowa glikemia*, hipokalcemia*, nieprawidłowe wyniki badań enzymów*
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza, brak prawidłowego rozwoju*, hipomagnezemia*, hipofosfatemia*, hiperkaliemia*, hiperkalcemia*, hipernatremia*, nieprawidłowe stężenie kwasu moczowego*, cukrzyca*, retencja płynów
	Rzadko	hipermagnezemia*, kwasica, zaburzenia równowagi elektrolitowej*, nadmiar płynów, hipochloremia*, hipowolemia, hiperchloremia*, hiperfosfatemia*, choroba metaboliczna, niedobór witamin B, niedobór witaminy B12, skaza moczanowa, zwiększenie apetytu, nietolerancja alkoholu
Zaburzenia psychiczne	Często	zaburzenia nastroju*, zaburzenia lękowe*, zaburzenia snu*
	Niezbyt często	zaburzenia psychiczne*, omamy*, zaburzenia psychotyczne*, splątanie*, niepokój
	Rzadko	myśli samobójcze*, zaburzenia adaptacyjne, delirium, zmniejszenie libido
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	neuropatie*, obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*
	Często	neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, letarg, ból głowy*
	Niezbyt często	drżenie, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, dyskineza*, zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi*, zaburzenia pamięci (bez demencji)*, encefalopatia*, zespół tylnej odwracalnej encefalopatii#, neurotoksyczność, zaburzenia drgawkowe*, nerwoból poopryszczkowy, zaburzenia mowy*, zespół niespokojnych nóg, migrena, rwa kulszowa, zaburzenia uwagi, nieprawidłowe odruchy*, omam węchowy
	Rzadko	krwotok śródmózgowy*, krwotok wewnątrzczaszkowy (w tym podpajęczynówkowy)*, obrzęk mózgu, przemijający napad niedokrwienny, śpiączka, brak równowagi układu autonomicznego, neuropatia autonomiczna, porażenie nerwów czaszkowych*, porażenie*, niedowład*, zamroczenie, zespół pnia mózgu, zaburzenia mózgowo- naczyniowe, uszkodzenie korzeni nerwowych, zwiększona aktywność psychomotoryczna, ucisk rdzenia kręgowego, inne nieokreślone zaburzenia poznawcze, zaburzenia ruchowe, inne nieokreślone zaburzenia układu nerwowego, zapalenie korzeni nerwowych, ślinienie się, hipotonia
Zaburzenia oka	Często	obrzęk oka*, nieprawidłowe widzenie*, zapalenie spojówek*
	Niezbyt często	krwotok w gałce ocznej*, zakażenie powieki*, gradówka#, zapalenie powieki#, zapalenie gałki ocznej*, podwójne widzenie, zespół suchego oka*, podrażnienie oka*, ból oka, nasilone łzawienie, wydzielina z oka
	Rzadko	uszkodzenie rogówki*, wytrzeszcz, zapalenie siatkówki, ubytek pola widzenia, inne nieokreślone zaburzenia oka (w tym powieki), nabyte zapalenie gruczołu łzowego, światłowstręt, fotopsja, neuropatia wzrokowa#, zaburzenie widzenia różnego stopnia (do ślepoty włącznie)*
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zawroty głowy*
	Niezbyt często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie), dyskomfort uszu*
	Rzadko	krwotok z uszu, zapalenie nerwu przedsionkowego, inne nieokreślone zaburzenia uszu
Zaburzenia serca	Niezbyt często	tamponada serca#, zatrzymanie krążenia i oddechu*, migotanie serca (w tym przedsionków), niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, arytmia*, tachykardia*, kołatania serca, dławica piersiowa, zapalenie osierdzia (w tym wysięk osierdziowy)*, kardiomiopatia*, dysfunkcja komór*, bradykardia

	Rzadko	trzepotanie przedsionków, zawał mięśnia sercowego*, blok przedsionkowo- komorowy*, zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny), torsade de pointes, dławica piersiowa niestabilna, zaburzenia zastawek serca*, niewydolność tętnic wieńcowych, zatrzymanie zatokowe
Zaburzenia naczyniowe	Często	niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie*
	Niezbyt często	incydent naczyniowo-mózgowy#, zakrzepica żył głębokich*, krwotok*, zakrzepowe zapalenie żył (w tym żył powierzchniowych), zapaść krążeniowa (w tym wstrząs hipowolemiczny), zapalenie żył, nagłe zaczerwienienie*, krwiak (w tym okołonerkowy)*, słabe krążenie obwodowe*, zapalenie naczyń, przekrwienie (w tym gałki ocznej)*
	Rzadko	zatorowość obwodowa, obrzęk limfatyczny, bladość, czerwienica bolesna kończyn, rozszerzenie naczyń, odbarwienie żył, niewydolność żylna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność*, krwawienie z nosa, zapalenie górnych lub dolnych dróg oddechowych*, kaszel*
	Niezbyt często	zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, obrzęk płuc (w tym ostry), krwawienie pęcherzykowe#, skurcz oskrzeli, POChP*, niedotlenienie krwi*, przekrwienie dróg oddechowych*, niedotlenienie narządów i tkanek, zapalenie opłucnej*, czkawka, wyciek z nosa, dysfonia, sapanie
	Rzadko	niewydolność oddechowa, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), bezdech, odma opłucnowa, niedodma, nadciśnienie płucne, krwioplucie, hiperwentylacja, duszność typu orthopnoe, zapalenie płuc, zasadowica oddechowa, szybkie oddychanie, zwłóknienie płuc, zaburzenia oskrzeli*, hipokapnia*, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, ucisk w gardle, suchość w gardle, zwiększone wydzielanie w górnych drogach oddechowych, podrażnienie gardła, zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zaparcia
	Często	krwotok żołądkowo-jelitowy (w tym śluzówkowy)*, niestrawność, zapalenie jamy ustnej*, rozdęcie brzucha, ból jamy ustnej i gardła*, ból brzucha (w tym ból żołądka i jelit oraz śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*, wzdęcia
	Niezbyt często	zapalenie trzustki (w tym przewlekłe)*, krwawe wymioty, obrzęk warg*, niedrożność przewodu pokarmowego (w tym niedrożność jelita)*, dyskomfort w jamie brzusznej, owrzodzenie jamy ustnej*, zapalenie jelit*, zapalenie żołądka*, krwawienie z dziąseł, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa*, zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)*, niedokrwienne zapalenie jelita grubego#, zapalenie żołądka i jelit*, dysfagia, zespół jelita drażliwego, inne nieokreślone zaburzenia żołądkowo- jelitowe, obłożony język, zaburzenia motoryki żołądka i jelit*, zaburzenia gruczołów ślinowych*
	Rzadko	ostre zapalenie trzustki, zapalenie otrzewnej*, obrzęk języka*, wodobrzusze, zapalenie przełyku, zapalenie warg, nietrzymanie stolca, atonia zwieracza odbytu, kamienie kałowe, owrzodzenia i perforacja żołądka i jelit*, przerost dziąseł, okrężnica olbrzymia, wydzielina z odbytu, pęcherze w jamie ustnej i gardle*, ból warg, zapalenie ozębnej, szczelina odbytu, zmiana czynności jelit, ból odbytnicy, nieprawidłowe stolce
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	nieprawidłowe wartości enzymów wątrobowych*
	Niezbyt często	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby), zapalenie wątroby*, cholestaza
	Rzadko	niewydolność wątroby, hepatomegalia, zespół Budd-Chiari, cytomegalowirusowe zapalenie wątroby, krwotok wątrobowy, kamica żółciowa
Zaburzenia skóry	Często	wysypka*, świąd*, rumień, suchość skóry

i tkanki podskórnej	Niezbyt często	rumień wielopostaciowy, pokrzywka, ostre neutrofilowe zapalenie skóry z gorączką, toksyczne wykwity skórne, toksyczno-rozpływna nekroliza naskórka#, zespół Stevensa-Johnsona#, zapalenie skóry*, zaburzenia włosów*, wybroczyny, siniak, uszkodzenie skóry, plamica, guzki na skórze*, łuszczyca, zwiększona potliwość, nocne pocenie, odleżyny#, trądzik*, pęcherze*, zaburzenia pigmentacji*
	Rzadko	reakcja skórna, nacieki limfocytarne Jessnera, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, krwotok podskórny, sinica marmurkowata, stwardnienie skóry, grudki, reakcja nadwrażliwości na światło, łojotok, zimne poty, inne nieokreślone choroby skóry, przebarwienia skóry, owrzodzenia skóry, zmiany płytki paznokcia
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	ból mięśniowo-kostny*
	Często	kurcze mięśni*, ból kończyn, osłabienie siły mięśniowej
	Niezbyt często	drgania mięśniowe, obrzęk stawów, zapalenie stawów*, sztywność stawów, miopatie*, uczucie ciężkości
	Rzadko	rabdomioliza, zespół bólowo-dysfunkcyjny stawu skroniowo- żuchwowego, przetoka, wysięk stawowy, ból szczęki, choroba kości, zakażenia i zapalenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej*, torbiel maziówkowa
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zaburzenia nerek*
	Niezbyt często	ostra niewydolność nerek, przewlekła niewydolność nerek*, zakażenie dróg moczowych*, objawy przedmiotowe i podmiotowe z dróg moczowych*, krwiomocz*, zastój moczu, zaburzenia oddawania moczu*, białkomocz, azotemia, skąpomocz*, częstomocz
	Rzadko	podrażnienie pęcherza moczowego
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Niezbyt często	krwotok z pochwy, ból narządów płciowych*, zaburzenia erekcji
	Rzadko	zaburzenia jąder*, zapalenie gruczołu krokowego, zaburzenia piersi u kobiet, tkliwość najądrza, zapalenie najądrza, ból w miednicy, owrzodzenie pochwy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne	Rzadko	aplazja, wady rozwojowe żołądka i jelit, rybia łuska
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
	Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, ból*, złe samopoczucie*
	Niezbyt często	ogólne pogorszenie stanu zdrowia fizycznego*, obrzęk twarzy*, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, zaburzenia błon śluzowych*, ból w klatce piersiowej, zaburzenia chodu, uczucie zimna, wynaczynienie*, powikłania związane z zastosowaniem cewnika naczyniowego*, zmiany pragnienia*, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie zmiany temperatury ciała*, ból w miejscu wstrzyknięcia*
	Rzadko	zgon (w tym nagły), niewydolność wielonarządowa, krwotok w miejscu wstrzyknięcia*, przepuklina (w tym rozwór)*, upośledzone gojenie*, zapalenie, zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia*, tkliwość, wrzód, drażliwość, ból w klatce piersiowej niepochodzący od serca, ból wywołany wprowadzaniem cewnika naczyniowego, uczucie obcego ciała
Badania diagnostyczne	Często	zmniejszenie masy ciała
	Niezbyt często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zwiększenie masy ciała, nieprawidłowe wyniki badania krwi*, zwiększenie stężenia białka C- reaktywnego

	Rzadko	nieprawidłowe stężenie gazów we krwi*, nieprawidłowy zapis EKG (w tym wydłużenie odstępu QT)*, nieprawidłowy wynik INR (ang. International Normalised Ratio - wystandaryzowany współczynnik czasu protrombinowego)*, zmniejszenie pH żołądkowego, zwiększenie agregacji płytek, zwiększenie stężenia troponiny I, obecność wirusów i dodatnia serologia*, nieprawidłowe wyniki badania moczu*
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	upadek, kontuzja
	Rzadko	reakcja poprzetoczeniowa, złamania*, dreszcze*, uraz twarzy, uraz stawu*, oparzenia, skaleczenia, ból wywołany procedurami medycznymi, urazy po napromienieniu*
Procedury medyczne i chirurgiczne	Rzadko	aktywacja makrofagów

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA

#

Zgłoszenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, niezależnie od wskazania

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL)

Profil bezpieczeństwa bortezomibu u 240. pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) leczonych bortezomibem w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP) w porównaniu z 242. pacjentami leczonymi rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizonem [R-CHOP] był dość zbieżny z obserwowanym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, a główne różnice opisano poniżej. Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania terapii skojarzonej (BR- CAP) to zakażenie wzw typu B (< 1%) i niedokrwienie mięśnia sercowego (1,3%). Podobne częstości występowania tych zdarzeń w obu grupach badania wskazują, że nie można przypisać tych działań niepożądanych do samego bortezomibu. Istotne różnice w populacji pacjentów z MCL w porównaniu z pacjentami uczestniczącymi w badaniach szpiczaka mnogiego to o ≥ 5% większa częstość hematologicznych działań niepożądanych (neutropenia, małopłytkowość, leukopenia, niedokrwistość, limfopenia), obwodowa czuciowa neuropatia, nadciśnienie, gorączka, zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej i zaburzenia dotyczące włosów.

W Tabeli 8. przedstawiono działania niepożądane występujące u ≥ 1% pacjentów, z podobną lub większą częstością w grupie BR-CAP i z co najmniej możliwym lub prawdopodobnym związkiem przyczynowym ze składnikami terapii BR-CAP. Dołączono także działania niepożądane stwierdzone w ramieniu BR-CAP, które badacze uznali za co najmniej możliwie lub prawdopodobnie związane z bortezomibem na podstawie danych historycznych z badań szpiczaka mnogiego.

Działania niepożądane wymieniono poniżej, według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko

(< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabelę 8 opracowano z zastosowaniem wersji 16 terminologii MedDRA.

Tabela 8: Działania niepożądane u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza leczonych BR-CAP zaobserwowane w badaniu klinicznym

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia	Bardzo często	zapalenie płuc*

i zarażenia pasożytnicze	Często	posocznica (w tym wstrząs septyczny)*, półpasiec (włącznie postać rozsiana i oczna), zakażenie wirusem opryszczki*, zakażenia bakteryjne *, zakażenie górnych/dolnych dróg oddechowych*, zakażenie grzybicze*, opryszczka zwykła*
	Niezbyt często	zakażenie wzw typu B*, odoskrzelowe zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	małopłytkowość*, neutropenia z gorączką, neutropenia*, leukopenia*, niedokrwistość*, limfopenia*
	Niezbyt często	pancytopenia*
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	nadwrażliwość*
	Niezbyt często	reakcja anafilaktyczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	zmniejszenie apetytu
	Często	hipokaliemia*, nieprawidłowa glikemia*, hiponatremia*, cukrzyca*, retencja płynów
	Niezbyt często	zespół rozpadu guza
Zaburzenia	Często	zaburzenia snu*
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	obwodowa neuropatia czuciowa, dyzestezja*, nerwoból*
	Często	neuropatie*, neuropatia ruchowa*, utrata świadomości (w tym omdlenie), encefalopatia*, obwodowa neuropatia czuciowo-ruchowa, zawroty głowy*, zaburzenia smaku*, neuropatia autonomiczna
	Niezbyt często	brak równowagi układu autonomicznego
Zaburzenia oka	Często	nieprawidłowe widzenie*
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	zaburzenie słuchu (w tym szumy)*
	Niezbyt często	zawroty głowy*, zaburzenia słuchu (do głuchoty włącznie)
Zaburzenia serca	Często	migotanie serca (w tym przedsionków), arytmia*, niewydolność serca (w tym lewej i prawej komory)*, niedokrwienie mięśnia sercowego, dysfunkcja komór*
	Niezbyt często	zaburzenia sercowo-naczyniowe (w tym wstrząs kardiogenny)
Zaburzenia naczyniowe	Często	nadciśnienie*, niedociśnienie*, niedociśnienie ortostatyczne
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	duszność*, kaszel*, czkawka
	Niezbyt często	zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatorowość płucna, zapalenie płuc, nadciśnienie płucne, obrzęk płuc (w tym ostry)
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	nudności i wymioty*, biegunka*, zapalenie jamy ustnej*, zaparcia
	Często	krwawienie z żołądka i jelit (w tym z błony śluzowej)*, wzdęcie brzucha, niestrawność, ból jamy ustnej i gardła*, zapalenie żołądka*, owrzodzenie jamy ustnej*, dyskomfort w jamie brzusznej, dysfagia, zapalenie żołądka i jelit*, ból brzucha (w tym ból żołądka, jelit i śledziony)*, zaburzenia w jamie ustnej*
	Niezbyt często	zapalenie jelita grubego (w tym spowodowane bakteriami Clostridium difficile)*
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	hepatotoksyczność (w tym zaburzenia wątroby)
	Niezbyt często	niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry	Bardzo często	zaburzenia włosów*

i tkanki podskórnej	Często	świąd*, zapalenie skóry*, wysypka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Często	kurcze mięśni*, ból mięśniowo-kostny*, ból kończyn
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	zakażenie dróg moczowych*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	gorączka*, zmęczenie, astenia
	Często	obrzęki (w tym obwodowe), dreszcze, reakcja w miejscu wstrzyknięcia*, złe samopoczucie*
Badania diagnostyczne	Często	hiperbilirubinemia*, nieprawidłowy proteinogram*, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała

* Wskazuje określenia, które obejmują więcej niż jeden preferowany termin MedDRA

Opis wybranych działań niepożądanych Uczynnienie wirusa półpaśca

Szpiczak mnogi

Leki przeciwwirusowe zastosowano profilaktycznie u 26% pacjentów grupy terapeutycznej B+M+P. Częstość występowania półpaśca u pacjentów z grupy terapeutycznej B+M+P, którzy nie otrzymali leków przeciwwirusowych wynosiła 17%, w porównaniu z 3% pacjentów profilaktycznie przyjmujących takie leki.

Chłoniak z komórek płaszcza

Profilaktykę przeciwwirusową stosowano u 137. z 240. pacjentów (57%) w grupie BR-CAP. Częstość półpaśca w grupie BR-CAP wyniosła 10,7% u pacjentów niestosujących profilaktyki przeciwwirusowej w porównaniu z 3,6% u pacjentów, którzy stosowali profilaktykę przeciwwirusową (patrz punkt 4.4).

Zakażenie i reaktywacja wzw typu B

Chłoniak z komórek płaszcza

Zakażenie HBV ze skutkiem śmiertelnym stwierdzono u 0,8% (n = 2) pacjentów w grupie nieotrzymującej bortezomibu (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; R- CHOP) oraz u 0,4% (n = 1) pacjentów otrzymujących bortezomib w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP). Całkowita częstość zakażeń wzw typu B była podobna u pacjentów w grupie BR-CAP lub R-CHOP (odpowiednio 0,8% w porównaniu z 1,2%).

Neuropatia obwodowa w schematach złożonych

Szpiczak mnogi

Poniższa tabela przedstawia częstość neuropatii obwodowej w schematach złożonych z badań, w których bortezomib był podawany w leczenia indukcyjnym w skojarzeniu z deksametazonem (badanie IFM-2005-01) oraz talidomidem i deksametazonem (badanie MMY-3010):

Tabela 9. Częstość neuropatii obwodowej podczas leczenia indukcyjnego wg toksyczności i rezygnacji

                    z leczenia z powodu neuropatii obwodowej                    

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx	BDx	TDx	BTDx
	(N=239)	(N=239)	(N=126)	(N=130)
Częstość PN (%) PN każdego stopnia	3	15	12	45
PN ≥ stopnia 2.	1	10	2	31
PN ≥ stopnia 3.	< 1	5	0	5

Rezygnacja z leczenia z powodu PN (%)

< 1

2

1

5

VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; BDx=bortezomib, deksametazon; TDx=talidomid, deksametazon; VTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; PN = neuropatia obwodowa

Uwaga: Neuropatia obwodowa obejmuje następujące terminy: neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowa i polineuropatia.

Chłoniak z komórek płaszcza

W poniższej tabeli przedstawiono częstość obwodowej neuropatii w schematach skojarzonych w badaniu LYM-3002, w którym bortezomib podawano razem z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CAP):

Tabela 10.Częstość obwodowej neuropatii w badaniu LYM-3002 wg toksyczności i przerwania leczenia z powodu neuropatii obwodowej

	BR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Częstość PN (%) wszystkie stopnie PN	30	29
PN ≥ stopnia 2.	18	9
PN ≥ stopnia 3.	8	4
Przerwanie leczenia z powodu PN (%)	2	< 1

BR-CAP=bortezomib, rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna i prednizon; R-CHOP=rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon; PN=neuropatia obwodowa

Neuropatia obwodowa obejmuje preferowane określenia: czuciowa neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa, ruchowa neuropatia obwodowa i czuciowo-ruchowa neuropatia obwodowa

Pacjenci w podeszłym wieku z MCL

42,9% pacjentów otrzymujących schemat BR-CAP było w wieku od 65. do 74. Lat, a 10,4% miało co najmniej 75 lat. Chociaż w drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane, ciężkie zdarzenia niepożądane w grupach BR-CAP wystąpiły u 68%

w porównaniu z 42% w grupie R-CHOP.

Istotne różnice w profilu bezpieczeństwa monoterapii bortezomibem podawanym podskórnie w porównaniu do podawania dożylnego

W badaniu III fazy pacjenci otrzymujący bortezomib podskórnie w porównaniu z podawaniem dożylnym mieli o 13% mniejszą całkowitą częstość występowania związanych z leczeniem działań niepożądanych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego oraz o 5% mniejszą częstość rezygnacji

z leczenia bortezomibem. Całkowita częstość występowania biegunki, bólu żołądka, jelit i brzucha, stanów osłabienia, zakażeń górnych dróg oddechowych i neuropatii obwodowych była o 12%-15% mniejsza w grupie podawania podskórnego niż w grupie leczonej dożylnie. Ponadto, częstość występowania neuropatii obwodowych o toksyczności stopnia 3 lub wyższego była o 10% mniejsza, a odsetek rezygnacji z leczenia z powodu neuropatii obwodowych był o 8% mniejszy w grupie leczenia podskórnego niż podawania dożylnego.

Sześć procent pacjentów zgłosiło miejscowe działania niepożądane po podaniu podskórnym, przeważnie było to zaczerwienienie. Reakcje te ustępowały w medianie 6 dni, u dwóch pacjentów konieczna była modyfikacja dawki. U 2 (1%) pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje: 1 przypadek świądu i 1 przypadek zaczerwienienia.

Częstość zgonów podczas terapii wyniosła 5% u osób w grupie podania podskórnego i 7% u osób w grupie podania dożylnego. Zgony z powodu “postępującej choroby” wystąpiły u 18% w grupie podania podskórnego i 9% w grupie podania dożylnego.

Wznowienie leczenia u pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego

W badaniu, w którym 130. pacjentów z nawrotem szpiczaka mnogiego leczono ponownie bortezomibem (pacjenci wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem

w schemacie złożonym) stwierdzono, że do działań niepożądanych (wszystkich stopni) występujących u przynajmniej 25% badanych należały: małopłytkowość (55%), neuropatia (40%), niedokrwistość (37%), biegunka (35%) i zaparcie (28%). Neuropatię obwodową wszystkich stopni i stopnia ≥ 3. zaobserwowano odpowiednio u 40% i 8,5% pacjentów.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C,

02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

9. Przedawkowanie

Przedawkowanie u pacjentów po zastosowaniu dawki ponad dwukrotnie większej niż zalecana wiązało się z nagłym wystąpieniem objawowego niedociśnienia i małopłytkowości oraz zgonem. Wyniki badań nieklinicznych dotyczących farmakologii bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego przedstawiono w punkcie 5.3.

Nie jest znane żadne specyficzne antidotum na przedawkowanie bortezomibu. W przypadku przedawkowania należy uważnie monitorować czynności życiowe u pacjentów oraz należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące w celu utrzymania ciśnienia tętniczego krwi [podaż płynów, produktów presyjnych i (lub) leków o działaniu inotropowym] oraz zapewnienia prawidłowej temperatury ciała (patrz punkty 4.2 i 4.4).

1. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX32.

Mechanizm działania

Bortezomib jest inhibitorem proteasomu. Został specjalnie zaprojektowany tak, by hamować podobną do chymotrypsyny czynność proteasomu 26S w komórkach ssaków. Proteasom 26S jest dużym kompleksem białkowym degradującym białka „wyznaczone” do degradacji przez ubikwitynę. Droga ubikwityna-proteasom odgrywa zasadniczą rolę w regulacji obrotu specyficznych białek, tym samym podtrzymując homeostazę wewnątrzkomórkową. Hamowanie proteasomu 26S zapobiega tej zaplanowanej proteolizie i wpływa na wielorakie kaskady przekazywania wiadomości wewnątrz komórki rakowej, prowadząc w końcu do jej śmierci.

Bortezomib jest wysoce selektywnym związkiem dla proteasomu. W stężeniach 10 µM bortezomib nie hamuje żadnego z wielu różnych receptorów i badanych proteaz. Jest jednocześnie ponad 1500 razy bardziej selektywny w stosunku do proteasomu w porównaniu z następnym preferowanym enzymem. Kinetykę hamowania proteasomu badano in vitro. Wykazano, że bortezomib rozłącza się z połączenia z proteasomem w czasie okresu półtrwania t1/2 wynoszącym 20 minut. Dowodzi to, że hamowanie proteasomu przez bortezomib jest odwracalne.

Hamowanie proteasomu przez bortezomib wpływa wielorako na komórki nowotworowe, w tym (lecz nie tylko) poprzez zmianę białek regulatorowych kontrolujących progresję cyklu komórkowego

i aktywację czynnika jądrowego kappa B [ang. nuclear factor kappa B (NF-kB)]. Zahamowanie proteasomu powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego i apoptozę. NF-kB jest czynnikiem

odpowiedzialnym za transkrypcję, którego aktywacja jest niezbędnym warunkiem wielu aspektów rozwoju nowotworu. Wpływa na wzrost i przeżycie komórki, rozwój naczyń, wzajemne oddziaływania między komórkami i przerzuty nowotworu. W szpiczaku bortezomib wpływa na zdolność komórek szpiczaka do wzajemnego oddziaływania z mikrośrodowiskiem szpiku.

Z doświadczeń wynika, że bortezomib działa cytotoksycznie na wiele różnych typów komórek nowotworowych. Ponadto, komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na prowadzące do apoptozy działanie spowodowane hamowaniem proteasomu niż zdrowe komórki. Bortezomib in vivo powoduje spowolnienie wzrostu nowotworu w licznych nieklinicznych modelach nowotworów, w tym w szpiczaku mnogim.

Dane dotyczące bortezomibu pochodzące z badań in vitro i ex vivo oraz modeli zwierzęcych wskazują, że zwiększa on różnicowanie i czynność osteoblastów oraz hamuje czynność osteoklastów. Efekty te stwierdzano u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z zaawansowaną chorobą osteolityczną i leczonych bortezomibem.

Kliniczna skuteczność w przypadkach wcześniej nieleczonego szpiczaka mnogiego Przeprowadzono prospektywne, międzynarodowe, randomizowane (1:1), otwarte badanie kliniczne

III fazy (MMY-3002 VISTA) z udziałem 682 pacjentów w celu określenia czy podawanie pacjentom z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim bortezomibu (1,3 mg/m2 pc. podawanego dożylnie), w skojarzeniu z melfalanem (9 mg/m2 pc.) i prednizonem (60 mg/m2 pc.), prowadzi do poprawy wskaźnika „czas do progresji choroby” (ang. time to progression - TTP), w porównaniu

z podawaniem melfalanu (9 mg/m2 pc.) z prednizonem (60 mg/m2 pc.). Okres leczenia wynosił maksymalnie 9 cykli (około 54 tygodni). Leczenie było wcześniej przerywane w przypadku postępowania objawów chorobowych lub niedopuszczalnego poziomu toksyczności leku dla pacjenta. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 71 lat, 50% było mężczyznami, 88% było rasy kaukaskiej, a mediana punktacji stanu wydolności pacjentów wg Karnofsky wyniosła 80. Pacjenci mieli szpiczaka IgG/IgA/lekkich łańcuchów w 63%/25%/8% przypadków, mediana stężenia hemoglobiny wynosiła 105 g/L, a mediana liczby płytek krwi wynosiła 221,5 x 109/L. Podobny odsetek pacjentów miał klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min. (3% w każdej z grup).

Analiza pośrednia przeprowadzona w trakcie badania wykazała, że spełnione zostały założenia dla głównego punktu końcowego badania – czasu do progresji choroby – i pacjentom z grupy M+P zaproponowano zmianę terapii na B+M+P. Mediana czasu obserwacji wynosiła 16,3 miesięcy.

Końcowej aktualizacji wyników przeżywalności dokonano przy medianie trwania obserwacji wynoszącej 60,1 miesięcy. Stwierdzono znamienną statystycznie (HR=0,695; p=0,00043) przewagę przeżywalności na korzyść grupy otrzymującej B+M+P pomimo następujących po nich terapiach obejmujących schematy zawierające bortezomib. Mediana przeżywalności w grupie terapeutycznej B+M+P wynosiła 56,4 miesięcy w porównaniu z 43,1 w grupie terapeutycznej M+P. Wyniki analizy skuteczności leczenia przedstawiono w Tabeli 11:

Tabela 11. Wyniki analizy skuteczności po końcowej aktualizacji przeżywalności w badaniu VISTA

Punkt końcowy badania skuteczności terapii	B+M+P n=344	M+P n=338
Czas do progresji choroby Zdarzenia n (%)	101 (29)	152 (45)
Medianaa (95% CI)	20,7 m (17,6; 24,7)	15,0 m (14,1; 17,9)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,54 (0,42-0,70)
wartość pc	0,000002
Liczba pacjentów, którzy przeżyli badanie bez progresji choroby Zdarzenia n (%)	135 (39)	190 (56)

Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,695 (0,567-0,852)
wartość pc	0,00043
Współczynnik odpowiedzi na leczenie populacjae n = 668	n = 337	n = 331
CRf n (%)	102 (30)	12 (4)
PRf n (%)	136 (40)	103 (31)
nCR n (%)	5 (1)	0
CR + PRf n (%)	238 (71)	115 (35)
wartość pd	< 10-10
Zmniejszenie stężenia osoczowego białka monoklonalnego populacjag n = 667	n = 336	n = 331
≥ = 90% n (%)	151 (45)	34 (10)
Czas do pierwszej odpowiedzi na leczenie CR + PR
Mediana	1,4 m	4,2 m
Medianaa czasu trwania odpowiedzi na leczenie
CRf	24,0 m	12,8 m
CR + PRf	19,9 m	13,1 m
Czas do następnej terapii Zdarzenia n (%)	224 (65,1)	260 (76,9)
Medianaa (95% CI)	27,0 m (24,7; 31,1)	19,2 m (17,0; 21,0)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,557 (0,462; 0,671)
wartość pc	< 0,000001
Medianaa (95% CI)	18,3 m (16,6; 21,7)	14,0 m (11,1; 15,0)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,61 (0,49-0,76)
wartość pc	0,00001
Całkowita liczba pacjentów, którzy przeżyli* Zdarzenia (zgony) n (%)	176 (51,2)	211 (62,4)
Medianaa (95% CI)	56,4 m (52,8; 60,9)	43,1 m (35,3; 48,3)

a Oszacowanie Kaplana-Meiera.

b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ß2-mikroglobuliny, albuminy i obszaru. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia VMP.

c Nominalna wartość p otrzymana w oparciu o test log-rank dopasowany do czynników stratyfikacji ß2- mikoglobuliny, albuminy i obszaru.

d Wartość p częstości odpowiedzi na leczenie (CR + PR) otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji.

e Populacja pacjentów podatnych na leczenie dotyczy pacjentów, u których możliwy był pomiar zaawansowania choroby na początku badania.

f CR = odpowiedź całkowita; PR = odpowiedź częściowa. Kryteria EBMT.

g Wszyscy randomizowani pacjenci z zaburzeniami wydzielania.

* Aktualizacja przeżywalności w oparciu o medianę trwania obserwacji w 60,1 miesięcy m: miesiące

CI=przedział ufności

Pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych

Przeprowadzono dwa randomizowane otwarte wieloośrodkowe badania III fazy (IFM-2005-01,

MMY-3010) w celu wykazania bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bortezomibu w podwójnym i potrójnym skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, jako leczenia indukcyjne przed przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych u pacjentów z nieleczonym wcześniej szpiczakiem mnogim.

W badaniu IFM-2005-01 bortezomib skojarzony z deksametazonem [BDx, n=240] porównano ze skojarzeniem winkrystyna- doksorubicyna-deksametazon [VDDx, n=242]. Pacjenci w grupie BDx otrzymali cztery 21-dniowe cykle, każdy składający się z bortezomibu (w dawce 1,3 mg/m2 pc. podawanej dożylnie dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8., i 11.) oraz deksametazonu (40 mg/dobę doustnie w dniach 1. do 4. i w dniach 9. do 12., w cyklach 1. i 2. oraz w dniach 1. do 4. w cyklach 3.

i 4.). Autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 198. (82%) i 208.

(87%) pacjentów w grupach VDDx i BDx; większość pacjentów przeszła jeden zabieg przeszczepienia. Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła 57 lat, 55% to mężczyźni, a 48% pacjentów miało cytogenetykę wysokiego ryzyka. Mediana czasu terapii wyniosła 13 tygodni w grupie VDDx

i 11 tygodni w grupie BDx. Mediana liczby otrzymanych cykli w obu grupach wyniosła 4 cykle. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek CR+nCR uzyskany po leczeniu indukcyjnym. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie otrzymującej bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem. Pozostałe punkty końcowe

skuteczności obejmowały odsetki odpowiedzi po przeszczepieniu (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), przeżycie bez progresji choroby (ang. Progression Free Survival - PFS) i przeżycie ogólne (ang.

Overall Survival - OS). Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 12.

Tabela 12. Wyniki skuteczności badania IFM-2005-01

Punkty końcowe	VcDx	VDDx	OR; 95% CI; wartość pa
IFM-2005-01	n=240 (populacja ITT)	n=242 (populacja ITT)
RR (po indukcji) *CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)	14,6 (10,4; 19,7) 77,1 (71,2; 82,2)	6,2 (3,5; 10,0) 60,7 (54;3, 66,9)	2,58 (1,37; 4,85); 0,003 2,18 (1,46; 3,24); < 0,001
RR (po przeszczepieniu) CR+nCR CR+nCR+VGPR+PR % (95% CI)	37,5 (31,4; 44,0) 79,6 (73,9; 84,5)	23,1 (18,0; 29,0) 74,4 (68,4; 79,8)	1,98 (1,33; 2,95); 0,001 1,34 (0,87; 2,05); 0,179

CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat)=wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; B=bortezomib; BDx=bortezomib, deksametazon; VDDx=winkrystyna, doksorubicyna, deksametazon; VGPR=bardzo dobra częściowa odpowiedź; PR=częściowa odpowiedź; OR=iloraz szans;

* Pierwszorzędowy punkt końcowy

a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o oszacowanie Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.

b Odnosi się do odsetków odpowiedzi po drugim przeszczepieniu dla pacjentów, którzy przeszli drugie przeszczepienie (42/240[18%] w grupie BDx i 52/242 [21%] w grupie VDDx).

Uwaga: wartość OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej B.

W badaniu MMY-3010 leczenie indukcyjne za pomocą bortezomibu w skojarzeniu z talidomidem i deksametazonem [BTDx, n=130] porównano z terapią talidomid-deksametazon [TDx, n=127].

Pacjenci w grupie BTDx otrzymali sześć 4-tygodniowych cykli, każdy składający się z bortezomibu (1,3 mg/m2 pc. podawany dwa razy w tygodniu w dniach 1., 4., 8. i 11., z 17-dniową przerwą od 12. do 28. dnia), deksametazon (40 mg podawany doustnie w dniach 1. do 4. i dniach 8. do 11.), oraz talidomid (podawany doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1.-14., zwiększanej do 100 mg

w dniach 15.-28., a następnie do 200 mg na dobę).

Pojedyncze autologiczne przeszczepienie komórek macierzystych otrzymało odpowiednio 105 (81%) i 78 (61%) pacjentów w grupach BTDx i TDx). Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach. Mediana wieku pacjentów w badaniu wyniosła odpowiednio 57 i 56 lat

w grupach BTDx i TDx, 99% w porównaniu z 98% pacjentów było rasy białej, a 58% w porównaniu z 54% było mężczyznami. W grupie BTDx 12% pacjentów sklasyfikowano cytogenetycznie jako

z dużym ryzykiem w porównaniu z 16% pacjentów w grupie TDx. Mediana długości leczenia wynosiła 24 tygodnie, a mediana liczby cykli leczenia wynosiła 6 i była taka sama dla każdej z grup.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi skuteczności badania były odsetki odpowiedzi po indukcji i po przeszczepieniu oraz odsetki CR+nCR po indukcji i po przeszczepieniu. Stwierdzono znamienną statystycznie przewagę częstości odpowiedzi (CR+nCR) w grupie bortezomib w skojarzeniu

z deksametazonem i talidomidem. Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności obejmowały PFS i OS. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 13.

Tabela 13: Wyniki skuteczności badania MMY-3010

Punkty końcowe	BTDx	TDx	OR; 95% CI; wartość pa
MMY-3010	N=130 (populacja ITT)	N=127 (populacja ITT)
*RR (po indukcji) CR+nCR CR+nCR +PR % (95% CI)	49,2 (40,4; 58,1) 84,6 (77,2; 90,3)	17,3 (11,2; 25,0) 61,4 (52,4, 69,9)	4,63 (2,61; 8,22); < 0,001a 3,46 (1,90, 6,27); < 0,001a
*RR (po przeszczepieniu)
CR+nCR	55,4 (46,4; 64,1)	34,6 (26,4; 43,6)	2,34 (1,42; 3,87); 0,001a
CR+nCR +PR % (95% CI)	77,7 (69,6; 84,5)	56,7 (47,6; 65,5)	2,66 (1,55; 4,57); < 0,001a

CI=przedział ufności; CR=pełna odpowiedź; nCR=prawie pełna odpowiedź; ITT (ang. intent to treat)=wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia; RR=odsetek odpowiedzi; B=bortezomib; BTDx=bortezomib, talidomid, deksametazon; TDx = talidomid, deksametazon; PR=częściowa odpowiedź; O =iloraz szans;

* Pierwszorzędowy punkt końcowy

a OR dla odsetków odpowiedzi w oparciu o oszacowanie Mantel-Haenszel zwykłego ilorazu szans dla stratyfikowanych tabel; wartość-p wg testu Cochran Mantel-Haenszel.

Uwaga: wartość OR > 1 wskazuje na korzyść terapii indukcyjnej zawierającej B.

Skuteczność kliniczna w nawracającym lub opornym na leczenie szpiczaku mnogim Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność bortezomibu (podawanego dożylnie) była oceniana

w 2 badaniach klinicznych, podczas których stosowano zalecaną dawkę 1,3 mg/m2 powierzchni ciała: w randomizowanym badaniu III fazy (APEX), porównującym bortezomib z deksametazonem (Deks.), które obejmowało 669 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą od 1 do 3 programów terapii oraz w badaniu II fazy z jedną grupą badaną, w którym uczestniczyło 202 pacjentów z nawracającym i opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, leczonych wcześniej za pomocą przynajmniej 2 programów terapii, u których stwierdzano progresję choroby podczas stosowania ostatniego z nich.

W badaniu klinicznym III fazy u wszystkich badanych pacjentów, jak również u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 1 program terapii, leczenie za pomocą bortezomibu doprowadziło do znamiennego wydłużenia czasu do wystąpienia progresji, znamiennego przedłużenia przeżywalności i znamiennie większego odsetka odpowiedzi na leczenie w porównaniu z leczeniem deksametazonem

(patrz Tabela 14.). W rezultacie wcześniej planowanej tymczasowej analizy wyników badania komitet monitorujący dane zarekomendował wstrzymanie badania w grupie, w której stosowano deksametazon. Wszystkim pacjentom, którzy wyjściowo byli randomizowani do leczenia deksametazonem, niezależnie od stanu choroby, zaproponowano leczenie za pomocą bortezomibu. W następstwie tego wczesnego przestawienia pacjentów mediana trwania obserwacji u żyjących pacjentów wynosi 8,3 miesięcy. Zarówno u pacjentów, którzy byli oporni na ostatnio stosowane leczenie, jak również u pacjentów bez oporności, całkowite przeżycie było znamiennie dłuższe

a odsetek odpowiedzi na leczenie znamiennie większy w grupie ze stosowanym bortezomibem.

Wśród 669 pacjentów włączonych do badania, 245. (37%) było w wieku 65 lat lub starszym. Niezależnie od wieku pacjentów, wskaźniki odpowiedzi na leczenie, jak również TTP (ang. time to progression, czas do progresji choroby) pozostawały znamiennie lepsze w grupie otrzymującej bortezomib. Bez względu na początkowe stężenia ß2-mikroglobuliny, wszystkie wskaźniki skuteczności (czas do progresji choroby, całkowite przeżycie, jak również odsetek odpowiedzi na leczenie) uległy znamiennej poprawie u pacjentów w grupie otrzymującej bortezomib.

W populacji pacjentów z opornością na leczenie, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym II fazy, niezależny komitet oceniał odpowiedź na leczenie na podstawie kryteriów Europejskiej Grupy Przeszczepiania Szpiku. Mediana przeżycia wszystkich pacjentów uczestniczących w badaniu wynosiła 17 miesięcy (zakres od < 1 do 36+ miesięcy). Przeżycie to było dłuższe od mediany przeżycia podobnej populacji pacjentów wynoszącej, według przewidywań badaczy będących konsultantami klinicznymi, sześć do dziewięciu miesięcy. Za pomocą analizy wielowymiarowej stwierdzono, że odsetek odpowiedzi był niezależny do typu szpiczaka, stanu ogólnego pacjenta, występowania delecji chromosomu 13. pary czy liczby i rodzaju programów wcześniejszego leczenia.

U pacjentów poddanych 2 do 3 wcześniejszym programom leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 32% (10/32), a w grupie pacjentów, którzy otrzymali wcześniej więcej niż 7 programów leczenia odsetek odpowiedzi wynosił 31% (21 na 67).

Tabela 14. Podsumowanie wyników leczenia w badaniach klinicznych III fazy (APEX) oraz II fazy

	Faza III		Faza III		Faza III		Faza II
	Wszyscy pacjenci		1 poprzedzający program leczenia		> 1 poprzedzający program leczenia		≥ 2 poprzedzające programy leczenia
Wskaźniki związane z czasem	B n=333a	Deks. n=336a	B n=132a	Deks. n=119a	B n=200a	Deks. n=217a	B n=202a
TTP, dni [95% CI]	189b [148, 211]	106b [86, 128]	212d [188, 267]	169d [105, 191]	148b [129, 192]	87b [84, 107]	210 [154, 281]
1-roczna przeżywalność, % [95% CI]	80d [74, 85]	66d [59, 72]	89d [82, 95]	72d [62, 83]	73 [64, 82]	62 [53, 71]	60
Najlepsza odpowiedź (%)	B n=315c	Deks. n=312c	B n=128	Deks. n=110	B n=187	Deks. n=202	B n=193
CR	20 (6)b	2 (< 1)b	8 (6)	2 (2)	12 (6)	0 (0)	(4)**
CR + nCR	41 (13)b	5 (2)b	16 (13)	4 (4)	25 (13)	1 (< 1)	(10)**
CR+ nCR + PR	121 (38)b	56 (18)b	57 (45)d	29 (26)d	64 (34)b	27 (13)b	(27)**
CR + nCR+ PR+MR	146 (46)	108 (35)	66 (52)	45 (41)	80 (43)	63 (31)	(35)**
Mediana trwania odpowiedzi dni (miesiące)	242 (8,0)	169 (5,6)	246 (8,1)	189 (6,2)	238 (7,8)	126 (4,1)	385*
Czas do uzyskania odpowiedzi CR + PR (dni)	43	43	44	46	41	27	38*

a Populacja oceniana wg zamiaru leczenia (ang. intent to treat, ITT).

b Wartość p ze stratyfikowanego testu log-rank; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii; p < 0,0001.

c Populacja odpowiadająca na leczenie obejmuje pacjentów, u których początkowo stwierdzano objawy choroby i którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę badanego produktu leczniczego.

d Wartość p z testu Cochran-Mantel-Haenszel chi-kwadrat dostosowana do czynników stratyfikacyjnych; analiza według programu leczenia nie obejmuje stratyfikacji według dotychczasowej terapii.

* CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+)

ND = nie dotyczy, NE = oszacowanie nie było wykonalne TTP = czas do progresji

CI = przedział ufności

Vc = bortezomib; Deks = deksametazon

CR = odpowiedź całkowita; nCR = odpowiedź prawie całkowita PR = odpowiedź częściowa; MR = odpowiedź minimalna

W badaniu klinicznym II fazy pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi na leczenie

z zastosowaniem monoterapii bortezomibem, mogli otrzymywać duże dawki deksametazonu razem

z bortezomibem. Protokół badania zezwalał, by pacjenci z niepełną odpowiedzią na leczenie samym bortezomibem mogli otrzymywać deksametazon. U 74 ocenianych pacjentów zastosowano deksametazon razem z bortezomibem. Osiemnaście procent pacjentów w wyniku tego skojarzonego leczenia uzyskało odpowiedź lub poprawę odpowiedzi na leczenie [MR (11%) lub PR (7%)].

Skuteczność kliniczna bortezomibu podawanego podskórnie u pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Otwarte randomizowane badanie fazy III typu non-inferiority porównywało skuteczność

i bezpieczeństwo stosowania podawanego podskórnie i dożylnie bortezomibu. Do badania włączono 222 pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, których przydzielono losowo w proporcji 2:1 do grup otrzymujących dawkę 1,3 mg/m2 bortezomidu drogą podskórną lub dożylną w 8 cyklach. Pacjenci, którzy nie uzyskali optymalnej odpowiedzi (mniej niż pełna odpowiedź [ang. Complete Response - CR]) na leczenie bortezomibem w monoterapii po 4 cyklach, mogli otrzymywać deksametazon w dawce 20 mg na dobę w dniu podawania bortezomibu i w dniu następnym. Pacjentów z wyjściową neuropatią obwodową stopnia ≥ 2 lub liczbą płytek krwi < 50 000/µL wyłączano z badania. W sumie uzyskano dane przydatne do oceny odpowiedzi od 218 pacjentów.

Badanie spełniło cel pierwszorzędowy non-inferiority dla odsetka odpowiedzi (CR+PR) po 4 cyklach monoterapii bortezomibem podawanym zarówno podskórnie jak i dożylnie, który wyniósł 42% w obu grupach. Ponadto, drugorzędowe punkty końcowe skuteczności w zależności od odpowiedzi i czasu do zdarzenia wykazały zbieżne wyniki dla podawania podskórnego i dożylnego (Tabela 15)

Tabela 15: Zestawienie analiz skuteczności porównujące podawanie podskórne i dożylne bortezomibu

	Bortezomib dożylnie	Bortezomib podskórnie
Populacja z ocenialną odpowiedzią	n=73	n=145
Odsetek odpowiedzi po 4 cyklach n (%)
ORR (CR+PR)	31 (42)	61 (42)
wartość pa	0,00201
CR n (%)	6 (8)	9 (6)
PR n (%)	25 (34)	52 (36)
nCR n (%)	4 (5)	9 (6)
Odsetek odpowiedzi po 8 cyklach n (%)
ORR (CR+PR)	38 (52)	76 (52)
wartość pa	0,0001
CR n (%)	9 (12)	15 (10)
PR n (%)	29 (40)	61 (42)
nCR n (%)	7 (10)	14 (10)
Populacja oceniana wg zamiaru leczeniab	n=74	n=148
TTP, miesiące	9,4	10,4
(95% CI)	(7,6; 10,6)	(8,5; 11,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,839 (0,564; 1,249)
wartość pd	0,38657
Czas przeżycia bez progresji, miesiące	8,0	10,2
(95% CI)	(6,7; 9,8)	(8,1; 10,8)

Współczynnik ryzyka (95% CI)c	0,824 (0,574; 1,183)
wartość pd	0,295
Całkowity odsetek przeżycia 1 roku (%)e	76,7	72,6
(95% CI)	(64,1; 85,4)	(63,1; 80,0)

a Wartość p z hipotezy „non-inferiority” zakładającej, że grupa SC uzyska co najmniej 60% odsetka odpowiedzi z grupy IV.

b 222 osoby włączono do badania; 221 osób leczono bortezomibem

c Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg Międzynarodowego Systemu Stopniowania (ang. International Staging System - ISS,) i liczby wcześniejszych linii terapii.

d Test log rank dostosowany do czynników stratyfikacji: zaawansowania szpiczaka wg ISS i liczby wcześniejszych linii terapii. e Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 11,8 miesięcy

Bortezomib w terapii skojarzonej z pegylowaną liposomalną doksorubicyną (badanie DOXIL-MMY- 3001)

U 646 pacjentów przeprowadzono otwarte, randomizowane wieloośrodkowe badanie III fazy

z grupami równoległymi, porównujące bezpieczeństwo i skuteczność bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną w porównaniu z bortezomibem w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia i u których nie nastąpił postęp choroby podczas terapii opartej na antracyklinie. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był TTP, a drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były OS

i ORR (CR+PR), z zastosowaniem kryteriów European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT).

Zdefiniowana w protokole analiza pośrednia (na podstawie 249. przypadków TTP) wyzwalała wcześniejsze przerwanie badania z powodu skuteczności. Analiza pośrednia wykazała zmniejszenie ryzyka TTP o 45% (95% CI; 29-57%, p < 0,0001) u pacjentów leczonych skojarzeniem bortezomib z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Mediana TTP wyniosła 6,5 miesięcy u pacjentów stosujących monoterapię bortezomibem w porównaniu z 9,3 miesięcy u pacjentów stosujących skojarzenie bortezomibu z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Wyniki te, choć wczesne posłużyły do opracowania zdefiniowanej w protokole analizy końcowej.

Analiza końcowa OS dokonana po medianie czasu obserwacji wynoszącym 8,6 lat nie wykazała istotnych różnic w OS między grupami badania. Mediana OS wyniosła 30,8 miesięcy (95% CI; 25,2- 36,5 miesięcy) u pacjentów stosujących bortezomib w monoterapii i 33,0 miesiące (95% CI; 28,9-37,1 miesięcy) u pacjentów stosujących skojarzoną terapię bortezomib z pegylowanąliposomalną doksorubicyną.

Bortezomib w terapii skojarzonej z deksametazonem

Przy braku jakiegokolwiek bezpośredniego porównania bortezomibu z bortezomibem w skojarzeniu

z deksametazonem u pacjentów z progresją szpiczaka mnogiego, przeprowadzono statystyczną analizę porównawczą (matched-pair analysis) w celu porównania wyników z nierandomizowanej grupy badania bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem (faza II otwartego badania MMY-2045)

z wynikami uzyskanymi w grupach z zastosowaniem bortezomibu w monoterapii z innych randomizowanych badań fazy III (M34101-039 [APEX] i DOXIL MMY-3001) w tym samym wskazaniu.

Analiza porównawcza (matched-pair) jest statystyczną metodą, w której pacjenci w grupie terapeutycznej (np. bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem) i pacjenci z grupy porównawczej (np. bortezomib) stają się porównywalni dzięki indywidualnemu dopasowaniu osób badanych

z uwzględnieniem czynników zakłócających. To minimalizuje wpływ stwierdzonych czynników zakłócających podczas oszacowywania wyników leczenia z zastosowaniem nierandomizowanych danych.

Zidentyfikowano sto dwadzieścia siedem dopasowanych par pacjentów. Analiza wykazała poprawę ORR (CR+PR) (iloraz szans 3,769; 95% CI 2,045-6,947; p < 0,001), PFS (iloraz ryzyka 0,511; 95% CI

0,309-0,845; p = 0,008), TTP (iloraz ryzyka 0,385; 95% CI 0,212-0,698; p = 0,001) dla bortezomibu

w skojarzeniu z deksametazonem w porównaniu z monoterapią bortezomibu.

Dane dotyczące powtórnego leczenia bortezomibem w nawrocie szpiczaka mnogiego są ograniczone. Przeprowadzono otwarte badanie kliniczne II fazy (MMY-2036 RETRIEVE), bez grupy kontrolnej w celu dokonania oceny skuteczności i bezpieczeństwa wznowienia leczenia bortezomibem.

W badaniu wzięło udział 130 dorosłych pacjentów (> 18 lat) ze szpiczakiem mnogim, którzy wcześniej przynajmniej częściowo odpowiadali na leczenie bortezomibem w schemacie złożonym. Pacjentów poddano ponownemu leczeniu w trakcie nawrotu choroby. Po przynajmniej 6 miesiącach od zakończenia pierwszego leczenia pacjentom zaczęto podawać bortezomib w ostatniej tolerowanej dawce 1,3 mg/m2 pc. (n=93) lub ≤ 1,0 mg/m2 pc. (n=37) w dniach 1., 4., 8. i 11. co 3 tygodnie przez maksymalnie 8. cykli, w monoterapii lub w skojarzeniu z deksametazonem z zachowaniem zalecanej ostrożności. Deksametazon podano w skojarzeniu z bortezomibem 83 pacjentom w cyklu 1.,

a 11 pacjentów dodatkowo otrzymało deksametazon podczas leczenia bortezomibem w cyklach ponownego leczenia.

Głównym punktem końcowym była najlepsza potwierdzona odpowiedź na leczenie, co oceniono za pomocą kryteriów EBMT. Całkowity odsetek odpowiedzi (CR+PR) na powtórne leczenie

u 130 pacjentów wynosił 38,5% (95% CI: 30,1, 47,4).

Skuteczność kliniczna w nieleczonym wcześniej chłoniaku z komórek płaszcza (MCL)

Otwarte randomizowane badanie III fazy LYM-3002 porównywało skuteczność i bezpieczeństwo skojarzonej terapii bortezomibem, rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP; n=243) z terapią rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną

i prednizonem (R-CHOP; n=244) u dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczonym MCL (stopnia II, III lub IV). Pacjenci w grupie BR-CAP otrzymywali bortezomib (1,3 mg/m2 pc.; w dniach 1., 4., 8., 11., przerwa w dniach 12.-21.), rytuksymab 375 mg/m2 pc. dożylnie w dniu 1.; cyklofosfamid 750 mg/m2 pc. dożylnie w dniu 1.; doksorubicynę 50 mg/m2 pc. dożylnie w dniu 1. i prednizon

100 mg/m2 pc. doustnie od dnia 1. do 5. z 21 dni cyklu bortezomibu. Pacjenci z odpowiedzią potwierdzoną po raz pierwszy w tygodniu 6. otrzymali dodatkowe 2 cykle.

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było przeżycie bez progresji w ocenie niezależnej komisji (ang. Independent Review Committee, IRC). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: czas do progresji (TTP), czas do następnej terapii przeciwchłoniakowej (TNT), długość okresu bez leczenia (TFI), całkowity wskaźnik odpowiedzi (ORR) i wskaźnik pełnej odpowiedzi (CR/CRu), całkowite przeżycie (OS) i czas trwania odpowiedzi.

Demografia i wyjściowa charakterystyka choroby były ogólnie równoważne w obu badanych grupach: mediana wieku pacjentów wynosiła 66 lat, 74% stanowili mężczyźni, 66% pacjentów było rasy białej, a 32% azjatyckiej, 69% pacjentów miało pozytywny wynik aspiratu i (lub) biopsji szpiku kostnego na obecność MCL, 54% pacjentów miało Międzynarodowy Indeks Prognostyczny (ang.

International Prognostic Index, IPI) ≥ 3, a 76% miało IV stopień choroby. Długość terapii (mediana = 17 tygodni) i obserwacji (mediana = 40 miesięcy) były porównywalne między grupami. Mediana stosowania terapii przez pacjentów w obu grupach wynosiła 6 cykli, a 14% badanych w grupie BR- CAP i 17% pacjentów w grupie R-CHOP otrzymało dodatkowo 2 cykle leczenia. Większość pacjentów w obu grupach ukończyła leczenie, 80% w grupie BR-CAP, a w grupie R-CHOP 82%. Wyniki skuteczności przedstawiono w Tabeli 16.

Tabela 16: Wyniki skuteczności z badania LYM-3002

Punkt końcowy skuteczności	BR-CAP	R-CHOP
Liczba pacjentów ITT	243	244
Przeżycie bez progresji (IRC)a
Zdarzenia n (%)	133 (54,7%)	165 (67,6%)	HRb (95% CI) = 0,63 (0,50; 0,79) pd < 0,001
Medianac (95% CI) (miesiące)	24,7 (19,8; 31,8)	14,4 (12; 16,9)
Wskaźnik odpowiedzi

Liczba pacjentów z ocenialną odpowiedzią	229	228
Całkowita pełna odpowiedź f (CR+CRu) n(%)	122 (53,3%)	95 (41,7%)	ORe (95% CI) = 1,688 (1,148; 2,481) pg=0,007
Całkowita odpowiedź (CR+CRu+PR)h n(%)	211 (92,1%)	204 (89,5%)	ORe (95% CI) = 1,428 (0,749; 2,722) pg=0,275

a Wg oceny niezależnej komisji (Independent Review Committee, IRC) (tylko dane radiologiczne).

b Oszacowanie wartości współczynnika ryzyka przeprowadzono w oparciu o model ryzyka proporcjonalnego Coxa dopasowany do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby. Wartość współczynnika ryzyka niższa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP.

c Na podstawie oszacowania Kaplana-Meiera.

d Na podstawie testu log-rank dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

e Zastosowano oszacowanie Mantela-Haenszela ilorazu szans dopasowanego do tabeli stratyfikacyjnych, z ryzykiem IPI i stopniem zaawansowania choroby jako czynników stratyfikacji. Wartość ilorazu szans (OR) ryzyka większa niż 1 wskazuje przewagę schematu leczenia BR-CAP.

f Obejmuje wszystkie CR+CRu, wg IRC, szpik kostny i LDH.

g Wartość P-value otrzymana z testu chi-kwadrat Cochrana-Mantela-Haenszela dopasowanego do czynników stratyfikacji: ryzyka IPI i stopnia zaawansowania choroby.

h Obejmuje wszystkie radiologiczne CR+CRu+PR wg IRC niezależnie od weryfikacji szpiku kostnego i LDH.

CR = pełna odpowiedź; CRu = pełna odpowiedź niepotwierdzona; PR = częściowa odpowiedź; CI = przedział ufności, HR = iloraz ryzyka; OR = iloraz szans; ITT (ang. intent to treat) = wszyscy chorzy zakwalifikowani do leczenia

Mediana PFS w ocenie badaczy wynosiła 30,7 miesięcy w grupie BR-CAP i 16,1 miesięcy w grupie R- CHOP (iloraz ryzyka [HR] = 0,51; p < 0,001). Statystycznie znamienną przewagę (p < 0,001) na korzyść grupy leczonej BR-CAP w porównaniu z grupą R-CHOP stwierdzono dla TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 miesięcy), TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 miesięcy) i TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 miesięcy).

Mediana czasu trwania całkowitej odpowiedzi wyniosła 42,1 miesięcy w grupie BR-CAP w porównaniu z 18 miesiącami w grupie R-CHOP. Czas trwania całkowitej odpowiedzi był o 21,4 miesięcy dłuższy w grupie BR-CAP (mediana 36,5 miesięcy w porównaniu z 15,1 miesięcy w grupie R- CHOP). Ostateczna analiza całkowitego przeżycia (OS) została przeprowadzona przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 82 miesiące. Mediana OS wynosiła 90,7 miesiąca dla grupy BR-CAP

w porównaniu z 55,7 miesiąca dla grupy R-CHOP (HR=0,66; p = 0,001). Zaobserwowana końcowa mediana różnicy całkowitego przeżycia (OS) pomiędzy 2 grupami leczenia wynosiła 35 miesięcy.

Pacjenci z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL)

Otwarte, nierandomizowane badanie I/II fazy przeprowadzone w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności bortezomibu u pacjentów z leczoną wcześniej amyloidozą łańcuchów lekkich (AL). Nie stwierdzono żadnych nowych zagadnień związanych z bezpieczeństwem, zaś w szczególności bortezomib nie nasilał uszkodzenia organów docelowych (serce, nerki i wątroba). W analizie badawczej skuteczności leku u 49 ocenianych pacjentów leczonych dawkami 1,6 mg/m2 pc. raz

w tygodniu i 1,3 mg/m2 pc. dwa razy w tygodniu stwierdzono odpowiedź na leczenie mierzoną odpowiedzią hematologiczną (białko-M) u 67,3% badanych (w tym 28,6% z całkowitą remisją). Dla tych grup dawkowych połączony 1-roczny wskaźnik przeżywalności wyniósł 88,1%.

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań bortezomibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze szpiczakiem mnogim i chłoniakiem z komórek płaszcza (informacje o stosowaniu u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2).

Jednoramienne badanie II fazy dotyczące aktywności, bezpieczeństwa i farmakokinetyki przeprowadzone przez Pediatryczną Grupę Onkologiczną oceniało działanie dodania bortezomibu do wieloskładnikowej reindukcji chemioterapii u dzieci i młodych dorosłych pacjentów z nowotworami limfoidalnymi (białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych B [ALL], ALL z komórek T

i chłoniak limfoblastyczny z komórek T [LL]). Skuteczny schemat wieloskładnikowej reindukcji

chemioterapii podawano w 3 blokach. Bortezomib podawano tylko w blokach 1. i 2. by uniknąć możliwej kumulacji toksycznych działań jednocześnie podawanych leków w bloku 3.

Całkowitą odpowiedź (CR) oceniano na zakończenie bloku 1. U pacjentów z ALL pre-B z nawrotem

w ciągu 18. miesięcy od rozpoznania (n = 27) odsetek CR wyniósł 67% (95% CI: 46, 84); 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 44% (95% CI: 26, 62). U pacjentów z ALL pre-B

z nawrotem w ciągu 18-36 miesięcy od rozpoznania (n = 33) odsetek CR wyniósł 79% (95% CI: 61, 91), a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 73% (95% CI: 54, 85). Odsetek CR

u pacjentów z pierwszym nawrotem ALL z komórek T (n = 22;) wyniósł 68% (95% CI: 45, 86),

a 4-miesięczny odsetek przeżycia bez zdarzenia wyniósł 67% (95% CI: 42, 83). Opisane dane na temat skuteczności uznaje się za nieprzekonywujące (patrz punkt 4.2).

140 pacjentów z ALL lub LL włączono do badania i oceniono pod względem bezpieczeństwa; mediana wieku wynosiła 10 lat (zakres od 1 do 26). Nie stwierdzono żadnych nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, gdy do standardowego pediatrycznego schematu podstawowego dodano bortezomib. W schemacie zawierającym bortezomib, w porównaniu z wcześniejszym badaniem kontrolnym, w którym podawano sam schemat podstawowy w bloku 1, częściej występowały następujące reakcje niepożądane (≥ 3. stopnia): obwodowa czuciowa neuropatia (3% w porównaniu

z 0%); niedrożność jelita (2,1% w porównaniu z 0%); niedotlenienie (8% w porównaniu z 2%). Brak danych o możliwych następstwach lub częstości ustąpienia neuropatii obwodowej w tym badaniu. Stwierdzano także częściej zakażenia stopnia ≥ 3. z neutropenią (24% w porównaniu z 19% w bloku

1. i 22% w porównaniu z 11% w bloku 2.), zwiększoną aktywność AlAT (17% w porównaniu z 8% w bloku 2.), hipokaliemię (18% w porównaniu z 6% w bloku 1. i 21% w porównaniu z 12% w bloku 2.) i hiponatremię (12% w porównaniu z 5% w bloku 1. i 4% w porównaniu z 0% w bloku 2.).

2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po jednorazowym dożylnym szybkim podaniu dawki 1,0 mg/m2 pc. lub 1,3 mg/m2 pc. (w bolusie) 11 pacjentom ze szpiczakiem mnogim i wartościami klirensu kreatyniny większymi od 50 ml/min., średnie maksymalne osoczowe stężenia bortezomibu po pierwszej dawce wynosiły odpowiednio 57 i 112 ng/mL. Po kolejnych dawkach średnie maksymalne stężenia osoczowe mieściły się w zakresie od 67 do 106 ng/mL dla dawki 1,0 mg/m2 pc. i od 89 do 120 ng/mL dla dawki 1,3 mg/m2 pc.

Po szybkim dożylnym lub podskórnym podaniu dawki 1,3 mg/m2 pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim (n=14 w grupie podania dożylnego, n=17 w grupie podania podskórnego), całkowity wpływ na organizm po podaniu powtórnej dawki (AUClast) był równy dla podania podskórnego i dożylnego. Stężenie Cmax po podaniu podskórnym (20,4 ng/mL) było mniejsze niż po podaniu

dożylnym (223 ng/mL). Średnia geometryczna wskaźnika AUClast wyniosła 0,99 a 90% przedziały ufności wyniosły 80,18%-122,80%.

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (Vd) bortezomibu wynosiła od 1659 do 3294 L po jednorazowym i wielokrotnym podawaniu dożylnie dawek 1,0 mg/m2 pc. lub 1,3 mg/m2 pc. pacjentom ze szpiczakiem mnogim. Wskazuje to, że bortezomib ulega znaczącej dystrybucji do tkanek

obwodowych. W przedziale stężeń bortezomibu od 0,01 do 1 µg/mL zbadany w warunkach in vitro stopień wiązania z białkami osocza krwi człowieka wynosił średnio 82,9%. Frakcja bortezomibu związanego z białkami osocza nie była zależna od stężenia produktu.

Metabolizm

Badania in vitro przeprowadzone na ludzkich mikrosomach wątrobowych oraz ludzkich izoenzymach cytochromu P450 uzyskanych metodą ekspresji cDNA wykazują, że bortezomib jest pierwotnie metabolizowany poprzez utlenianie przez enzymy cytochromu P450: 3A4, 2C19 i 1A2. Głównym szlakiem metabolicznym jest deboronacja do dwóch metabolitów, które następnie podlegają hydroksylacji do kilku metabolitów. Pozbawione boru metabolity bortezomibu są nieaktywne jako inhibitory proteasomu 26S.

Eliminacja

Średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) bortezomibu podawanego w dawkach wielokrotnych wynosił od 40 do 193 godzin. Bortezomib eliminowany jest szybciej po podaniu pierwszej dawki niż po zastosowaniu kolejnych dawek. Średnie wartości klirensu całkowitego wynosiły 102 i 112 L/godz. po podaniu pierwszej dawki, odpowiednio dla dawek 1,0 mg/m2 pc. i 1,3 mg/m2 pc. oraz od 15 do 32 L/godz. i od 18 do 32 L/godz. po kolejnych dawkach, odpowiednio: 1,0 mg/m2 pc. i 1,3 mg/m2 pc.

Szczególne grupy pacjentów

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę bortezomibu oceniano w badaniu I fazy podczas pierwszego cyklu terapii u 61. pacjentów, głównie z guzami litymi i zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia z zastosowaniem dawek bortezomibu w zakresie od 0,5 do 1,3 mg/m2 pc. Porównując z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby, łagodne zaburzenia czynności wątroby nie powodowały zmian znormalizowanego do dawki AUC bortezomibu. Jednakże, znormalizowane do dawki średnie wartości AUC zwiększyły się o około 60% u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zalecana jest mniejsza dawka początkowa u pacjentów

z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów takich należy dokładnie obserwować (patrz Tabela 6. w punkcie 4.2).

Niewydolność nerek

Przeprowadzono badanie farmakokinetyki u pacjentów z różnego stopnia nasileniem niewydolności nerek, którzy byli klasyfikowani zgodnie z poziomem wartości klirensu kreatyniny (CrCL) do następujących grup: norma (CrCL ≥ 60 mL/min./1,73 m2 pc., n=12), łagodne

(CrCL = 40-59 mL/min./1,73 m2 pc., n=10), umiarkowane (CrCL = 20-39 mL/min./1,73 m2 pc., n=9) i ciężkie (CrCL < 20 mL/min./1,73 m2 pc., n=3). Do badania włączono także grupę pacjentów poddawanych dializie, którym podawano lek po dializie (n=3). Pacjentom podawano dożylnie dawki 0,7 do 1,3 mg/m2 pc. bortezomibu dwa razy w tygodniu. Parametry farmakokinetyczne bortezomibu (znormalizowane względem dawki pole pod krzywą AUC i stężenie maksymalne Cmax) były porównywalne dla wszystkich grup (patrz punkt 4.2).

Wiek

Właściwości farmakokinetyczne bortezomibu ustalono podając 104 dzieciom i młodzieży (2-16 lat) z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką mieloblastyczną (AML) dwa razy

w tygodniu dawki 1,3 mg/m2 pc. dożylnie w bolusie. Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetyki, klirens bortezomibu zwiększał się wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Średnia geometryczna (%CV) klirensu wyniosła 7,79 (25%) L/godz./m2 pc., objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wyniosła 834 (39%) L/m2 pc., a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł

100 (44%) godzin. Po skorygowaniu wpływu pc. inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i płeć nie miały istotnego klinicznie wpływu na klirens bortezomibu. Klirens bortezomibu skorygowany pod względem pc. u dzieci i młodzieży był podobny do stwierdzonego u dorosłych.

3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bortezomib w przeprowadzonym in vitro na komórkach jajnika chińskich chomików (ang. Chinese hamster ovary, CHO) teście aberracji chromosomalnych, w najmniejszym ocenianym stężeniu wynoszącym 3,125 µg/mL, wykazał dodatnią aktywność klastogenną (powodował strukturalne aberracje chromosomów). Bortezomib nie działał genotoksycznie w przeprowadzonych in vitro testach mutagenności (test Amesa) i in vivo w teście mikrojądrowym u myszy.

Badania dotyczące rozwoju działania toksycznego przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały śmiertelne działanie na zarodek i płód po stosowaniu dawek toksycznych dla organizmu matki. Nie stwierdzono jednak bezpośredniego toksycznego działania na zarodek i płód w dawkach mniejszych od dawek toksycznych dla matki. Nie przeprowadzono badań dotyczących płodności, ale przeprowadzono ocenę tkanek układu rozrodczego w badaniach oceniających ogólne właściwości toksyczne. W trwającym 6 miesięcy badaniu na szczurach zaobserwowano działanie powodujące

zwyrodnienie zarówno jąder jak i jajników. Dlatego też, prawdopodobnie bortezomib może potencjalnie wpływać na płodność mężczyzn i kobiet. Nie przeprowadzono badań nad rozwojem w okresie około- i pourodzeniowym.

W trwających przez wiele cykli badaniach dotyczących ogólnej toksyczności, które przeprowadzono na szczurach i małpach, głównymi narządami docelowymi były: przewód pokarmowy, co powodowało wymioty i (lub) biegunkę; tkanki układu krwiotwórczego i limfatycznego, co powodowało obwodowe cytopenie we krwi, zanik tkanki limfoidalnej i ubogokomórkowe krwiotwórcze utkanie szpiku kostnego; obwodową neuropatię (obserwowaną u małp, myszy i psów) z zajęciem czuciowych aksonów nerwów oraz niewielkie zmiany w nerkach. Po zaprzestaniu leczenia we wszystkich wymienionych docelowych tkankach zaobserwowano częściowy lub całkowity powrót do stanu początkowego.

W oparciu o badania przeprowadzone na zwierzętach przenikanie bortezomibu przez nieuszkodzoną barierę krew-mózg wydaje się ograniczone, jeżeli zachodzi, a znaczenie tego dla człowieka jest nieznane.

Przeprowadzone na małpach i psach badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego wykazały, że podawane dożylnie dawki

przekraczające dwu-trzykrotnie zalecaną dawkę kliniczną wyrażoną w mg/m2 pc., wiązały się z przyspieszeniem akcji serca, zmniejszeniem kurczliwości, niedociśnieniem i śmiercią. Psy ze

zmniejszoną kurczliwością serca i niedociśnieniem reagowały na natychmiastowe leczenie za pomocą produktów o działaniu inotropowo dodatnim lub presyjnym. Ponadto, w badaniach na psach zaobserwowano nieznaczne wydłużenie skorygowanego odstępu QT.

1. DANE FARMACEUTYCZNE

1. Wykaz substancji pomocniczych

Mannitol (E 421)

2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6.

3. Okres ważności

Zamknięta fiolka 3 lata

Roztwór po odtworzeniu

Wykazano chemiczną i fizyczną stabilność sporządzonego roztworu przez 8 godzin, gdy przechowywany jest w temperaturze 25˚C i w ciemności, zarówno w fiolce jak i w polipropylenowej strzykawce.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, nawet gdy metoda rozpuszczania/ rozcieńczania roztworu wyklucza ryzyko zanieczyszczenia mikrobiologicznego, sporządzony roztwór należy stosować natychmiast po przygotowaniu. Jeżeli nie jest stosowany natychmiast, osoba podająca lek jest odpowiedzialna za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem produktu pacjentowi.

4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego.

W celu zapoznania się z warunkami przechowywania produktu leczniczego po odtworzeniu, patrz punkt 6.3.

5. Rodzaj i zawartość opakowania

Opakowanie produktu Bortezomib Mylan 3,5 mg zawiera bezbarwną szklaną fiolkę 10R (o nominalnej objętości 10 mL) ze szkła typu I z bromobutylowym korkiem i niebieskim zamknięciem typu flip-off.

Każde opakowanie zawiera 1 fiolkę do jednorazowego użycia.

6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania

Ogólne środki ostrożności

Bortezomib jest środkiem cytotoksycznym. Dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z nim i przygotowywania do użycia produktu Bortezomib Mylan. W celu zapewnienia ochrony skóry przed kontaktem z produktem, należy używać rękawiczek i odzieży ochronnej.

Podczas obchodzenia się z produktem Bortezomib Mylan należy ściśle przestrzegać zasad pracy aseptycznej, ponieważ nie zawiera on substancji konserwujących.

Stwierdzano zgony po przypadkowym podaniu bortezomibu dooponowo. Produkt Bortezomib Mylan proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie,

a Bortezomib Mylan proszek do sporządzania roztworu do wstrzykiwań o mocy 3,5 mg podaje się dożylnie lub podskórnie. Nie wolno podawać produktu Bortezomib Mylan dooponowo.

Instrukcje dotyczące odtwarzania

Produkt leczniczy Bortezomib Mylan musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny.

Wstrzyknięcie dożylne

Zawartość każdej fiolki 10R (o nominalnej objętości 10 mL) produktu Bortezomib Mylan należy ostrożnie odtworzyć przy użyciu 3,5 mL roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań 9 mg/mL (0,9%), używając odpowiedniej wielkości strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Po odtworzeniu każdy mL roztworu zawiera 1 mg bortezomibu. Odtworzony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego końcowe pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo czy nie ma w nim cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub cząstek stałych, roztwór należy wyrzucić.

Wstrzyknięcie podskórne

Zawartość każdej 10R (o nominalnej objętości 10 mL) produktu Bortezomib Mylan należy ostrożnie odtworzyć przy użyciu 1,4 mL roztworu sodu chlorku do wstrzykiwań 9 mg/mL (0,9%), używając odpowiedniej wielkości strzykawki, bez usuwania korka fiolki. Rozpuszczanie liofilizowanego proszku trwa krócej niż 2 minuty.

Po odtworzeniu każdy mL roztworu zawiera 2,5 mg bortezomibu. Odtworzony roztwór jest przezroczysty i bezbarwny, a jego końcowe pH wynosi od 4 do 7.

Przed podaniem roztwór należy skontrolować wzrokowo czy nie ma w nim cząstek stałych lub zmiany zabarwienia. W przypadku zauważenia jakiegokolwiek przebarwienia lub cząstek stałych, roztwór należy wyrzucić.

Usuwanie leku

Produkt Bortezomib Mylan jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie

z lokalnymi przepisami.

2. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs 69800 Saint-Priest Francja

3. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 24752

4. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 21.05.2018 r.

5. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

29.08.2019 r.